Гипоталамо

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС) может существенно угнетать функцию женской репродуктивной системы на самых разных уровнях. Кортикотропин-рилизинг-гормон (КТРГ, или кортиколиберин) и вырабатываемые под его влиянием проопиомеланокортиновые пептиды подавляют секрецию гонадотро пин-рилизинг-гормона в гипоталамусе, глюкокортикоиды тормозят секрецию лютеинизирующего гормона в гипофизе и секрецию эстрогенов и прогестерона в яичниках, а также снижают чувствитель ность различных тканей к эстрадиолу. В связи с этим ГГНС играет ключевую роль в развитии так называемой стрессовой "гипотала мической" аменореи, отсутствие менструаций наблюдается также при меланхолической депрессии, нарушениях питания, хроническом алкоголизме, постоянных чрезмерных физических нагрузках и гипогонадизме, связанном с наличием синдрома Кушинга. В свою очередь эстрогены оказывают прямое стимулирующее влияние на промотор гена, ответственного за синтез КТРГ, и норадренергичес кие структуры в центральной нервной системе; именно этим можно объяснить то, что в репродуктивном периоде у женщин часто наблюдаются умеренный гиперкортицизм, аффективные расстройства, тревожность, нарушения аппетита, перепады настроения, предрасположенность к аутоиммунным и воспалительным заболеваниям, явно связанные с периодическими колебаниями уровня эстрадиола в организме. Кроме того, в тканях репродуктивной системы присутствуют некоторые компоненты ГГНС и их рецепторы, обеспечивающие местную ауторегуляцию. К ним относятся КТРГ яичников и эндометрия, которые могут участвовать в циклических процессах, происходящих в яичнике (овуляция и лютеолиз) и в эндометрии (имплантация бластоцисты и менструация), а также КТРГ плаценты, который, возможно, важен для нормального протекания беременности и запуска механизма родов. Гиперкортицизм, наблюдаемый во второй половине беременности, можно объяснить высоким содержанием в крови плацентарного КТРГ; после родов отмечаются преходящее угнетение функции надпочечников и значительное снижение уровня эстрогенов, этим отчасти объясняется развитие депрессии и аутоиммунных расстройств в раннем послеродовом периоде.

Джордж П. Крусос (Developmental Endocrinology Branch, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA):

Уже в античные времена врачи знали об отрицательном влиянии стрессовых ситуаций на репродуктивную систему женщин [1, 2]. В V веке до н.э. Гиппократ из Коса объяснял случаи импотенции и бесплодия, наблюдавшиеся у скифов — кочевых племен, обитавших на юге современной Украины, — тяжелыми условиями жизни. Он так писал о скифских мужчинах: "Холод и постоянная усталость подавляют их сексуальность и желание вступать в интимный контакт с представительницами противопо ложного пола"; женщин он описывал следующим образом: "... и менструации у них не такие, какими должны быть, а редкие и со скудными выделения ми". Через 500 лет Соранос из Эфеса опубликовал один из первых трактатов по гинекологии и перинатологии, в котором изложил критерии дифференциальной диагностики аменореи:

"Не все, у кого нет менструаций, больны; их и не должно быть в очень юном или пожилом возрасте, у беременных или у женщин, интенсивно занимающихся атлетикой. Однако в других случаях отсутствие менструаций может быть обусловлено заболеванием матки или какой-то другой причиной, например недостаточным питанием, резким истощением и изнурением, ожирением, кахексией, лихорадкой или длительной болезнью".

Действуя наряду с механизмами возбуждения центральных и периферических отделов нервной системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС) участвует в обеспечении адаптивной реакции организма на стресс** (рис. 1). Во время стресса весь этот комплекс активируется, в результате чего возникает клиническая картина синдрома, который Ганс Селье назвал стрессовым [3]. Действительно, при стрессе в центральной нервной системе (ЦНС), органах и тканях млекопитающих происходит целый ряд изменений, помогающих выжить как данному субъекту, так и виду в целом. Наблюдается мобилизация тех поведенческих реакций и функций, которые позволяют организму быстрее адаптироваться к неблагоприятным условиям; "лишние" в этот период поведенческие реакции и функции, обеспечивающие размножение, питание и рост организма, подавляются.

Основные регуляторы активности ГГНС на молекулярном уровне — кортикотропин-рилизинг-гормон (КТРГ, или кортиколиберин — пептид, состоящий из 41 аминокислоты) и аргинин-вазопрессин (АВП, или антидиуретический гормон — пептид, состоящий из 9 аминокислот), которые вырабатываются мелкими нейросекреторными клетками паравентри кулярного ядра гипоталамуса и попадают затем в портальную систему гипофиза [3]. Там они оказывают синергическое стимулирующее влияние на секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), усиливая тем самым секрецию кортизола в коре надпочечников. Норадренергические нейроны ствола головного мозга (locus ceruleus, или голубоватое место), регулирующие механизмы возбуждения в ЦНС и симпатико-адреномедуллярную систему в целом, имеют реципрокные связи (обеспечивающие взаимную иннервацию и стимуляцию) с мелкими нейросекреторными клетками гипоталамуса, вырабатываю щими КТРГ, и нейронами паравентрикулярного ядра, секретирующими АВП.

Снижение активности женской репродуктивной системы (средний ряд) при стрессе обычно обусловлено активацией ГГНС (левый ряд): 1) кортикотро пин-рилизинг-гормон (КТРГ) и вырабатываемый под его влиянием b-эндорфин подавляют секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГТРГ) в гипоталамусе; 2) кортизол подавляет секрецию ГТРГ в гипоталамусе, лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе и эстрадиола (Е2) в яичниках; 3) кортизол снижает чувствительность различных тканей к эстрадиолу. Активация НАС/ГМ (правый ряд) стимулирует репродуктивную систему, хотя влияние ГГНС часто оказывается более сильным. Однако стимулирующее действие НАС/ГМ и активация нейронов гипоталамуса, секретирующих ГТРГ, могут повысить устойчивость репродуктивной системы к угнетающе му действию ГГНС. В свою очередь репродуктивная система посредством эстрадиола оказывает положительное обратное влияние на оба звена стрессовой системы, стимулируя секрецию КТРГ и подавляя обратный захват и расщепление катехоламинов.

АВП — аргинин-вазопрессин; АКТГ — адренокортикотропный гормон; a-МСГ — меланоцитсти мулирующий гормон; НА (a) — норадренергическая стимуляция, осуществляемая посредством a-норадренергических рецепторов; ПОМК — проопиомела нокортин; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон. Стрелками обозначено стимулирующее (сплошная линия) или подавляющее (пунктирная линия) влияние.

* Материалы клинической конференции, состоявшейся 20 ноября 1996 г. в Национальном институте здоровья США.

** Стресс — состояние напряжения реактивности организма, возникающее у человека при действии чрезвычайных и патологических раздражителей и проявляющееся адаптационным синдромом (Энциклопедический словарь медицинских терминов, т.3).

Адрес для корреспонденции: Dr. G.P. Chrousos, National Institutes of Health, Building 10, 10 Center Drive MSC 1862, Bethesda, MD 20892-1862, USA; http://www.acponline.org.

Рис. 1. Механизмы взаимодействия репродуктивной системы с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой (ГГНС) и норадренергической системой голубоватого места (НАС/ГМ) при стрессе.

Активность женской репродуктивной системы регулируется гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системой (см. рис. 1). Нейроны преоптического и заднего перивентрикулярного ядер гипоталамуса секретируют гонадотропин-рилизинг-гормон (ГТРГ, или гонадолиберин) в портальную систему гипофиза, где ГТРГ стимулирует продукцию фолликулостимули рующего и лютеинизирующего гормонов (ФСГ и ЛГ); эти гормоны в свою очередь активируют выработку эстрадиола и прогестерона в яичниках [4]. Помимо тканеспецифических воздействий (на различные отделы ЦНС, матку, наружные половые органы и кожу), эстрадиол и прогестерон, а также ингибин— еще один гормон, вырабатываемый яичниками,— подавляют секрецию ФСГ и ЛГ по принципу отрицательной обратной связи.

Одним из наиболее ярких примеров влияния стресса на женскую репродуктивную систему можно считать так называемую стрессовую, или функциональную "гипоталамическую" аменорею [5, 6]. Распространенность стойкой вторичной аменореи среди здоровых молодых женщин составляет примерно 2%. При хроническом стрессе этот показатель увеличивается, среди приговоренных к смертной казни он достигает 100%. Таким образом, тяжелые стрессовые ситуации могут полностью подавлять репродуктив ную функцию женщины.

У здоровой женщины в репродуктивном периоде каждый месяц происходят колебания уровня эстрадиола и прогестерона в крови, которые могут сказываться на поведении, настроении, иммунитете и других функциях организма. Результаты эпидемиоло гических исследований подтверждают существенное влияние состояния половых желез на процессы, не связанные с ними напрямую [7, 8]. Так, частота попыток самоубийства и приступов бронхиальной астмы коррелирует с фазами менструального цикла, увеличиваясь почти в 4 раза при минимальной концентрации эстрадиола в крови, т.е. в конце фазы желтого тела (или секреторной фазы) и во время фазы менструации [9, 10]. Другие исследования показали, что в период максимальной секреции эстрадиола непосредственно перед овуляцией настроение существенно улучшается; возможно, это один из механизмов, способствующих зачатию.

Взаимодействие гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой и репродуктивной систем у женщин

Дэвид Дж. Торпи (Developmental Endocrinology Branch, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA):

Активация ГГНС во время стресса способствует подавлению функций репродуктивной системы; с точки зрения целесообразности это вполне оправданно (см. рис. 1, табл. 1). Нейроны гипоталамуса, секретирующие КТРГ, иннервируют расположенный здесь же, в гипоталамусе, центр регуляции половой системы, прямо подавляя его активность или действуя опосредованно, через проопиомеланокортино вые нейроны [11]. Кроме того, половую функцию угнетают глюкокортикоиды, вырабатываемые в коре надпочечников и действующие на уровне гипоталамуса, гипофиза, половых желез, других органов и тканей. С другой стороны, эстрадиол также оказывает отрицательное, хотя и непрямое, влияние на активность нейронов, секретирующих ГТРГ, в которых не было найдено эстрогеновых рецепторов [12].

Анализ на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему

Анализ на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему проводится для выявления содержания в крови пациента нескольких гормонов:

АКТГ (адренокортикотропного гормона) — регулятора синтеза и выделения гормонов коры надпочечника, отвечает за расщепление жиров, пигментацию кожи,

17-КС — измеряется в суточной моче для определения причин бесплодия, невынашивания беременности,

кортизола — гормона надпочечников, регулирующего жировой, белковый и углеводный обмен.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система играет важную роль в поддержании гомеостаза организма. Она контролирует синтез глюкокортикостероидов. Эти вещества необходимы в организме для регуляции белкового и минерального обмена, повышения свертываемости крови, стимуляции синтеза углеводов. Для оценки качества функционирования этой системы необходимо сдать анализы крови из вены.

Основными показаниями к назначению анализа на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему являются следующие факторы:

длительный прием глюкокортикоидов,

подозрения на синдром Иценко-Кушинга,

диагностика надпочечниковой недостаточности,

синдром хронической усталости,

патология беременности,

диагностика адреногенитального синдрома,

олигоменорея,

гиперпигментация кожи,

остеопороз и т.д.

Анализ крови проводится с утра, натощак. За сутки до взятия биоматериала исключите употребление жирной пищи. Проконсультируйтесь с врачом о порядке приема лекарственных препаратов в этот период. За несколько часов до процедуры откажитесь от курения, избегайте стрессов и тяжелых физических нагрузок.

Гипоталамус, передняя доля гипофиза и кора надпочечников функционально объединены в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

Надпочечник состоит из коры и мозговой части, выполняющих различные функции. Гистологически в коре надпочечников взрослого человека различают три слоя. Периферическую зону называют клубочковой, за ней идёт пучковая (наиболее широкая средняя зона коры надпочечника) и сетчатая. Клубочковая зона секретирует только альдостерон. Два других слоя — пучковая и сетчатая зоны — образуют функциональный комплекс, секретирующий основную массу гормонов коры надпочечников (ГК и ан-дрогены).

В пучковойзоне корынадпочечников прегненолон, синтезированный из ХС, преобразуется в 17а-оксипрегненолон, служащий предшественником кор-тизола, андрогенов и эстрогенов. В процессе синтеза из 17а-оксипрегнено-лона образуется 17а-оксипрогестерон, который последовательно гидрокси-лируется в кортизол.

К продуктам секреции пучковой и сетчатой зон относятся стероиды, обладающие андрогенной активностью: дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭАС), андростендион (и его 11b-ана-лог) и тестостерон. Все они образуются из 17а-оксипрегненолона.

Продукция надпочечниковых ГК и андрогенов регулируется гипоталамо-гипофизарной системой. В гипоталамусе вырабатывается КРГ, попадающий через портальные сосуды в переднюю долю гипофиза, где он стиму

лирует продукцию АКТГ. АКТГ вызывает в корковом слое надпочечников быстрые и резкие сдвиги. В коре надпочечников АКТГ повышает скорость отщепления боковой цепи от ХС — реакции, лимитирующей скорость сте-роидогенеза в надпочечниках. Указанные гормоны (КРГ-АКТГ--свобод-ный кортизол) связаны между собой классической петлёй отрицательной обратной связи — повышение концентрации свободного кортизола в крови тормозит секрецию КРГ, и наоборот, его снижение стимулирует высвобождение КРГ гипоталамусом.

Заболевания коры надпочечников могут протекать или с гиперфункцией (гиперкортицизм), или с гипофункцией (гипокортицизм). Патология, при которой определяется повышение секреции одних гормонов и снижение других, относится к группе дисфункций коры надпочечников.

При заболеваниях коры надпочечников выделяют следующие синдромы.

■ Гиперкортицизм:

□ болезнь Иценко-Кушинга (гипоталамо-гипофизарное заболевание);

□ синдром Иценко-Кушинга — кортикостерома (доброкачественная или злокачественная) или двусторонняя мелкоузелковая дисплазия коры надпочечников;

□ АКТГ-эктопированный синдром: опухоли бронхов, поджелудочной железы, тимуса, печени, яичников, секретирующие АКТГ или КРГ;

□ синдром феминизации и вирилизации (избыток эстрогенов и/или андрогенов).

■ Гипокортицизм

□ первичный;

□ вторичный;

□ третичный.

■ Дисфункция коры надпочечников:

□ адреногенитальный синдром (АГС).

Для исследования функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы определяют концентрацию АКТГ и кортизола в крови, свободного кортизола в моче, ДГЭАС в крови, 17-оксикортико-стероидов (17-ОКС) и 17-кетостероидов (17-КС) в моче, 17а-гидроксипро-гестерона (17-ГПГ) в крови.

Гипофизарно-надпочечниковая система играет важную роль в общей адаптативной реакции организма, в том числе в обеспечении устойчивости к стрессам, поддержании ионного гомеостаза и регуляции иммунной системы.

Существенные возрастные изменения происходят в надпочечниках. Масса этих желёз начинает снижаться с 50 лет. Наиболее заметные изменения отмечают в коре надпочечников, толщина которой уменьшается в 40-50 лет, тогда как в мозговом веществе возрастные изменения менее выражены.

В то же время разные зоны коры надпочечников подвержены возрастным изменениям в неодинаковой степени. В меньшей мере дегенеративные изменения проявляются в пучковой зоне, продуцирующей ГК. Кортизол играет важную роль в процессах адаптации и реакциях стресса. Этот гормон имеет исключительно важное значение в период старения, которое иногда рассматривают как непрерывную адаптацию. По мере старения ткань пучковой зоны даже возрастает в объёме за счёт двух других зон — сетчатой, продуцирующей половые гормоны, и клубочковой, основной гормон которой — альдостерон — регулирует водный и электролитный обмен. Некоторое её ослабление происходит лишь после 60-70 лет, а в 80 лет концентрация ГК в крови составляет приблизительно треть от таковой в среднем возрасте. У лиц 90 лет и старше концентрация кортизола в крови уменьшается в 1,5-2 раза, но одновременно повышается чувствительность клеток и тканей к ГК. Причина данного эффекта неясна. Видимо, у долгожителей система регуляции функций надпочечников работает на протяжении всей жизни на более высоком уровне, чем у остальных людей. Поэтому функциональное состояние коры надпочечников — один из факторов, способствующих долголетию, и хороший маркёр биологического возраста человека. Существует прямая связь между массой надпочечников и продолжительностью жизни.

Функция сетчатой зоны, продуцирующей стероиды, обладающие андро-генной активностью — ДГЭА, ДГЭАс, андростендион (и его 11р-аналог), тестостерон, снижается довольно рано — в 40-60 лет. Особенно значительное снижение наблюдают у мужчин 50-59 лет, у женщин андрогенная и глюкокортикоидная функции надпочечников поддерживаются на высо

ком уровне до глубокой старости. В глубокой старости продукция андро-генов существенно снижается — в 3 раза у мужчин и в 2 раза у женщин по сравнению со зрелым возрастом. Лучшими маркёрами снижения анд-рогенной функции надпочечников считают ДГЭА и ДГЭАС, уменьшение концентрации которых в крови возникает рано (после 40 лет у мужчин), а в глубокой старости они практически не вырабатываются.

Секреция АКТГ с возрастом мало меняется, и базальное содержание гормона в крови сохраняется приблизительно на одном уровне. Вместе с тем эффективность гипоталамо-гипофизарного контроля над активностью коры надпочечников при старении снижается.