4. Иммунокомпетентные органы. Т- и в- система иммунитета

Иммунная система – комплекс органов и тканей, содержащих иммунокомпетентные клетки и обеспечивающая антигенную индивидуальность и однородность организма путем обнаружения и, как правило, деструкции и элиминации из него чужеродного Аг. Иммунная система состоит из центральных и периферических органов.

К центральным (первичным) органам относят костный мозг и тимус (вилочковую железу) и у птиц фабрициеву сумку (бурсу). В них происходит антигеннезависимое деление и созревание лимфоцитов, которые впоследствии мигрируют в периферические органы иммунной системы.

К периферическим (вторичным) органам относят селезенку, лимфатические узлы и лимфоидные образования респираторных органов и пищеварительного тракта (солитарные фолликулы, пейеровы бляшки, миндалины). Селезенка отвечает на антигены, циркулирующие в крови; лимфоузлы – на антигены, поступившие с лимфой; лимфоидные образования в слизистых обеспечивают защиту слизистых оболочек. В этих органах происходят как антигеннезависимая, так и антигензависимая пролиферация и дифференцировка лимфоцитов.

Иммунокомпетентные клетки (иммуноциты) – клетки, реализующие иммунный ответ, основная биологическая функция иммунокомпетентный клеток – распознать Аг, несущий чужеродную для данного индивидуума генетическую информацию, а затем специфически отреагировать.

К иммуноцитам относятся:

– стволовая кроветворная клетка;

– Т-лимфоциты;

– В-лимфоциты;

– макрофаги (антигенпредставляющие клетки).

Стволовая кроветворная клетка. Имеет способность к самоподдержанию, пролиферации и дифференцировке во всех направлениях (гемопоэз, лимфо- и миелопоэз), регулирует процесс дифференцировки лимфоцитов. Морфологически не идентифицирована. Экспертами ВОЗ в 1977 г. разработана схема иммуногенеза у человека (Петров Р.В.,1982). Кроветворная стволовая клетка превращается в лимфоидную стволовую клетку, являющуюся общим «прародителем» Т- и В-систем через соответствующего предшественника.

Развитие Т-л. происходит из предшественника Т-клетки в вилочковой железе под влиянием тимозина, тимопоэтина и др. медиаторов. Последние выделяются также в кровь, способствуя дозреванию Т-кл. вне тимуса. Тимоциты (тимусзависимые лимфоциты) дифференцируются и образуют 3 основные субпопуляции: Т-хелперы, Т-киллеры, Т-супрессоры.

Предшественники В-кл., мигрируя в фабрициеву сумку или аналог этого органа у млекопитающих (костный мозг), превращаются в костномозговые В-лимфоциты с IgМ-рецепторами на своей поверхности через стадию пре-В-клеток, синтезирующих IgМ, но не имеющих их на своей поверхности.

В процессе дальнейшей дифференциации костномозговые В-л генерируют 3 типа лимфоцитов, а они, в свою очередь, превращаются в плазматические клетки, продуцирующие Ig классов М, G, А. Зрелые В-л несут на своей поверхности соответствующие иммуноглобулинам рецепторы и антитела класса D.

Макрофаги возникают из кроветворной стволовой клетки, имея общего предшественника с гранулоцитами.

Описанные 3 типа В-л, 3 типа Т-л и макрофаги обеспечивают разнообразные формы иммунного ответа.

Т-лимфоциты (на примере Т-л человека). Т-л составляют 60% общего количества лимфоцитов. Их функции:

1. Развитие клеточного иммунитета (ГЗТ, трансплантационный иммунитет).

2. Противоопухолевая защита.

3. Цитотоксическое действие на чужеродные клетки.

4. Обеспечение резистентности при ряде бактериальных и вирусных инфекций.

5. Хранение иммунологической памяти.

Среди Т-л выделяют 6 субпопуляций: хелперы, эффекторы, супрессоры, амплифайеры, дифференцирующие, клетки памяти.

Т-хелперы (Тх), или помощники – являются вспомогательными клетками для В-л, индуцируя дифференцировку последних в клетки-плазмоциты.

Т-эффекторы (Тэ), или цитотоксические, или киллеры (Тк) – обусловливают реакции клеточного иммунитета: они разрушают клетки злокачественного роста, клетки чужеродных трансплантатов, патологически мутированные клетки, обеспечивают ГЗТ, противовирусный иммунитет. Взаимодействие Тэ с клетками-мишенями осуществляется путем прямого контакта, а повреждение последних наступает под действие секретируемого лимфотоксина или же в результате активации в клетках-мишенях лизосомальных ферментов.

Т-супрессоры (Тс) блокируют развитие гуморального и клеточного иммунитета и тем самым способствуют становлению иммунологической толерантности. Также регулируют численный состав различных популяций лимфоцитов, поддерживая их постоянное соотношение.

В последние годы функциональная активность Тс интенсивно изучается в связи с проблемами клинической иммунологии. Предполагается, что увеличение числа аутоиммунных заболеваний с возрастом – результат дефицита Тс, а пониженная иммунологическая реактивность при опухолевых заболеваниях – результат их гиперактивности.

Т-амплифайеры (Та), или усилители, – клетки, которые усиливают функцию Т-эффекторов, Т-супрессоров и др., в силу чего их рассматривают как разновидность Т-хелперов.

Т-дифференцирующие (Тд) лимфоциты оказывают влияние на процессы миграции, пролиферации и дифференцировки стволовых клеток.

Свои функции воздействия на другие клетки Т-л. осуществляют путем выделения особых белков – цитокинов (см. Приложение), передающих сигналы другим клеткам, или путем прямых межклеточных контактов.

В-лимфоциты составляют от 5 до 15% циркулирующих в периферической крови лимфоцитов, являются представителями бурсозависимой системы иммунитета и отвечают за антителообразование. У человека и животных В-л созревают в костном мозге, а также, возможно, в пейеровых бляшках, миндалинах, определенных зонах селезенки и лимфоузлов. Из красного костного мозга В-л мигрируют в тимус-независимые зоны лимфоидных органов. Продолжительность жизни большинства В-л не превышает 10 дней, если они не активируются Аг. Для связывания антигенов имеют специфические антигенные рецепторы. Ими являются поверхностные иммуноглобулины. Важнейший – IgМ.

В последние годы среди В-л обнаружены В-супрессоры, ингибирующие синтез ДНК и пролиферацию клеток-плазмоцитов (выработку антител), функцию Т-эффекторов. Главная функция – запрет иммуногенеза в костном мозге.

По аналогии Тх предполагают существование и В-помощников, усиливающих реакции клеточного иммунитета.

Стадии формирования В-лимфоцитов. В процессе формирования В-клеток выделяют антигеннезависимую и антигензависимую стадии.

Антигеннезависимая стадия происходит в красном костном мозге под контролем местных клеточных и гуморальных сигналов от микроокружения пре-В-лимфоцитов и не определяется контактом с Аг. На этой стадии происходит формирование отдельных пулов генов, кодирующих синтез иммуноглобулинов, а также экспрессия этих генов. Однако, на мембране пре-В-л нет еще поверхностных рецепторов – IgМ, компоненты последних находятся в цитоплазме.

Образование В-лимфоцитов из пре-В-л сопровождается появлением на их поверхности первичных Ig, способных взаимодействовать с антигенами – иммуноглобулинов класса D (IgD). На этом этапе В-л попадают в кровоток и заселяют периферические лимфоидные органы. Молодые В-л накапливаются в основном в селезенке, а более зрелые – в лимфатических узлах.

Антигензависимая стадия развития В-л начинается с момента контакта этих клеток с Аг (в том числе и с аллергеном). В результате происходит активация В-л, протекающая в два этапа:

1 этап – пролиферация и дифференцировка;

2 этап – образование В-клеток иммунной памяти.

Пролиферация – увеличение числа В-лимфоцитов.

Дифференцировка – превращение В-л в продуцирующие антитела, или иммуноглобулины, В-кл (плазматические клетки).

По мере созревания В-кл и их превращения в плазматические клетки исчезают поверхностные первичные IgМ, вместо них продуцируются уже секретируемые (т.е. выделяемые в биологические жидкости) антигенспецифические классы иммуноглобулинов: IgМ, IgG, IgА.

Процессы деления и специализации В-л осуществляются при обязательном участии Т-хелперов, а также выделяемых ими и фагоцитами цитокинов – факторов роста и дифференцировки.

В-л иммунологической памяти представляют собой долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Эти клетки активируются при повторной их стимуляции тем же самым Аг.

Антигенраспознающие рецепторы В- и Т-лимфоцитов

Антигенраспознающий В-клеточный рецептор В-лимфоцитов (ВсR – англ. В-cell Receptor) построен из молекулы мембранного иммуноглобулина (IgМ), состоящего из двух одинаковых тяжелых Н- и двух одинаковых лёгких L-цепей и двух молекул СD79. BcR имеет трансмембранные и внутрицитоплазматические сегменты, передающие внутриклеточные сигналы (рис.3).

Антигенраспознающий рецептор ВсR Рецептор ТсR

Антигенраспознающий Т-клеточный рецептор Т-лимфоцитов (ТсR – англ. Т-cell Receptor) имеет две формы – αβ и γδ, которые соединены в мембране клетки с комплексом СD3. Димеры αβ и γδ, также как молекулы иммуноглобулина, имеют V- и С-домены. ТсR совместно с корецепторами СD8 или СD4 распознает комплекс пептид-антиген + МНС Ι или МНС ΙΙ класса.

Кластеры дифференцировки

Т и В-лимфоциты и их субпопуляции различают по наличию на поверхности клеток общих и специфических мембранных маркёров (антигенов), распознаваемых моноклональными антителами и называемых кластерами дифференцировки – CD (от англ. cluster designation) с указанием номера. Число CD превышает 100.

В-л имеют общие мембранные маркёры CD19, CD20, CD21, CD72 и субпопуляционный CD5.

Т-л имеют общие маркёры CD3, CD2 (идентичен «рецептору эритроцитов барана», именно он обеспечивает образование розеток с эритроцитами барана – методика выявления Т-л.), CD5, CD7 и субпопуляционные CD4 (для Т-хелперов) и CD8 (для Т-киллеров и Т-супрессоров).

Нулевые клетки – лимфоциты, не имеющие отличительных признаков Т- или В-кл. Они составляют 50% среди клеток костного мозга и 5-10% – в крови. Среди них различают L- и К-разновидности. Они способны осуществлять антителозависимый лизис клеток-мишеней в отсутствие комплемента.

Естественные (нормальные) киллеры, или NK-клетки, не содержат выраженных антигенных структур, характерных для Т- или В-л. NK-клетки уничтожают опухолевые и вирус-инфицированные клетки без предварительной сенсибилизации. NK-клетки, располагая рецептором IgG, способны также взаимодействовать с клетками, окруженными молекулами IgG, и уничтожать их (феномен АТ-зависимой цитотоксичности). Активированные NK-клетки выделяют γ-интерферон, ИЛ-1. NK-клетки уничтожают клетку-мишень не путем фагоцитоза, а (после установления с ней прямого контакта) при помощи белка перфорина. Активность NK-клеток стимулируется интерфероном и др. лимфокинами. NK-клетки имеют CD16, CD56 и CD57.

Клетки иммунной памяти. Иммунная память – это способность узнавать при повторном контакте чужеродный антиген и отвечать на него ускоренной и усиленной по сравнению с первым контактом иммунологической реакцией по типу вторичного иммунного ответа. Иммунная память имеет высокую точность, она может различать белковые антигены, отличающиеся всего 5-6 аминокислотными остатками. Механизм иммунной памяти основан на свойстве антигена стимулировать клон клеток, связавший антиген, в результате чего количество клеток, реагирующих на данный антиген, увеличивается. Низкие дозы Аг, неспособные к индукции иммунного ответа, индуцируют запоминающие Т-кл, а высокие дозы формируют память у В-кл.

Иммунная память свойственна и клеточному иммунитету. Она основана на присутствии в ранее иммунизированном организме сенсибилизированных Т-л. Наличие клеток памяти Т-типа создает видимость функционирования иммунной системы взрослого организма без ее центрального органа – тимуса.

Клетки памяти представляют собой длительно покоящиеся в немитотическом состоянии (после 2–3 делений) дочерние поколения коммитированных Т- и В- лимфоцитов. Со временем клеткам памяти свойственна сенильная (старческая) инволюция.

*Коммитированные клетки – клетки, способные отвечать на определенный антиген.

Макрофаги, или антигенпредставляющие (антигенпрезентирующие) клетки – АПК – общее название активно фагоцитирующих клеток (кроме зернистых нейтрофилов). Все они объединяются в мононуклеарную фагоцитарную или макрофагальную систему (МФС). Антигенпредставляющие клетки присутствуют преимущественно в коже, лимфатических узлах, селезенке и тимусе. К ним относятся тканевые макрофаги, дендритные клетки, фолликулярные отросчатые клетки лимфоузлов и селезенки, клетки Лангерганса эпителия, М-клетки в лимфатических фолликулах пищеварительного тракта, эпителиальные клетки вилочковой железы. Различают макрофаги подвижные (моноциты крови) и фиксированные (оседлые) (макрофаги печени, селезенки, кожи, легких, костного мозга, лимфатических узлов, микроглии и др.).

Формирование макрофагов происходит так: стволовая кроветворная клетка→ монобласт→ промоноцит→ моноцит мозга→ моноцит периферической крови→ тканевой макрофаг.

Функции макрофагов:

1. Основная функция – фагоцитоз микроорганизмов, чужеродных клеток, остатков погибших клеток.

2. Презентация антигена, т.е. захват, переработка и представление Аг (эпитопа) на своей поверхности другим иммунокомпетентным клеткам. При этом иммуногенность Аг возрастает.

3. Выделение активированными макрофагами особых веществ – монокинов, которыми являются:

– ИЛ-1 – усиливает функцию Тх;

– фактор, активизирующий В-л;

– протеиназы, которые выделяются моноцитами и макрофагами при активации;

– компоненты комплемента (С₂ и С₄).

Фагоцитарную и цитолитическую активность макрофагов усиливает γ-ИФН.