3. Антигены как индукторы иммунного ответа

Функциональная активность иммунной системы инициируется антигенами – генетически чужеродными субстанциями эндогенного или экзогенного происхождения. Термин антиген (греч. анти – против, генес – род) был предложен Deutsch в 1899 г.

В современной литературе антигенами называют те вещества, которые несут признаки генетической чужеродности и при введении в организм вызывают развитие специфических иммунологических реакций (Петров Р.В.,1982). Антигены, вызывающие аллергию, называются аллергенами, а вызывающие иммунологическую толерантность – толерогенами.

Как правило, антигенами являются молекулы наружных мембран клеток и продукты, секретированные из клетки.

Антигены способны вызывать следующие основные иммунологические реакции:

1. Образование циркулирующих антител (иммуноглобулинов).

2. Повышенную чувствительность, обусловленную антителами.

3. Специфическую активацию лимфоцитов (клеточный иммунитет, гиперчувствительность замедленного типа).

4. Индуцирование иммунологической памяти.

5. Состояние иммунологической толерантности.

Антигенная детерминанта

Образование антител и сенсибилизацию лимфоцитов вызывает не вся молекула антигена (Аг), а только особая его часть – антигенная детерминанта, или эпитоп. Эпитоп комплементарен активному центру антител – паратопу или Т-клеточному рецептору (см. ниже).

У большинства белковых Аг такую детерминанту образует последовательность из 4-8 аминокислотных остатков, а у полисахаридных Аг – 3-6 гексозных остатков. Число же детерминант у одного Аг может быть различным. Так, у яичного альбумина их не менее 5, у тиреоглобулина – более 40.

Общее число антигенных детерминант на молекулу Аг обозначается как «валентность» антигена.

Виды антигенов

В соответствии со структурой и происхождением Аг подразделяют на несколько видов.

1. В зависимости от структуры различают белковые и небелковые Аг.

А) Белковые антигены – это белки или сложные вещества (гликопротеины, нуклеопротеины, липопротеины), содержащие аминокислотные последовательности. Одно из условий антигенности – наличие в молекуле ароматических аминокислот. Молекулы этих химических соединений могут нести на своей поверхности несколько различных антигенных детерминант.

Аг – это высокомолекулярные вещества. Как правило, их относительная молекулярная масса составляет 40000 – 200000. Размеры молекул и ее антигенные свойства находятся в прямой зависимости. Существует ряд гипотез, раскрывающих значение величины молекулярной массы. Более крупные молекулы лучше захватываются макрофагами и удерживаются в организме, способствуя этим более длительному антигенному раздражению. Предполагают также, что размер молекулы играет существенную роль в стимулировании Т- и В-лимфоцитов, имеющих рецепторы к различным участкам молекулы (Т-л. – к основной, несущей части, В-л. – к антигенным детерминантам).

Б) Небелковые антигены – вещества, не содержащие белка, их называют гаптенами (неполными антигенами). К ним относятся многие моно-, олиго- и полисахариды, липиды, гликолипиды, искусственные полимеры, неорганические вещества (соединения йода, брома, висмута), некоторые лекарственные средства (ЛС). Сами по себе гаптены неиммуногенны. Однако после их присоединения (как правило, ковалентного) к носителю – молекуле белка или белковым лигандам клеточных мембран – они приобретают способность вызвать иммунный ответ. Молекула гаптена обычно содержит одну антигенную детерминанту. Величина молекулы гаптена примерно соответствует величине одной отдельной антигенной детерминанты.

2. В зависимости от происхождения различают экзогенные и эндогенные Аг.

А. Экзогенные Аг подраздел на инфекционные и неинфекционные:

– инфекционные и паразитарные Аг (вирусов, риккетсий, бактерий, грибов, одно- и многоклеточных паразитов).

– неинфекционные (чужеродные белки; белоксодержащие соединения; Аг и гаптены в составе пыли, пищевых продуктов, пыльцы растений, ряда ЛС).

Б. Эндогенные Аг включают первичные, или естественные, и вторичные, или приобретенные. Первичные – это собственные ткани организма, такие, как ткани хрусталика глаза, нервная ткань, ткань семенников, коллоид щитовидной железы и др., которые без изменения антигенного состава воспринимаются иммунной системой как чужеродные. Вторичные, или приобретенные, – ткани, изменившие под влиянием внешних воздействий антигенный состав и вследствие этого воспринимаемые иммунной системой как чужеродные. Эндогенные Аг (аутоантигены) появляются при повреждении белков и содержащих белок молекул собственных клеток, неклеточных структур и жидкостей организма, при конъюгации с ними гаптенов, в результате мутаций, приводящих к синтезу аномальных белков, при сбоях иммунной системы.

3. В зависимости от участия Т-хелперов в образовании антител различают тимус-зависимые и тимус-независимые антигены.

Тимус-зависимые антигены индуцируют иммунный ответ с участием и Т- и В-лимфоцитов. Т-зависимые антигены предварительно фагоцитируются макрофагами или другими антигенпрезентирующими клетками; частично перерабатываются в них и затем фрагменты антигена представляются (презентируются) на поверхности макрофага (в комплексе с антигенами МНС класса Ι и ΙΙ) Т-лимфоцитам.

К Т-зависимым антигенам относят большую часть белковых и полипептидных Аг: эритроцитарные, вирусные, бактериальные белки, альбумины, глобулины, синтетические полипептиды).

Тимус-независимые антигены – это антигены относительно простого строения, в первую очередь, микробные полисахариды; высокомолекулярные белки (ферритин). Тимус-независимые антигены являются непосредственными стимуляторами В-клеток; для образования антител к ним не требуется взаимодействия В-кл. с Т-хелперами.

В настоящее время выделяют особую группу антигенов – суперантигены, которые в дозах на несколько порядков ниже, чем известные антигены, вызывают поликлональную активность Т-л. (обычно антигены индуцируют пролиферацию 0,01% Т-лимфоцитов, в то время как суперантигены – 20%). Это определяет их мощное воздействие на иммунную систему и активное участие в патогенезе многих заболеваний.

Суперантигены синтезируют:

1) бактерии – это белковые экзотоксины, синтезируемые стрептококками, стафилококками; биомолекулы, вырабатываемые микобактериями, клостридиями, иерсиниями.

2) вирусы – бешенства, ВИЧ, Эпштейна-Барр.

3) простейшие и гельминты.

Главной особенностью суперантигенов является способность одновременно напрямую (без процессинга) активировать как Т-л, так и антигенпрезентирующие клетки (АПК) благодаря прямому взаимодействию с МНС ΙΙ класса АПК и Т-клеточным рецептором (ТсR) Т-лимфоцитов вне активных центров (т.е. суперантигены присоединяются как бы сбоку молекул МНС ΙΙ и ТсR) (рис.1). В результате происходит активация Т-хелперов и Т-киллеров (СD4 и CD8 Т-л). В целом суперантигены блокируют возможный специфичный иммунный ответ и вызывают поликлональную активацию, выброс цитокинов и, затем, гибель Т-лимфоцитов с явлениями иммунодефицита.

Рис. 1. Суперантиген

Б иологические эффекты суперантигенов:

1. повышенная способность к массивной стимуляции Т-л.

2. способность индуцировать иммунологическую толерантность.

3. способность индуцировать апоптоз клеток.

4. иммуносупрессия.

5. стимуляция продукции Т-лимфоцитами больших количеств цитокинов, способных вызвать шок.

В зависимости от характера связи суперантигена с рецепторами Т-кл. исход может проявляться в острой токсичности, аутоиммунных болезнях, иимунодефицитах и онкогенезе.

Свойства антигенов

Антиген должен отвечать 4 требованиям:

– чужеродность; – иммуногенность;

– антигенность; – специфичность.

1. Чужеродность – носительство генетически чуждой для данного организма информации. Как правило, чем отдаленнее на зоологической лестнице находятся от реагирующего организма источники антигенов, тем выраженнее антигенность. Однако чужеродность может потерять свое значение, если антигены, происходящие даже от самых «крайних» источников, сходны по своей физико-химической структуре.

*Классический пример: слабая антигенность гемоглобина лошади для кролика и одновременно высокая антигенность сывороточных глобулинов лошади для кролика. С другой стороны, инсулин лошади и быка слабо антигены для человека из-за общности строения инсулина у всех перечисленных видов. При определенных условиях (мутации, различные повреждающие воздействия) чужеродным могут стать и собственные макромолекулы.

Следовательно, чужеродность зависит от физико-химической структуры антигена, вернее, от его антигенных детерминант, которые не встречаются в организме хозяина.

2. Антигенность – способность вещества вызывать по крайней мере один из перечисленных иммунных ответов (см. выше) или способность к специфическому взаимодействию с эффекторами иммунного ответа (иммуноглобулины, сенсибилизированные лимфоциты).

3. Иммуногенность – свойство антигенов вызывать иммунный ответ. Многие авторы относят этот термин к антигенам инфекционных возбудителей, способным вызвать прочный иммунитет. Иммуногенность зависит от способа введения антигена, что учитывается при вакцинации (различные способы введения вакцин).

*Вещества, неспецифически усиливающие иммуногенность антигена называются иммунологическими адъювантами (гидроокись или фосфат алюминия, эмульсии минеральных масел). Механизм адъювантов в основном сводится к депонированию антигена, стимуляции фагоцитоза и митогенному действию на лимфоциты.

4. Специфичность – способность антигена избирательно реагировать с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами, которые появились в результате иммунизации. За специфичность антигена ответственны его эпитопы – участки молекулы антигена, который специфически связывается с антителом.

Специфичность природных антигенов (микроорганизмов, клеток и тканей многоклеточных организмов) определяется на нескольких уровнях:

1. Видовая специфичность – наличие антигенов, присущих только данному виду и отсутствующих у других видов.

Если в тканях представителей разных видов имеются общие антигенные детерминанты, такие антигены называют перекрестно реагирующими (см. Патологию иммунитета). Общность антигенов микроорганизмов и тканей млекопитающих называют еще антигенной мимикрией.

2. Органная или тканевая специфичность. Начало изучению тканевых антигенов было положено в работах Ф.Я. Чистовича (1899), изучавшего эритроциты барана, введенные кроликам. К. Ландштейнер (1900) открыл антигены эритроцитов, сгруппировав их в систему АВ0. В 1958г. Ж. Доссе открыл первый лейкоцитарный антиген, оказавшийся одним из многих антигенов, контролируемых генами ГКГС.

Наибольший интерес представляют Аг эритроцитов и лейкоцитов, играющих большую роль в иммунопатологии.

1. Антигены эритроцитов. Наиболее важны специфические антигены, характеризующие группы крови. Эти Аг классифицируются по более чем 20 генетическим системам, включающим примерно 100 Аг. Значение для практики имеют системы АВ0, Rh–rh, Келл-Челано, Даффи и др.

2. Лейкоцитарные Аг (Аг гистосовместимости, трансплантационные). Определение антигенной принадлежности лейкоцитов является одновременно методом маркировки тканевой совместимости двух индивидуумов. Метод широко применяется при трансплантации органов и тканей. Обнаруженные до настоящего времени антигены лейкоцитов (примерно 100), встречаются также в других ядерных клетках органов и тканей того же организма. На этом основании их называют антигенами гистосовместимости.

Важное значение для иммунных реакций организма имеют антигены главного локуса гистосовместимости (большая система гистосовместимости) – MHC (от англ. major histocompatibiliti complex), или главного комплекса гистосовместимости (ГКГС).

МНС – центральный генетический аппарат для функционирования иммунной системы. Эти гены контролируют не только ответ на аллотрансплантаты, но и взаимодействие клеток в иммунном ответе, высоту иммунного ответа на тот или иной антиген, синтез некоторых компонентов комплемента и др. (рис.2).

Антигены МНС класса Ι экспрессируются практически на всех ядерных клетках, особенно на лимфоидных (до 10⁴-10⁵ молекул на 1 клетке). Выступают главным образом в качестве рецепторов для чужеродных антигенов, распознаваемых Т-л. лишь в комплексе с собственными антигенами. Играют ведущую роль в иммунном ответе (трансплантационный иммунитет; распознавание Тк вирус-инфицированных клеток).

Антигены МНС класса ΙΙ экспрессированы на В-л, макрофагах и др. антигенпрезентирующих клетках, взаимодействующих с Т-л. Антигены класса ΙΙ выполняют функцию распознавания в системе иммунокомпетентных клеток.

Антигены МНС Ι и ΙΙ классов участвуют в презентации (представлении) клетками антигенного пептида Т-лимфоцитам: продукты МНС Ι класса презентируют антигенный пептид СD8 Т-лимфоцитам, а МНС ΙΙ класса – СD4 Т-л.

Детально изучены компоненты главного комплекса гистосовместимости мыши, получившего название Н-2 и ГКГС человека – НLA (от англ. human leukocyte antigens).

Рис.2 Молекулы МНС

Обозначения ГКГС у разных видов млекопитающих:

ChLA – шимпанзе SLA – свинья

DLA – собака RLA – кролик

GPLA – морская свинка RT1 – крыса

H-2 – мышь RhLA – макака-резус

HLA – человек

3. Cтадиоспецифичность Аг проявляется на определенных стадиях эмбрионального развития, когда со сменой стадий происходит исчезновение одних Аг и появление других, характерных для данной стадии. Появление эмбриональных Аг у взрослого организма может свидетельствовать о наличии у него патологического процесса. Например, α-фетопротеин синтезируется в норме клетками эмбриональной печени, а у взрослых – опухолевыми клетками при первичном раке печени.