КР2 ответы

-чем эффективнее оно действует на активный рецептор (структуру-мишень),

-чем большее значение имеет рецептор и повреждаемая биологическая система для поддержания гомеостаза.

Мишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:

•структурные элементы межклеточного пространства;

•структурные элементы клеток организма;

•структурные элементы систем регуляции клеточной активности.

2Механизмы. токсическогодейс.Действвиянаикантае элементымежклеточногопростран,действтоксикнатваентов структурэлемклеток. нтыые

Механизм токсического действия – взаимодействие токсиканта (или продуктов его превращения) со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развития токсического процесса. Осущ за счет физхим и хим р-ий,обусловлен растворением в опр.средах (водной или липидной) клеток/тканей орг-ма. Особенность:нет четкой зависимости качества развивающегося эффекта от химических свойств молекулы токсиканта.)

Действие токсиканта на элементы межклеточного пространства:

-Электролитные эффекты: нарушение электролитного состава наблюдается при отравлении веществами, способными связывать ионы: F-, Na2ЭДТА, ДТПА, этиленгликоль;

-рН-эффекты: нарушение кислотно-основных свойств внутренней среды организма (н/р, выпил метанол → образовалась муравьиная кислота → ацидоз);

-Связывание и инактивация структурных элементов межклеточной жидкости и плазмы крови: Факторы свертывающей системы крови, гидролитические ферменты (эстеразы), разрушающие ксенобиотики и т.д. Угнетение активности карбоксилэстераз плазмы крови, разрушающих фосфорорганические соединеня (ФОС), три-окрезилфосфатом (ТОКФ), приводит к существенному повышению их токсичности;

-Нарушение осмотического давления крови и интерстициальной жидкости при интоксикациях носят вторичный характер (нарушение функций печени, почек, токсический отек легких).

Действие токсикантов на структурные элементы клеток:

Взаимодействие токсикантов с белками: денатурация белка, блокада его активных центров, связывание активаторов и молекул, стабилизирующих протеин, и т.д.

•К числу веществ, денатурирующих белки, относятся концентрированные щелочи, кислоты, окислители, ионы тяжелых металлов;

•В основе денатурации лежит повреждение внутрибелковых связей, поддерживающих вторичную, третичную структуру протеина;

•При этом наиболее часто токсиканты взаимодействуют с СООН-, NH-, OH-, SH-группами аминокислот, образующих белки

•Токсиканты, связывающиеся с SH-группами, называются тиоловыми ядами: тяжелые металлы (ртуть, мышьяк, сурьма, таллий), органические соединения этих металлов (метилртуть, люизит и т.д.)

3Механизмы. измененкаталитическойактивностиферментовя вусловияхдействтоксикантов. я Угнекаталиентической активности.

I Усиление каталитической активности

может быть вызвано поступлением в организм токсикантов-индукторов Физиологическими индукторами синтеза энзимов являются многие субстраты и вещества, повышающие содержание коэнзимов в биосредах

Активность фермента зависит от наличия в биосредах кофакторов или простетических групп. Функции кофакторов выполняют различные витамины и ионы металлов. Их поступление в организм необходимо, однако передозировка сопровождается интоксикацией. Особенно опасно перенасыщение организма жирорастворимыми витаминами (А (ретинол), Д). Стойкое повышение содержания

ионов кальция в цитоплазме клеток, отмечаемое при интоксикациях некоторыми веществами, сопровождается чрезмерной активацией ряда ферментов.

Существенное влияние на активность ферментов оказывают вещества, блокирующие процессы их разрушения.

Разрушение SH-содержащих энзимов иногда начинается с окисления этих групп. Ксенобиотики с высоким восстановительным потенциалом, защищая сульфгидрильные группы, могут предотвращать разрушение энзимов.( карбамилфосфаты)

Разрушение SH-содержащих энзимов иногда начинается с окисления этих групп. Ксенобиотики с высоким восстановительным потенциалом, защищая сульфгидрильные группы, могут предотвращать разрушение энзимов.

механизмы активации лизосомальных ферментов, вызывающих, при выходе в цитоплазму, аутолиз клеток. Посредством такого механизма действуют на организм многочисленные вещества, например, иприты, СCl4, и т.д.

Угнетение каталитической активности:

Снижение активности энзимов при действии токсикантов может быть следствием трех эффектов: подавления процессов синтеза апофермента и кофакторов, активации разрушения, угнетения специфической активности.

К числу наиболее распространенных кофакторов, помимо металлов, относятся железопорфирины, флавины, никотинамид-адениндинуклеотид (НАД), пиридоксальфосфат, тиаминпирофосфат и др. Частично эти вещества синтезируются в организме животных и человека, частично попадают с пищей в форме витаминов.

Пример:

Дикумарол конкурентно препятствует утилизации печенью витамина К, необходимого для синтеза протромбина, поэтому через 24 - 96 ч после поступления вещества в организм в токсических дозах возможно развитие кровотечений угрожающих жизни.

Кчислу полностью синтезируемых в организме кофакторов относятся железопорфирины. Блокада их синтеза приводит к тяжелым последствиям. Так, хроническое отравление свинцом сопровождается нарушением синтеза гема, вследствие чего развивается дефицит гемопротеинов (гемоглобина, миоглобина, гем-содержащих энзимов).

Активация процесса разрушения энзимов токсикантами, как механизм их токсического действия, встречается редко. Катаболизм некоторых энзимов усиливается на фоне хронической интоксикации стероидными препаратами и их аналогами.

Механизмы ингибиторного действия ксенобиотиков:

1. Конкурентное ингибирование: конкуренция токсиканта с субстратом за активный центр фермента.

При этом реализуются две возможности:

а) токсикант вступает в превращение вместо субстрата (конкурентные субстраты ПРИМЕР :эфиры холина (пропионилхолин, бутирилхолин и др.) гидролизуются ацетилхолинэстеразой вместо ацетилхолина); б) взаимодействие токсиканта с активным центром не приводит к его метаболизму (стабильные

ингибиторы) ПРИМЕР карбаматы - ингибиторы холинэстеразы.

Конкурентный тип ингибирования развивается также при образовании прочных ковалентных связей между токсикантами и активными центрами некоторых энзимов. Этот вид ингибирования приводит к полному прекращению ферментативной активности. Таким способом фосфорорганические соединения взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой.

Часто, конкурентные ингибиторы энзимов структурно напоминают их субстраты 2. Неконкурентное ингибирование: токсикант взаимодействует с добавочным, аллостерическим,

центром энзима, изменяя при этом конформацию активного центра и снижая, тем самым, его сродство к субстрату. (примермышьяк и его соединения - угнетает активность SH-содержащих фер-тов)

3. Прочие. Для осуществления ферментативной активности необх-мо присутствии в среде ионов металлов: Mg2+, Ca2+, K+, Mn2+, Zn2+, Co2+ и др. Связывание этих металлов токсикантами приводит к угнетению активности. Таков механизм токсического действия комплексообразователей (ЭДТА, ДТПА,

дитизона и др.), салициловой кислоты и др. Особое токсикологическое значение имеют вещества, взаимодействующие с железом, кобальтом, медью, входящими в структуру более сложных простетических групп энзимов (гем-содержащие, цитохромы, каталаза, пероксидаза, гемоглобин, миоглобин).

Кчислу подобных токсикантов относятся цианиды, сульфиды, азиды, монооксид углерода и др.

4Механизмы. токсическогодействия.Взаим действие токснуклеиниантовкислотами. выми

Взаимодействие токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса, называется

механизмом токсического действия.

Взаимодействие осуществляется за счет физико-химических и химических реакции. Токсический процесс, инициируемый физико-химическими реакциями, как правило, обусловлен растворением токсиканта в определенных средах (водной или липидной) клеток и тканей организма. При этом существенно изменяются физико-химические свойства среды-растворителя (рН, вязкость, электропроводность, сила межмолекулярных взаимодействий и т.д.). Особенность данного типа взаимодействия - отсутствие строгой зависимости качества развивающегося эффекта от химических свойств молекулы токсиканта. Таким образом, действуют на ткани все кислоты, щелочи, сильные окислители, некоторые органические растворители и лишенные специфической активности высокомолекулярные соединения.

Чаще в основе токсического действия лежат химические реакции токсиканта с определенным структурным элементом живой системы. Структурный компонент биологической системы, с которым вступает в химическое взаимодействие токсикант, называется его "рецептором" или "мишенью".

Взаимодействие токсикантов с НК

Дезоксирибонуклеиновые кислоты - основной компонент хромосомного аппарата клеток. Рибонуклеиновые кислоты представлены информационной, транспортной, рибосомальной РНК. Их функция участие в синтезе белка. Многие ксенобиотики вступают во взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, изменяя их свойства:

1. Химическая модификация нуклеиновых кислот.

К числу веществ, вступающих в химическое взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, относятся нитриты, этиленимин, гидразин и его производные, соединения мышьяка и др. Образуют ковалентные связи с аминогруппами пуриновых и пиримидиновых оснований. Измененные ДНК могут подвергаться дальнейшей ферментативной и неферментативной трансформации вплоть до разрушения под воздействием эндонуклеаз. Вещества с бифункциональными активными группами (иприты) могут образовывать с двунитевой молекулой ДНК перекрестные связи, при этом становиться невозможным расхождение нитей "двойной спирали", необходимое для обеспечения синтеза белков, клеточного деления.

Токсиканты (формальдегид) способны вступать во взаимодействие не только с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями, но и с углеводно-фосфатной основой молекулы нуклеиновой кислоты. При этом происходит её денатурация.

2. Нарушение конформации нуклеиновых кислот.

Многие ксенобиотики образуют нековалентные связи с ДНК. Так, известно высокое сродство к нуклеиновым кислотам производных акридина, которые, встраиваясь в молекулу ДНК между соседними парами оснований (интеркалация), изменяют её структуру. Таков же, вероятно, механизм действия этидиумбромида, профлавина и др. Антрациклин, хлорахин, актиномицин и некоторые другие антибиотики также изменяют конформацию нуклеиновых кислот, не образуя с ними ковалентных связей.

Селективные рецепторы клеточных мембран - это белки, встроенные в липидные бислои. Гидрофобный участок a-спирали белков обеспечивает их прочную связь с мембраной, гидрофильный участок располагается за пределами липидного бислоя и обеспечивает связь рецептора с лигандом, то есть формирует рецепторную область.

Типы селективных рецепторов мембран:

1)формирующие ионные каналы;

2)связанные с G-белками;

3)обладающие тирозинкиназной активностью;

4)образующие межрецепторные сети.

Рецепторы, формирующие ионные каналы

Участвуют в передаче нервных импульсов в ЦНС и на периферии. Рецепторы данного типа состоят из нескольких субъединиц пронизывающих всю толщу биологической мембраны. Одна-две из этих субъединиц представляют собой собственно рецепторную область, связывающуюся с лигандом. Другие субъединицы после взаимодействия рецепторной области с лигандом изменяют свою конформацию и участвуют тем самым в формировании ионного канала.

Примеры: Н-холинорецептор (Na+), ГАМК-эргический, глицинэргический рецепторы (Cl- ). Курарин, никотин, анабазин действуют на Н-холинорецепторы; бициклофосфаты, норборнан действуют на ГАМК-рецепторы, стрихнин действует на рецепторы к глицину.

Рецепторы, связанные с G-белками

Сигналы, вызванные действием лиганда, приводят к конформационным изменениям рецепторного белка, затем переносятся на белки сопряжения, которые в свою очередь, или стимулирует, или угнетает эффекторную систему в целом.

Белки сопряжения в ходе передачи сигнала связывают молекулу гуанозинтрифосфата (ГТФ) и расщепляют её не гуанозиндифосфат и фосфат. Стимулирующие G-протеины (GS), активируют в ходе передачи сигнала аденилатциклазу клеток-эффекторов, а ингибиторные (GI) – угнетают.

Холерный и коклюшный токсины вызывают АДФ-рибозилирование GS-протеина после его связывания с молекулой ГТФ. В итоге развивается стойкая активация аденилатциклазы и перевозбуждение соответствующих клеток слизистых оболочек.

Многочисленные лекарственные средства (действующие на холинэргические, катехоламинэргические, серотонинэргические синапсы), интоксикация которыми развивается как при перевозбуждении, так и блокаде рецепторов. Сюда относится большая группа веществ, обладающих психодислептической активностью (диэтиламид лизергиновой кислоты, псилоцибин, буфотенин, мескалин, хинуклидинилбензилат - BZ и т.д.)

Антитела

Антитела (имунноглобулины, lg) – особый класс гликопротеинов, присутствующих на поверхности B-лимфоцитов в виде мембранносвязанных рецепторов и в сыворотке крови и тканевой жидкости в виде растворенных молекул и обладающих способностью очень избирательно связываться с конкретными видами молекул – антигенами. Используются иммунитетом для идентификации и нейтрализации чужеродных объектов. Функции:

1.антиген-связывающая;

2.эффекторная (способность вызывать иммунный ответ).

Приобретенный иммунный ответ возникает благодаря уникальному процессу соматической перегруппировки генных сегментов (V, D, J, C) иммуноглобулинов и рецепторов Т-клеток, ответственных за синтез молекул антител или рецепторов Т-клеток, в результате чего создается разнообразие распознающих элементов, перекрывающих все существующие в природе антигены.

IgE - молекулярная масса 190000, прочно связывается с клетками тканей, с тканевыми базофилами, принимает участие в реакции гиперчувствительности немедленного типа. IgE играет защитную роль при гельминтозах и протозойных болезнях, способствует усилению фагоцитарной активности макрофагов и эозинофилов. Увеличение содержания этого иммуноглобулина при аллергических заболеваниях и миеломной болезни используется в качестве диагностического теста.

Рецепторы, образующие межрецепторные сети

Связывание с лигандом в данном случае не приводит непосредственно к передаче сигнала на эффекторную систему. Процесс восприятия сигнала связан с образованием межрецепторных цепей на поверхности клеток. Наилучшим образом в группе рецепторов данного типа изучены рецепторы к Fc-фрагменту (fragment crystallizible) антител (иммуноглобулинов). Эти рецепторы представляют собой агрегаты двух или более белковых субъединиц, молекулярная масса которых составляет около 30000 – 50000.

Особое патофизиологическое значение имеет образование межрецепторных сетей IgE-Fc- рецепторов, поскольку это явление, наступающее вследствие связывания антигена с молекулами фиксированных на мембранах тучных клеток антител, приводит к экзоцитозу гистаминсодержащих гранул. Экзоцитоз биологически активных веществ, и в частности, гистамина из тучных клеток – основа анафилактических реакций.