КР2 ответы
.pdfпроникновения веществ через стенку капилляров мышц. При диаметре молекулы, равном 1/5 диаметра поры скорость диффузии веществ через капилляр составляет около 50% расчетной. Жирорастворимые соединения хорошо резорбируются в тканях, поскольку клетки эндотелия не являются для них барьером и, следовательно, поверхность всасывания для них примерно в 1000 раз больше, чем для водорастворимых веществ, проникающих в кровяное русло исключительно через поры.
26Распр. ксенобиотиковделенорган.Пр енципызме распределения,объем распред,связываниебелкаме я крови,склеткамикрови.ПроникксенобиотиковвЦНС. вение Проникксенобиотиковвпечень.Проникновение ксенобиотиковчерезплаценту.Депонирование.
1.Принципы распределения
На процесс перехода токсикантов из крови в ткани (и наоборот) влияют следующие структурнофункциональные особенности органов:
-свойства стенок их капиллярного русла;
-степень вазкуляризации и интенсивность кровоснабжения органов;
-свойства клеток, формирующих орган, и особенно клеточных мембран;
-кислотно-основные свойства тканей;
-степень сродства молекулярных элементов тканей к токсикантам.
Если вещество в дозе "Д" ввести внутривенно и оно, в соответствии со способностью преодолевать гистогематические барьеры и клеточные мембраны, распределится в жидкостях и тканях организма, то, основываясь на определении его концентрации в плазме крови "С", можно рассчитать
кажущийся объем распределения (Vd).
Если вещество не растворимо в липидах, оно будет накапливаться в водной фазе: плазме крови VКили одновременно внеклеточной VEи внутриклеточной VCжидкости. Если допустить, что вода этих жидкостей имеет одинаковую способность растворять химические соединения, можно ожидать, что:
С = Д/(VК+ VE+ VC)
Если вещество распределится только внутри сосудистого русла:
С = Д/(VК),
если экстрацеллюлярно:
С = Д/(VК+ VE).
В ходе токсикологических исследований принято определять абсолютный и относительный объемы распределения:
Vабс= Д/С (л);
Vотнос= Д/С М (л/кг), где
Доза - "Д" выражается в граммах; концентрация - "С" в г/л; масса тела - "М" в кг.
При умножении Vотносна 100 получаем его значение в % от массы тела.
Связывание с белками крови
Токсикант, попавший в кровоток, может вступать во взаимодействие с белками и клетками крови, при этом изменяются его токсикокинетические характеристики. В практическом отношении особый интерес представляет взаимодействие ксенобиотиков с протеинами плазмы крови.
Большинство попавших в кровь веществ фиксируются на альбуминах, не зависимо от того являются они нейтральными, кислыми или основными соединениями.
Выделяют 6 основных центров связывания ксенобиотиков на молекуле альбумина. Различные центры отличаются друг от друга неодинаковым сродством к веществам с различными значениями константы рКа, механизмами взаимодействия с ксенобиотиками, различной кривой насыщения связи, числом на молекуле белка, величинами константы диссоциации комплекса белокксенобиотик. Так, центр связывания 1-го типа содержит два различных акцепторных ареала. Здесь связываются такие вещества как варфарин, бензодиазепины. На 1 молекулу альбумина приходится 1 - 3 центра связывания 1-го типа.
Физиологическая функция альбуминов состоит в связывании свободных жирных кислот и билирубина, циркулирующих в крови. Эти вещества могут влиять на процесс взаимодействия белков с ксенобиотиками. Так, жирные кислоты ослабляют связывание гликозидов или бензодиазепинов с альбуминами. Билирубин влияет на фиксацию варфарина и т.д.
Кислые 1-гликопротеиды состоят из одной полипептидной цепи и остатка углевода. Молекулярная масса белков - около 41000. Полисахаридный фрагмент молекулы составляет около 38% ее массы. Гликопротеиды связывают, прежде всего, молекулы, обладающие свойствами слабых оснований. Из-за невысокой концентрации этих белков в плазме процесс связывания ими химических веществ быстро насыщается.
Липопротеиды прежде всего связывают жирорастворимые вещества. Основной центр связывания - липидный фрагмент молекулы.
Кроме указанных, в плазме крови содержатся специфические транспортные белки, активно связывающие некоторые токсиканты (церулоплазмин, металотионеины и т.д.).
Связывание клетками крови
В крови токсикант может вступать во взаимодействие не только с белками плазмы, но и форменными элементами крови и прежде всего с эритроцитами. При этом возможно: 1. Связывание вещества клеточной мембраной эритроцитов (связывание с белками мембраны, растворение в липидах клеточной мембраны); 2. Проникновение соединения внутрь клетки, связывание с её содержимым, взаимодействие с гемоглобином.
Фиксация веществ на поверхности эритроцитов отчасти обусловлена наличием отрицательного заряда на внешней поверхности мембраны. Он формируется многочисленными связанными с мембраной молекулами мукополисахаридов. Положительно заряженные вещества, особенно содержащие четвертичный атом азота в молекуле (алкалоиды и т.д.), активно взаимодействуют с поверхностью эритроцитов.
Прохождение ксенобиотиками клеточной мембраны эритроцитов подчиняется общим закономерностям (см. выше). Из-за высокой концентрации гемоглобина в эритроците вся внутриклеточная вода связана этим белком и не принимает участие в растворении ксенобиотиков. В этой связи, возможности эритроцитов фиксировать гидрофильные молекулы в форме раствора внутри клетки, ограничены.
Проникновение ксенобиотиков в ЦНС
Проникновение в ЦНС целого ряда химических соединений, в основном водорастворимых и тем более заряженных, затруднено или даже невозможно. Это обусловлено особенностями строения
гистогематического барьера между кровью и тканью мозга, носящего здесь название "гематоэнцефалический барьер", и барьера, отделяющего цереброспинальную жидкость от кровяного русла (гематоликворный барьер).
Проникновение ксенобиотиков в печень
Печень - важнейший орган, принимающий участие в обмене веществ. Кровь, оттекающая от кишечника и содержащая вещества, поступившие в организм, направляются по системе портальной вены, прежде всего, в печень. Бесчисленное количество необходимых для организма и чужеродных соединений попадают в печень и подвергаются здесь метаболическим превращениям. Печень является органом выделения. В её секрет - желчь, выделяемый в просвет кишки, переходят многие вещества. Механизмы проникновения веществ из крови в печень и факторы, влияющие на этот процесс, имеют ряд особенностей:
-Сосудистое русло. Орган снабжается кровью из двух источников. Система портальной вены приносит в печень венозную кровь, оттекающую от кишечника. Аортальная кровь поступает через печеночную артерию. В этой связи, ксенобиотики, проникающие в организм через желудочнокишечный тракт, привносятся в орган с портальной кровью, а проникающие через кожу и легкие - по системе артериальных сосудов. Из общего объёма сердечного выброса крови, четверть (25%) поступает в печень по системе печеночной артерии, а 75% - по системе портальной вены (со сниженным содержанием кислорода).
-Активный транспорт. Помимо жизненно необходимых веществ, печень активно захватывает многие чужеродные соединения. Прежде всего к их числу относятся различные органические кислоты и некоторые основания, выделяющиеся затем в желчь в свободной либо конъюгированной форме. Их перемещение из крови в орган и из органа в желчь порой осуществляется против градиента концентрации.
-Мембранная диффузия. Как уже указывалось, функции гистогематического барьера в печени выполняют клеточные мембраны гепатоцитов. Мембрана печеночных клеток отличается высокой порозностью (в сравнении с другими клетками) и этим также определяются некоторые особенности поступления веществ из крови в печень.
-Фагоцитоз. Агломераты макромолекул, микрочастицы веществ, попавшие (или образовавшиеся) в кровь могут захватываться путем фагоцитоза Купферовскими звездчатыми клетками синусоидов печени. К фагоцитозу способны также эндотелиальные и паренхиматозные клетки печени
Проникновение ксенобиотиков через плаценту:
Плацентарный барьер. Плацента человека состоит из тканей матери и плода. Кровеносные сосуды матери впадают в межворсинчатое пространство, в которое проникают выросты хориона. В последних, в рыхлой ткани, находятся сосуды плода. На поверхности, омываемой материнской кровью, имеется синцитиальная ткань, так называемая трофобластная оболочка. Обмен веществом между кровью матери и плода осуществляется, таким образом, через следующие структуры: трофобластная оболочка, рыхлая ткань стромы выростов хориона, эндотелий капилляров хориона. В ранних периодах беременности толщина барьера существенно больше, а площадь поверхности - меньше. В этой связи и проницаемость плацентарного барьера для ксенобиотиков в различные сроки вынашивания плода не одинакова.
Депонирование
Под депонированием понимают особый вид распределения ксенобиотиков в организме, проявляющийся накоплением, а затем относительным постоянством их содержания в определенном органе или ткани, в течение нескольких суток - многих лет.
Депонирование имеет три основные причины: 1. Активный захват клетками ксенобиотика с последующим его удержанием; 2. Высокое химическое сродство вещества к определенным биомолекулам; 3. Значительная растворимость ксенобиотика в липидах.
Количественные характеристики процесса депонирования существенно зависят от условий, в которых они изучаются и потому носят достаточно относительный (больше/меньше) характер
-Депонирование вследствие химического сродства и растворимости в липидах
Различные токсиканты могут образовывать с биологическими молекулами ковалентные связи и таким образом накапливаться в тканях.
-Депонирование вследствие активного захвата ксенобиотика
Если вещество поступает в клетки против градиента концентрации, то оно может накапливаться в них. Это имеет место в определенных органах и тканях в отношении лишь очень ограниченного количества веществ.
27Выделение. ксенизорганЭкскрециязмабиот. . ков Выделениек сенобиотчерезлегки.Почечнаяэкскрецияов. Выдпеченью.Выдлчиекишечнзрл.Дрниепутиг ек выделения.
28Количес. характеристикиоксивнные.Скоростькинетики элиминации,объемраспределения,кл,биодоступностьренс.
Компартменты.Физиологи ческиетоксикмодели. кинетические
Количественные характеристики токсикокинетики включают следующие параметры: 1. Скорость элиминации –скорость, с которой токсическое вещество выводится из организма. Измеряется в единицах массы вещества на единицу времени (например, мг/ч). 2. Объем распределения –объем крови и прочих тканей, в которых находится токсическое вещество. Измеряется в единицах объема на единицу массы (например, л/кг). 3. Клиренс –объем крови, который очищается от токсического вещества за единицу времени. Измеряется в единицах объема на единицу времени (например, л/ч). 4. Биодоступность –доля дозы токсического вещества, которая попадает в системный кровоток после приема лекарственной формы. Измеряется в процентах. Компартменты –это модели, которые используются для описания распределения токсического вещества в организме. Каждый компартмент представляет собой отдельную область, в которой токсическое вещество может находиться. Например, в модели двухкомпартментной фармакокинетики выделяются два компартмента: центральный и периферический. Физиологическиетоксикокинетические модели –это модели, которые учитывают физиологические характеристики организма, такие как плотность тканей, кровоток и проницаемость мембран. Примеры таких моделей включают фармакокинетическую модель Голландера и модель фармакокинетического импульса. Пример: Если человек принимает лекарство, его биодоступность может быть меньше 100%. Например, если человек принимает аспирин, то его биодоступность составляет 68-80%. Это означает, что не все аспирин достигает целевых органов, а часть еговыводится из организма.