диссертации / 51

11

образования антител к общей антигенной детерминанте) при различных патогенетических вариантах тяжелых форм атопического дерматита.

4.Определить особенности клинического течения различных патогенетических вариантов тяжелых форм атопического дерматита у детей.

5.Разработать дифференцированный подход к терапии и оценить его клиническую эффективность при различных клинико-патогенетических вариантах тяжелых форм атопического дерматита у детей, установить влияние применяемых лечебных методик на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности.

Научная новизна работы

Создана концепция формирования и развития АД, основанная на данных современных методов исследований, объективно отражающих состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности у детей с тяжелым течением заболевания.

Впервые выделены 2 патогенетически обоснованных варианта заболевания (гиперергический и нормергический), впервые определены их наиболее характерные диагностические и прогностические клиниколабораторные критерии.

При гиперергическом варианте АД подтверждено ключевое значение гиперпродукции общего и специфических IgE. Впервые при данном варианте установлены 4 типа гиперпродукции специфических IgE-антител: тотальный (к подавляющему числу аллергенов из разных классов), парциальный с преимущественной стимуляцией образования специфических IgE к растительным аллергенам, парциальный с преимущественной стимуляцией образования специфических IgE к аллергенам животного происхождения и избирательный тип с сенсибилизацией к ограниченному числу аллергенов (от 1 до 3-х). В развитии и дальнейшем течении данного варианта заболевания показана важная роль значения расстройств цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа, нарушений количественных пропорций основных субпопуляций имуннорегуляторных клеток, изменений скорости МИФ в

12

сосудистом русле. Определена корреляционная связь между содержанием общего IgE, интерлейкинов, вырабатываемых Т-хелперами второго порядка, и числом эозинофилов в периферической крови детей с тяжелыми формами АД.

При нормергическом варианте АД на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза впервые установлено угнетение механизмов естественной резистентности, характеризующееся снижением функциональнометаболической активности нейтрофилов, аффинности антител, экспрессии TLR2- и TLR4-рецепторов на моноцитах, лимфоцитах и гранулоцитах периферической крови, достоверным увеличением концентрации эндогенного оксида азота.

Впервые определены существенные различия в клиническом течении указанных вариантов АД. При гиперергическом варианте чаще наблюдается сочетанное течение АД с различной патологией желудочно-кишечного тракта и атопическими заболеваниями органов дыхания (бронхиальная астма, поллиноз, аллергический ринит) при меньшей частоте встречаемости нарушений психоэмоциональной сферы, вегетативной дистонии и очагов хронической инфекции. Обнаружена связь между определенным временем года и обострением АД: ухудшения в течении заболевания отмечаются преимущественно в осеннезимний и весенний периоды. При выраженных явлениях гипокортицизма в большинстве случаев отмечается островоспалительный характер кожного процесса с преобладанием пролиферативного компонента в виде эритематозносквамозных с лихенификацией, лихеноидных и пруригинозных клиникоморфологических форм заболевания.

При нормоергическом варианте АД патологический кожный процесс в большинстве случаев также имеет островоспалительный характер, но отличается склонностью к экссудации и мокнутию с преобладанием экссудативных и эритематозно-сквамозных форм заболевания. Кроме того, данный вариант характеризуется непрерывно рецидивирующим течением и отсутствием сезонности, частым вторичным инфицированием кожных покровов с преобладанием бактериальных агентов как в пораженных, так и в не

13

пораженных АД участках кожного покрова на фоне часто встречающихся психосоматических, вегетососудистых расстройств и хронических очагов инфекции.

Впервые разработан и внедрен в практику алгоритм лечебных мероприятий, учитывающий клинико-иммунологические особенности течения двух основных клинико-патогенетических вариантов тяжелых форм атопического дерматита у детей и включающий применение различных режимов как системной, так и местной иммуносупрессии, биологической терапии и иммуностимулирующего воздействия.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенных современных комплексных исследований выделены четкие диагностические и прогностические клинико-лабораторные критерии двух патогенетических вариантов заболевания, позволившие впервые прогнозировать дальнейшее течение тяжелых форм АД у детей и разработать оптимальный подход к терапии данной нозологии.

Впервые разработанный дифференцированный алгоритм лечебных мероприятий, включающий различные методики применения системной и местной иммуносупресивной терапии, препаратов биологической и иммуностимулирующей направленности, показал свою высокую клиническую эффективность и нормализующее воздействие на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности, что позволило значительно удлинить безрецидивный период течения тяжелых форм атопического дерматита у детей, быстро и стабильно купировать проявления вторичных инфекционных осложнений и сопутствующих заболеваний, уменьшить время пребывания больных в стационаре, эффективно контролировать течение «атопического марша».

Методология и методы исследования

Методология настоящего исследования спланирована с учетом современных принципов научного познания и организована адекватно поставленной цели. Планирование и проведение исследований, направленных

14

на решение поставленных задач, осуществлялось на основе общенаучных и специфических методов. В работе был использован современный комплекс клинических (сбор и подробный анализ анамнестических данных, определение степени тяжести АД по шкале SCORAD, оценка эффективности терапии по показателям, принятым в доказательной медицине), лабораторных (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, определение содержания общего и специфических IgE, концентрации циклоспорина А, основных показателей клеточного и гуморального иммунитета, цитокинового профиля, МИФ, концентрации эндогенного оксида азота, функционального состояния нейтрофильных лейкоцитов, Toll-подобных рецепторов, образования антител под влиянием общей антигенной детерминанты) и инструментальных (функция внешнего дыхания с лекарственными пробами) методов.

Математическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программ Microsoft Office Access 2003, Microsoft Office Excel 2007 prof. и программы Primer of Biostatistics version 4/03 by Stanton A.Glantz (McGraw Hill). Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики с использованием статистического пакета программы Microsoft Office Excel 2010 (12.0.6654.5003) SP3 MSO (12.0.6607.1000). Для статистической обработки данных был использован критерий суммы рангов Манна-Уитни и непараметрический критерий χ2, рассчитывался коэффициент корреляции (r). Вычислялись средние арифметические значения для ряда данных (М), ошибки средних величин (m). Достоверность полученных данных оценивали с применением критерия Стьюдента (t). Различия значений считали достоверными при уровне вероятности более 95% (p<0,05).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие и последующее течение тяжелых форм атопического дерматита у детей сопровождается разнонаправленными изменениями секреции общего и специфических IgE. В большинстве случаев (73,9%) наблюдается значительное повышение в сосудистом русле как общего, так и специфических

15

IgE к различным классам аллергенов (пыльцевым, бытовым, пищевым, эпидермальным и грибковым). Причем в этой группе больных повышение специфических IgE-антител может носить тотальный характер (к подавляющему числу аллергенов), может быть парциальным (преимущественно к какому-то одному классу аллергенов растительного или животного происхождения) или иметь избирательный характер (сенсибилизация к ограниченному числу аллергенов). Вместе с тем в 26,1% случаев выделяются варианты течения АД, не сопровождающиеся гиперпродукцией общего и специфических IgE.

2.У больных с тяжелым течением атопического дерматита определены стойкие изменения количественного соотношения различных субпопуляций иммунорегуляторных клеток, приводящие к нарушению иммунорегуляторного индекса (ИРИ), выработки сывороточных иммуноглобулинов и преобладанию клеточного ответа по Th2-зависимому пути. Установлен дисбаланс в цитокиновом статусе, характеризующийся повышением МИФ, изменением соотношения провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов, в ряде случаев приводящий к снижению противоинфекционной защиты. Тяжесть течения АД отражает количественное повышение эозинофилов в кровяном русле.

3.Характер и особенности течения тяжелых форм АД в ряде случаев обусловлены значительным угнетением факторов естественной резистентности. Обнаружено значительное снижение функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов, образования антител к общей антигенной детерминанте, TLR2- и TLR4-рецепторов на моноцитах, лимфоцитах и гранулоцитах периферической крови. Значительное повышение уровня эндогенного оксида азота отражает степень воспалительной реакции у больных тяжелыми формами АД.

4.Для АД характерны 2 основных патогенетически обусловленных варианта. При первом (гиперергическом) варианте ключевое значение в развитии заболевания имеют механизмы гиперпродукции общего и

16

специфических IgE на фоне нарушений цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа. При втором (нормоергическом) варианте АД ведущее значение в становлении патологического процесса и последующем течении заболевания имеет стойкое угнетение механизмов естественной резистентности на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза.

5.Течение тяжелых форм АД у детей на современном этапе сопровождается выраженной субъективной симптоматикой (выраженный зуд кожи, нарушение сна, психоэмоциональная лабильность), значительной площадью поражения кожных покровов, увеличением числа больных с лихеноидной и пруригенозной клиноко-морфологическими формами АД, нарастанием количества атопических заболеваний дерматореспираторного тракта, различными видами патологии ЖКТ, клинически значимой вторичной инфекцией различной этиологии, нарастающей резистентностью к стандартным методам терапии.

6.Патогенетически обоснованный алгоритм дифференцированного подхода к лечению тяжелых форм АД у детей, включающий комплексное использование различных режимов общей и местной иммуносупрессии, препаратов биологической направленности и иммуностимулирующих средств, убедительно продемонстрировал свою высокую клиническую эффективность, безопасность и нормализующее влияние на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности, что позволило значительно повысить результативность лечения детей с АД.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения дерматовенерологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Российская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Российской Федерации, филиалов «Черемушкинский» и «Кутузовский» Московского научно-практического Центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города

17

Москвы и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе педиатрических отделений и других специализированных отделений и центров.

Основные положения работы используются в педагогической практике кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также включены в программу обучения и подготовки студентов, интернов, клинических ординаторов, курсантов ФУВ и слушателей ФПК ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Степень достоверности полученных результатов

Результаты исследования достоверны, что определяется достаточным объёмом исследования и применением современных методов статистической обработки и анализа.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005), XXIII Рахмановской конференции (Москва, 2006), 1-м форуме Национального альянса дерматологов и косметологов (Ростов-на-Дону, 2007), II Российской научно-практической конференции «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2008), X Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2008), 2-м форуме Национального альянса дерматологов и косметологов (Ростов-на-Дону, 2008), 4-th Congress Europaediatrics (Moscow, 2009), VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), III Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Казань, 2009), XXVII Рахмановских чтениях «Дермадромы» (Москва, 2010), XIV конгрессе педиатров России (Москва, 2010), Научно-практической конференции, посвященной 25-летию РДКБ (Москва, 2010), XI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Екатеринбург, 2010), XV конгрессе педиатров России (Москва, 2011), X

18

Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011), 2 Международном конгрессе Евроазиатской Ассоциации дерматовенерологов (Москва, 2012), Юбилейной научнопрактической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ (Москва, 2012), IX региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2012), XVII съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2013), XII Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2013).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно сформулированы цель и задачи работы, разработана программа исследования с определением направления, объема клинического наблюдения и методов обследования. Тихомиров А.А. принимал непосредственное участие в организации и выполнении исследований по всем разделам диссертации: отбору пациентов, клиническому обследованию и назначению лечения больным, наблюдению их в динамике, оценке клинической эффективности и переносимости лечения, катамнестическому наблюдению, забору материала для исследования. Автором самостоятельно проведены анализ и статистическая обработка полученных данных, сформулированы основные научные положения работы, выводы и представлены практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 14.01.10 – кожные и венерические болезни. Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности.

19

Публикации

По теме диссертации автором опубликованы 35 печатных работ, из них в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, – 23, руководств и справочных пособий для врачей – 3.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 356 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и указателя использованной литературы, который включает 590 источников, из которых 241 отечественных и 349 иностранных. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, 40 рисунками и 85 фотографиями.

20

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА 1.1. Определение понятий атопии и атопического дерматита, его место среди реакций гиперчувствительности

Первооткрывателем атопии, хотя и не пользовавшимся этим названием, следует считать J. В. Van Helmont, который в 1607 году описал сочетание астмы и зуда кожи [386]. Гораздо позднее, в 1923 г., термин «атопия» (от греч. «атопос» – необычный, чуждый, странный) впервые был введен A.F. Coca и R.A. Cooke для определения некоторых наследственных форм повышенной чувствительности организма к различным воздействиям внешней среды (астма, сенная лихорадка) [309]. Авторы указывали на наличие в крови у таких больных специфических антител (атопенов).

В 1931 году A.F. Coca [310] отнес к атопическим заболеваниям непереносимость некоторых видов пищи и медикаментов, а в 1933 г. F. Wise и М.В. Sulzberger [586] дополнили эту группу заболеваний рядом дерматозов. Тогда и появился термин «атопический дерматит».

Рассматриваемое заболевание было впервые определено Е. Бенье [282]. В своем докладе на заседании Французского дерматологического общества в 1882 году он представил трех больных с одинаковой динамикой заболевания – от «детских сыпей» до установившейся картины с выраженной лихенификацией. Это были не новые заболевания, но в силу значительного изменения картины возрастной динамики с длительными ремиссиями, разделяющими разные клинико-морфологические проявления, они чаще рассматривались врачами как отдельные нозологические формы. У маленьких детей это были «скрофулиды» и/или «детская экзема», в более старшем возрасте – « складочная экзема», а у взрослых – лихенифицированная экзема, или нейродермит. Трудность выделения этого заболевания как самостоятельной формы была связана с отсутствием патогномоничных морфологических элементов сыпи. Морфологически оно было похожим и на разные формы экзем, и на простой хронический лишай Видаля. Е. Бенье удалось объединить отрывочные и