диссертации / 51

91

[246; 474]. Перед началом терапии азатиоприном необходимо исследовать содержание тиопурин метилтрансферазы, участвующей в его метаболизме, для снижения токсических проявлений, в первую очередь миелосупрессии. В зависимости от концентрации тиопурин метилтрансферазы азатиоприн назначается в дозе 1-3 мг/кг/сутки. В течение первых 8 недель терапии необходимо контролировать функцию печени, общий анализ крови. Положительный эффект оценивается на 2-м и 3-м месяце лечения. Однако небольшой опыт его применения, а также высокий риск развития серьезных побочных эффектов существенно ограничивают его использование в терапии АД у детей.

Метотрексат появился в 1948 г. в качестве противоопухолевого препарата. С 60-х годов его стали с успехом использовать в лечении тяжелых форм псориаза и ряда других кожных заболеваний. В работе F. Shaffrali et al

[354] показана высокая эффективность низких доз метотрексата в качестве терапии «отчаяния» у пожилых больных с АД. Однако у детей с тяжелыми формами АД данный иммуносупрессант не получил широкого применения.

Микофеноловая кислота обычно применяются в виде мофетила микофенолата, представляющего собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты. Мофетила микофенолат сам по себе не активен, но быстро гидролизуется и превращается в активное вещество – микофеноловую кислоту – избирательный, неконкурентный и обратимый ингибитор ИМФдегидрогеназы, необходимой для синтеза гуаниновых нуклеотидов. Пролиферация В- и Т-лимфоцитов в значительной степени зависит от этого фермента, в то время как другие клетки могут использовать иные пути его синтеза. Таким образом, микофеноловая кислота избирательно подавляет пролиферацию лимфоцитов, а также синтез антител, адгезию и миграцию лимфоцитов. Мофетила микофенолат, используемый в основном при трансплантации и профилактике отторжения почек, также был с успехом применен в лечении тяжелых форм АД у взрослых пациентов [359; 371]. Однако этот иммунодепрессант, как и азатиоприн, имеет значительный риск

92

токсичности, что существенно ограничивает его использование у детей с тяжелым, рефрактерным течением АД.

Тимодепрессин, иммуносупрессивный пептидный препарат нового поколения, состоит из D-аминокислотных остатков глутаминовой кислоты и триптофана, соединенных γ-пептидной связью. Тимодепрессин обладает свойством селективно блокировать пролиферацию клеток-предшественников иммуно- и гемопоэза [200]. По сравнению с рядом иммуносупрессантов, тимодепрессин имеет ряд преимуществ. В частности, он является неиммуногенным пептидным препаратом, обладает высокой биодоступностью, эффективен в низких дозах. Длительное изучение препарата показало, что при высокой эффективности он не обладает побочными эффектами, присущими известным иммуносупрессантам. Тимодепрессин не накапливается в организме, полностью выводится, не взаимодействует с другими лекарственными препаратами [31; 194; 198; 218].

Проведенные исследования показали, что тимодепрессин ингибирует реакции клеточного и гуморального иммунитета на клеточном уровне, вызывая пропорциональное снижение различных активированных субпопуляций лимфоцитов [218; 241]. Изучение иммуносупрессивных свойств тимодепрессина показало его влияние на фоновый уровень апоптоза и пролиферацию мононуклеарных клеток. Было обнаружено, что при стимуляции культивированных мононуклеаров достоверно снижается пролиферация и индуцируется апоптоз клеток [241]. Также было показано, что тимодепрессин оказывает супрессивное действие на синтез цитокинов – FNO- α, INF-γ, IL4 и

др. при ряде хронических дерматозов [91; 92].

Иммуносупрессивная терапия среднетяжелых и тяжелых форм АД у детей с использованием тимодепрессина снижает активность клеток иммунной системы в отношении синтеза провоспалительных цитокинов, снижает накопление в лимфоцитах IL-4, нормализует процессы пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов, хорошо переносится и обладает выраженным терапевтическим эффектом [174; 194; 198].

93

Общность патогенетических механизмов атопических заболеваний объясняет и сходные подходы к их лечению. Одним из таких эффективных способов лечения может быть подавление синтеза общего и специфических

IgE. [52; 257].

Выраженный терапевтический эффект при лечении тяжелых форм БА показал в последние годы омализумаб (торговое название ксолар, Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария). Это биологически активный препарат, первый в ряду нового класса медикаментов, разработанных с целью специфического воздействия на IgE для подавления аллергического воспалительного каскада на ранней стадии его развития и представляющий собой рекомбинантные гуманизированные анти-IgE-антитела [236].

IgE-антитела были открыты последними из класса иммуноглобулинов в

1966 г. Teruko и Kimishige Ishizaka в США [415] и Johansson и Bennich в Европе в 1967 г. [421]. Ранее они были определены как антитела, ответственные за аллергические реакции, и названы «реагиновыми» после экспериментов по пассивному переносу в 1920 г. [499], а затем выделены у пациентов с аллергией на амброзию. Свое название они получили благодаря Е-антигену амброзии (γEглобулин) [415].

IgE-антитела играют центральную роль в реакциях гиперчувствительности I типа, индуцируя высвобождение воспалительных медиаторов (гистамин, лейкотриены, простагландины и др.) из тучных клеток и базофилов посредством связывания с их высокоаффинным рецептором (FcεRI) [463], что, в свою очередь, вызывает определенные эффекты в органахмишенях, наиболее важные из которых вазодилатация и бронхоконстрикция. Повышение концентрации IgE – необходимая, но не единственная причина развития аллергических симптомов, о чем свидетельствует значительное повышение у пациентов уровня IgE при отсутствии клинических проявлений аллергии. Однако в одном из эпидемиологических исследований удалось продемонстрировать связь БА с содержанием сывороточного IgE [265], а также

94

то, что количество циркулирующего IgE – критический фактор развития заболевания [542].

Концепция лечения аллергии с помощью анти-IgE-антител появилась в семидесятых годах прошлого века [435]. Было предложено создание моноклональных антител, однако необходимо было решить ряд проблем для возможности их использования у людей с аллергией. Основными проблемами были: существенное снижение мышиного компонента и таким образом реактогенности и потенциальной токсичности антител; риск развития анафилактической реакции, которую наблюдали при исследовании анти-IgE in vitro; возможный риск паразитарных инфекций, при которых IgE играют защитную роль.

В ходе ряда экспериментов были созданы рекомбинантные гуманизированнные моноклональные анти-IgE-антитела (rhuMAB)-E25, названные омализумабом [401]. Омализумаб (MW150kDa) состоит на 95% из человеческих IgG1 антител. Специфический антитело-связывающий участок, составляющий менее 5% от всей молекулы, – мышиного происхождения (вариабельные амино-терминальные домены на обеих, тяжелой и легкой, цепях) и представляет собой ту часть, которая связывается с IgE. Связующий участок – Сε3-домен IgE – состоит из 6 ключевых аминокислот, которые формируют систему из 3 петель. Сε3 доступен только для свободных молекул IgE и не взаимодействует с IgE, фиксированными на тучных клетках или базофилах, так как доступ к ним заблокирован FcεRI [529]. Омализумаб связывает IgE в кровотоке с образованием комплексов, что предотвращает дальнейшее прикрепление молекул IgE к рецепторам тучных клеток [554]. Омализумаб не образует перекрестных связей с рецепторами FcεRI и не индуцирует развития анафилактических реакций, что согласуется с данными клинических исследований. Помимо удаления IgE из кровотока, при применении омализумаба отмечается также уменьшение количества FcεRIрецепторов на поверхности тучных клеток [333]. Устраняя молекулы IgE из кровотока и сокращая число IgE-рецепторов, омализумаб подавляет

95

дегрануляцию тучных клеток и высвобождение медиаторов воспаления и предотвращает развитие IgE-опосредованного воспаления. Действуя на ранних стадиях аллергического воспалительного каскада, омализумаб блокирует развитие последовательности событий, которые в противном случае прогрессировали бы от процесса сенсибилизации до стадии высвобождения медиаторов воспаления, накопления воспалительных клеток и, в конечном итоге, развития обострения. У больных с атопической БА противовоспалительные эффекты омализумаба также включают значительное снижение числа эозинофилов [554]. Таким образом, противовоспалительные эффекты омализумаба являются доказательством значимости IgE в развитии аллергических заболеваний.

Дозы омализумаба установлены в диапазоне от 150 мг каждые 4 недели до 375 мг каждые 2 недели. Препарат вводится подкожно. Индивидуальная дозировка зависит от массы тела пациента и концентрации общего IgE, но не более 700 МЕ/мл. При использовании таких доз препарата значительное снижение общего IgE отмечается спустя 24-48 часов от первого введения [419], тогда как существенное уменьшение клинической симптоматики происходит через 1 неделю [487].

Безопасность омализумаба также подтверждается проведенными исследованиями. В частности, возможное повреждение иммунными комплексами было исключено уже в I фазе клинических исследований. Было продемонстрировано, что IgE-анти-IgE-комплексы небольшого размера, не образуют преципитатов, не активируются комплементом, поскольку они способны связываться с Cε3-доменом IgE и выводиться с мочой [566]. Недавно зафиксированные побочные эффекты, которые оценивались более чем у 5000 пациентов, сравнимы у групп пациентов, получавших омализумаб и плацебо [325]. Некоторые сомнения высказывались по поводу развития злокачественных новообразований на фоне приема омализумаба, однако частота данной патологии была ниже 1% в обеих группах – получавших омализумаб и контрольной группе.

96

На протяжении II/III фаз клинических исследований омализумаб получали 6700 пациентов с атопической БА. Наиболее общими жалобами были боль, отек, зуд, эритема в месте инъекции препарата. Все эти явления были кратковременными и купировались самостоятельно. Анафилактические реакции были зафиксированы как побочный эффект у 0,1% пациентов. В одном из случаев удалось достичь толерантности к омализумабу путем десенсибилизации, которая, однако, сопровождалось развитием сывороточной болезни [334]. Поскольку существует риск развития анафилаксии, омализумаб должен вводиться в условиях стационара, где есть возможность оказания необходимой медицинской помощи.

Изначально показанием к назначению омализумаба была тяжелая форма БА. Ряд отечественных исследований продемонстрировали существенное снижение концентрации общего IgE, а затем и клиническое улучшение у детей и взрослых с этой формой заболевания [5; 6; 159; 166]. Однако последующие исследования показали возможность применения препарата при других IgEопосредованных болезнях, таких как аллергический ринит, АД, рецидивирующая крапивница, а также пищевая аллергия [127; 236].

При аллергическом рините омализумаб применяли в дозе 300-375 мг каждые 2 недели. Было получено существенное снижение концентрации общего IgE, а также значительное уменьшение симптомов ринита и снижение потребности в антигистаминных препаратах, улучшение качества жизни пациентов [338].

Результаты проведенных клинических исследований показали высокую эффективность омализумаба в терапии атопической бронхиальной астмы, сезонных аллергических ринитах у детей и взрослых. Лечение хорошо переносилось больными и оказывало более выраженное действие, чем аллерген-специфическая иммунотерапия [6; 340; 485].

Однако данные по применению омализумаба при АД довольно ограничены. В литературе представлены результаты единичных исследований эффективности омализумаба в терапии АД в сочетании с бронхиальной астмой

97

и/или аллергическим ринитом у пациентов различного возраста [236], в

основном старше 18 лет [343; 361; 437; 575].

Первое исследование проводилось на 3-х взрослых пациентах (средний возраст 39 лет) с тяжелой формой АД. В течение 4 мес. больные получали омализумаб в дозе 450 мг 1 раз в 2 недели. Указанная доза превышала максимальную рекомендуемую дозу препарата. К сожалению, какой-либо положительный эффект от проводимой терапии отсутствовал [437]. Положительный результат был достигнут у 3 детей (средний возраст 11 лет) с тяжелой формой АД, у которых предыдущая терапия была безуспешна; после приема омализумаба отмечалось явное улучшение [575]. В исследовании Vigo at al. (2006) с участием 7 пациентов (2-е детей и 5 взрослых, средний возраст 31 год) также был получен положительный результат [342].

В тех исследованиях, где был получен хороший результат, дозы препарата рассчитывались согласно рекомендациям (с учетом массы тела и содержания IgE) за исключением одного 13-летнего ребенка с концентрацией IgE 6120 МЕ/мл – использовалась доза в 450 мг. Содержание общего IgE является критическим фактором, т.к. у трех пациентов из «неудачного» исследования среднее содержание IgE составляло 17600 МЕ/мл [437]. Для сравнения в 1-ом детском исследовании средняя концентрация общего IgE составляла 3600 МЕ/мл [575], а во втором исследовании (взрослые и дети) среднее содержание – 1060 МЕ/мл [342].

Heil P.M. et al (2010) представили результаты своего пилотного исследования эффективности омализумаба в терапии АД [488]. В исследование были включены 20 пациентов (13 человек получали омализумаб, 7 – плацебо) в возрасте 18–47 лет. Омализумаб вводился в дозе 0,016 мг/кг/IgE (МЕ/мл) каждые 4 недели в течение 16 недель с последующим наблюдением за пациентами в течение следующих 4 недель. Содержание IgE в сыворотке крови участников исследования составило в среднем 372 МЕ/мл (30–1300 МЕ/мл). В ходе исследования авторы показали, что при введении омализумаба у всех пациентов было отмечено снижение содержания свободного IgE в сыворотке

98

крови и снижению экспресии FcεRI на поверхности клеток, что соответствовало ранее опубликованным данным [340]. Heil P.M. et al впервые продемонстрировали значительное уменьшение насыщения FcεRI рецепторов на поверхности клеток IgE. При иммуногистохимическом исследовании биоптатов кожи авторы показали, что при терапии омализумабом происходит значительное снижение количества IgE-позитивных дендритных клеток, но количество FcεRI-позитивных дендритных клеток остается неизменным [488].

В публикации Amrol D. (2010) описывает три случая применения омализумаба при АД в дозе 375 мг каждые 2 недели, возраст пациентов 6, 12 и 38 лет, IgE 4090 МЕ/мл, 3732 МЕ/мл и 1429 МЕ/мл, kS 73,9, 78 и 70,8,

соответственно. Автор описывает улучшение кожных симптомов уже через 4 недели терапии, а в дальнейшем через 11 – 18 месяцев значительное улучшение АД у этих пациентов [261].

Lane J.E. et al (2006) в своей работе использовали омализумаб в дозе 450 мг каждые 2 недели у пациентов с тяжелым АД, имеющих IgE 1990–6120 МЕ/мл [575]. Авторами было показано, что в течение 22 недель лечения пациенты, ранее не ответившие на омализумаб в дозе 300 мг каждые 2 недели, при повышении дозы до 450 мг каждые 2 недели продемонстрировали выраженный клинический ответ.

Incorvaia C. et al (2008), используя омализумаб в дозе 375 мг каждые 2 недели у пациентки 39 лет с тяжелым АД и тяжелой БА с содержанием IgE 1304 МЕ/мл, в течение 5 месяцев полностью купировал не только БА (через 3 месяца от начала терапии), но и проявления АД [339].

Представленные в литературе данные по нежелательным реакциям при терапии омализумабом у детей, подростков и взрослых с АД и высоким содержанием IgE в сыворотке крови свидетельствуют о хорошей переносимости препарата [236; 261; 339; 343; 361; 437; 488; 575].

Таким образом, имеющихся данных по применению омализумаба при тяжелом АД, особенно в сочетании с БА, пока еще недостаточно для определения оптимальных доз препарата, сроков начала и длительности

99

терапии. Кроме того, до сих пор нет единого мнения об эффективности омализумаба в лечении АД и, соответственно, оправданности данного вида биологической иммуносупрессивной терапии у больных с тяжелыми комбинированными формами атопии. В связи с этим нам представляется весьма перспективным оценить эффективность и переносимость омализумаба в терапии АД, осложненного бронхиальной астмой, у детей и подростков.

Кроме описанных выше иммунодепрессантов при АД умеренное иммуносупрессивное действие оказывают аутотрансфузии УФ-облучённой крови и фототерапия, как в виде монотерапии, так и в составе комплексного лечения [85; 154; 170]. Используют несколько методов ультрафиолетовой терапии: узкополосную средневолновую ультрафиолетовую терапию с максимумом эмиссии на длине волны 311 нм, ультрафиолетовую терапию дальним длинноволновым диапазоном (диапазон УФА-1 с длиной волны 340400 нм), селективную фототерапию (широкополосную средневолновую ультрафиолетовую терапию – диапазон УФВ с длиной волны 280-320 нм) [1; 47]. Одним из возможных механизмов их действия при АД является супрессивное влияние на клетки Лангерганса, стабилизация мембран тучных клеток, высвобождающих гистамин и гистаминоподобные соединения, биологически активные вещества [452]. Наиболее эффективным считаются узкополосная средневолновая терапия с длиной волны 311 нм и УФА-1 терапия [24]. У детей старше 7 лет возможно использование узкополосной фототерапии [170]. Однако, несмотря на эффективность данных методов фототерапии в целом, следует отметить, что их применение у детей с АД резко ограничено изза возможности развития серьезных побочных эффектов и должно быть обоснованно использовано только в случаях тяжёлого, торпидного течения заболевания, не поддающегося другим средствам медикаментозного лечения

[85; 323; 456].

При тяжелом течении АД с целью уменьшения явлений тромбоваскулита, улучшения микроциркуляции и реологических свойств крови патогенетически обоснованно проведение инфузионной терапии с применением сосудистых

100

препаратов (эуфиллин), дезагригантов (трентал) и антикоагулянтов (гепарин). При отсутствии эффекта от данной терапии и от системного применения глюкокортикостероидов необходимо назначение экстракорпоральных методов лечения – гемосорбция, плазмоферез, лимфоферез, лейкоферез и др. [204; 210].

На сегодняшний день, в связи с использованием в терапии АД широкого спектра медикаментозных препаратов, особую актуальность в детской практике приобретают немедикаментозные неинвазивные физиотерапевтические методы лечения на фоне сложившейся полипрагмазии и гиперсенсибилизации детского организма к разнообразным аллергенам, в том числе и медикаментам. Одним из таких методов, получивших широкое применение во всем мире и с успехом используемых при лечении аллергодерматозов у детей, является воздействие лазерного излучения низкой интенсивности (НИЛИ) [13].

Существуют различные методики реализации воздействия НИЛИ на организм больного: внутрисосудистое лазерное облучение крови (ВЛОК), внутриорганное лазерное облучение крови, чрескожное лазерное облучение крови (ЧЛОК), лазеропунктура по биологически активным точкам (ЛП по БАТ), информационно-волновая терапия (ИВТ), миллиметрововолновая терапия (МВТ) и др. [132]. При лечении атопического дерматита у детей и подростков приоритетными являются неинвазивные методики НИЛИ (ЧЛОК, МВТ, ЛП по БАТ) [26; 233]. Данные методики обладают высокой терапевтической эффективностью, характеризуются отсутствием побочных эффектов и тем самым выгодно отличаются от медикаментозных методов лечения атопического дерматита у детей, значительно расширяя арсенал лечебных возможностей этого заболевания [73; 133]. Также существенный вклад в ускорение редукции основных клинических симптомов АД вносят различные бальнеологические процедуры [17; 103].

Таким образом, на сегодняшний день в терапии АД у детей используется довольно широкий спектр медикаментозных препаратов и физиотерапевтических методов лечения.