диссертации / 17

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

3

5

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний у детей. По данным исследований в рамках международной программы изучения распространенности астмы и аллергии (ISAAС), реальная распространенность бронхиальной астмы у детей в различных странах значительно варьирует, достигает 5-10% и многократно превышает цифры официальной статистики. Вариации распространенности связывают с воздействием внешнесредовых и социально-экономических факторов, генетическими и этническими различиями, что остается до конца не ясным и требует дальнейшего уточнения

[3, 58, 80, 130, 178, 216, 302, 314, 382, 392].

В отношении эпидемиологических исследований распространенности бронхиальной астмы у детей жителей села в России имеются лишь единичные работы [29, 51, 52, 92]. Кроме того, представляется важным исследовать национальные особенности и их потенциальное влияние на распространенность заболевания.

В подростковом возрасте в связи с гормональной перестройкой организма течение болезни нередко претерпевает изменения, причём как в сторону улучшения, так и в сторону ухудшения. У части детей росту распространенности бронхиальной астмы в подростковом возрасте и нарастанию тяжести течения заболевания может способствовать начало курения [129, 181, 278]. Однако в России доказательные научные исследования в отношении роли табакокурения при бронхиальной астме у подростков единичны [40, 42, 56, 114]. Проблема приобретает особую значимость ещё в связи с тем, что разработка и усовершенствование реабилитационных программ с включением антисмокингового образования среди детей и подростков представляет особую актуальность для педиатров, пульмонологов, в связи с реализацией утверждённого Правительством Национального проекта «Здоровье нации», созданием сети Центров Здоровья и клиник, дружественных к молодежи [18].

Бронхиальная астма является наследственным мультифакториальным забо-

леванием [4, 34, 88], клиническая манифестация которого происходит вследствие

взаимодействия генетических факторов с соответствующими условиями окружа-

ющей среды и образа жизни, включая табакокурение. К настоящему времени ис-

следована ассоциация бронхиальной астмы с полиморфными вариантами сотен

генов. Идентифицировано более 150 генов-кандидатов: гены цитокинов и их ре-

6

цепторов (TNFA, CCL5, IL4, IL4RА, IL12B, IL13); гены β2-адренорецепторов

(ADRB2); гены IgE-рецептора (FCERI, FCERII); гены NO-синтаз (NOS3, NOS2 и NOS1); гены II фазы биотрансформации ксенобиотиков (GSTM1, GSTP1 и GSTT1);

гены, локализованные в области 17q12-q21 (ORMDL3, GSDMB, ZPBP2 и IKZF3).

Для разных рас, народов, народностей частоты аллелей и спектр генов-кандидатов существенно различаются. В результате полногеномного анализа (GWAS), прове-

денного в 19 странах обнаружена чёткая ассоциация однонуклеотидных поли-

морфизмов (ОНП), локализованных в области 17q12-q21 (гены ORMDL3 и GSDMB), с бронхиальной астмой у детей [293]. Выявлены их этнические различия у европеоидов, афроамериканцев, японцев, китайцев, корейцев, а также у жителей Волго-Уральского региона [53, 209, 293, 348, 366].

Из опубликованных к настоящему времени данных с помощью GWAS вы-

явлено несколько локусов, связанных с развитием ХОБЛ, располагающихся на 4-й

и 15-й хромосомах в области 15q25.1 - CHRNA3, CHRNA5 (холинергические нико-

тиновые рецепторы альфа 3 и 5). В целом ряде работ была подтверждена связь этих полиморфизмов с развитием никотиновой зависимости [157, 261, 316, 336].

Полиморфизмы генов, продукты которых участвуют в дофаминергической нейро-

трансмиссии, регулируют функциональную активность этой системы и модифи-

цируют предрасположенность к развитию табачной зависимости и прогрессиро-

ванию легочной патологии.

Несмотря на многочисленность генетических исследований в отношении бронхиальной астмы, полученные результаты довольно противоречивы и харак-

теризуются наличием выраженных межэтнических различий. В связи с этим акту-

альна идентификация этноспецифических факторов риска развития бронхиальной астмы, позволяющих с высокой точностью судить о вероятности развития и тяже-

сти течения заболевания, влиянии на него табакокурения, оценить прогноз фор-

мирования ХОБЛ и целенаправленно осуществлять реабилитационные програм-

мы с учетом индивидуальных особенностей и расовых различий. Вышесказанным определяется актуальность настоящего исследования.

7

Цель: определение клинико-эпидемиологических, генетических и этниче-

ских особенностей бронхиальной астмы и влияния табакокурения на ее течение у подростков Забайкалья для разработки дифференцированных подходов к профи-

лактике и лечению.

Задачи исследования:

1.Определить распространенность бронхиальной астмы и ее симптомов среди подростков бурятской и русской этногрупп, проживающих в сельской местности Забайкальского края.

2.Оценить распространенность табакокурения среди подростков, больных бронхиальной астмой, сопоставить её с частотой респираторных симптомов и клиническими особенностями заболевания.

3.Провести анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов-кандидатов раз-

вития бронхиальной астмы (FCER2, ADRB2, TNFA, GSTM1, NOS2, NOS3 и GSDMB) и предрасположенности к табакокурению (THOI, CHRNA5) с формированием заболевания у подростков, идентифицировать маркеры повышенного риска и межэтнические различия.

4.Установить значение межгенных взаимодействий исследованных геновкандидатов при бронхиальной астме у подростков бурятской и русской этногрупп.

5.Определить связь исследуемых полимофных вариантов генов-кандидатов формирования бронхиальной астмы и предрасположенности к никотиновой зависимости с особенностями течения, возрастом манифестации заболевания, уровнем общего IgE в сыворотке крови и полом с учетом этнической принадлежности.

6.Оценить вклад сочетанного воздействия генетических и внешне-средовых (экспозиция к табачному дыму) факторов на развитие бронхиальной астмы.

7.Научно обосновать направления комплексных лечебно-реабилитационных мероприятий, включающих образовательные программы, терапию современными муколитиками и растительными ингибиторами лейкотриенов.

Научная новизна:

Получены эпидемиологические данные о распространенности бронхиаль-

ной астмы и её симптомов среди подростков русской и бурятской национально-

сти, проживающих в сельской местности Забайкальского края. Распространен-

ность верифицированной бронхиальной астмы (БА) между бурятами и русскими

8

не различается. В структуре тяжести бронхиальной астмы у подростков преобла-

дают легкие формы заболевания.

Доказано негативное влияние табакокурения на течение заболевания у под-

ростков, выявлены наиболее значимые факторы риска формирования бронхиаль-

ной астмы и сопутствующего хронического бронхита курильщика. Последние в большей мере превалируют у бурят. В целом, табакокурение увеличивает риск развития бронхиальной астмы у подростков на 30,4%. Воздействие пассивного курения в возрасте до 6 лет увеличивало риск раннего дебюта бронхиальной аст-

мы у детей на 22%. У курящих подростков бронхиальная астма чаще имеет не-

контролируемое течение, приступы отличаются большей тяжестью и выраженно-

стью клинических симптомов.

Выявлены как общие для обоих этносов, так и этноспецифические генети-

ческие маркеры повышенного риска формирования бронхиальной астмы у под-

ростков. Установлена ассоциация развития бронхиальной астмы у бурят с генами

NOS3 (VNTR) и GSDMB (rs7216389), у русских - с NOS2 (CCTTT)n, GSDMB

(rs7216389) и CHRNA5 (rs16969968). Определена ассоциация полиморфизма rs7216389 гена GSDMB у бурят и гена THOI (STR) у русских с возрастом дебюта заболевания; ассоциация генов FCER2 (T2206C) и THOI (STR) с уровнем общего

IgE в крови у русских больных БА.

Выявлены гендерные и этнические различия межгенных взаимодействий,

предрасполагающих к развитию заболевания. Установлена ассоциация развития БА с полом у девушек бурят с локусами генов GSDMB (rs7216389), NOS3 (VNTR)

и TNFA (-308G>A), у юношей бурят – с GSDMB (rs7216389); у русских девушек –

сCHRNA5 (rs16969968), NOS3 (VNTR) и GSDMB (rs7216389), у русских юношей –

сCHRNA5 (rs16969968) и NOS2А (CCTTT)n.

Бронхиальная астма у курящих больных ассоциирована с генами GSDMB

(rs7216389), NOS3 (VNTR) и ADRB2 (Gln27Glu), у некурящих – с GSDMB

(rs7216389), CHRNA5 (rs16969968), ADRB2 (Gln27Glu) и TH0I (STR). Маркерами повышенного риска заболевания у курящих является носительство генотипов 4/4

или 4/5 гена NOS3 (VNTR), генотипов GG или CG гена ADRB2 (Gln27Glu); у неку-

9

рящих больных - носительство генотипа CC гена ADRB2 (Gln27Glu), аллеля G и

генотипа G/G гена CHRNA5 (rs16969968), носительство аллелей и генотипов, со-

держащих короткие повторы (6-9), гена TH0I (STR). Носительство аллеля Т и го-

мозиготного генотипа T/T полиморфизма rs7216389 GSDMB является фактором риска формирования бронхиальной астмы как у курящих, так и некурящих.

Определены значимые для формирования бронхиальной астмы ген-

средовые взаимодействия для локусов различных генов у курящих и некурящих.

При этом у курящих риск формирования бронхиальной астмы выше по значи-

тельно большему сочетанию парных генотипов. На основании их анализа в муль-

тилокусных моделях у курящих определен генетический атрибутивный риск (АР)

и доказан вклад табакокурения в развитие бронхиальной астмы.

Практическая значимость

Полученные данные о распространенности бронхиальной астмы и табакоку-

рения у подростков позволят рационально планировать организацию специализи-

рованной медицинской помощи детям с бронхиальной астмой в регионе, внедрять групповые и индивидуальные лечебно-профилактические мероприятия для пре-

дупреждения формирования хронической легочной патологии, а учёт факторов риска позволит дифференцированно подходить к реабилитации.

Выявленные генетические маркеры бронхиальной астмы и их ассоциации у агинских бурят и русских, проживающих в Забайкальском крае, позволяют опре-

делить группу повышенного риска развития заболевания, формирования у них хронического бронхита курильщика с исходом в ХОБЛ.

Внедрение неинвазивных методов определения монооксида углерода в вы-

дыхаемом воздухе и котинина в моче объективизирует выявление курильщиков,

что позволяет адресно осуществлять антисмокинговые программы.

Предложены основные направления реабилитационных мероприятий в ком-

плексе антитабачных программ для подростков, включающие современные муко-

регуляторы и природные антагонисты лейкотриенов. Обоснована необходимость сосредоточения внимания не на лечении никотиновой зависимости у курящих

10

подростков, а, главным образом, на осуществлении образовательных программ и

воспитании здорового образа жизни.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Определена распространенность бронхиальной астмы у подростков, прожи-

вающих в сельской местности Забайкалья. Она выше у курящих, чем у некуря-

щих, что доказывает значимость табакокурения в качестве фактора риска форми-

рования бронхиальной астмы и сопутствующих явлений хронического бронхита.

У курящих подростков бронхиальная астма чаще имеет неконтролируемое тече-

ние; приступы отличаются большей тяжестью и выраженностью клинических симптомов, чаще требуют назначения антибактериальной терапии, вследствие обострения гнойного бронхита курильщика. У подверженных пассивному куре-

нию в домашних условиях подростков бронхиальная астма дебютирует в более раннем возрасте, чем у не экспонированных к табаку.

2.Развитие бронхиальной астмы у бурят ассоциировано c полиморфными ва-

риантами генов GSDMB (rs7216389) и NOS3 (VNTR), у русских подростков - с по-

лиморфными вариантами генов GSDMB (rs7216389), NOS2А (CCTTT)n и CHRNA5

(rs16969968). Определены этноспецифические маркеры повышенного риска фор-

мирования заболевания: носительство аллеля S, содержащего короткие тандемные повторы, гена NOS2А (CCTTT)n и гомозиготного генотипа G/G полиморфизма

CHRNA5 (rs16969968) у подростков русской этногруппы; аллеля 4 и генотипов 4/4

и 4/5 NOS3 (VNTR) у подростков бурятской национальности. Маркером повы-

шенного риска развития бронхиальной астмы у подростков бурятской и русской национальностей явились аллель Т и гомозиготный генотип T/Т полиморфизма

GSDMB (rs7216389). Показана ассоциация аллелей исследуемых генов с клинико-

лабораторными показателями: с ранним дебютом бронхиальной астмы (в возрасте до 6 лет) - аллеля rs7216389*С гена GSDMB у бурят; аллеля L, содержащего тан-

демные повторы 9.3, гена THOI (STR) у русских больных; с повышенным уровнем

IgE в сыворотке крови - минорного аллеля C гена FCER2 (T2206C) и аллелей и генотипа S, содержащих короткие тандемные повторы, гена THOI (STR) - у рус-