диссертации / 17

191

Резюмируя сказанное выше, отметим следующее.

Бронхиальная астма у курящих больных ассоциирована с генами

GSDMB (rs7216389), NOS3 (VNTR) и ADRB2 (Gln27Glu), у некурящих -

GSDMB (rs7216389), CHRNA5 (rs16969968), ADRB2 (Gln27Glu) и TH0I (STR).

Выявлены аллели и генотипы повышенного риска формирования БА одинаковые для курящих и некурящих больных - носительство аллеля Т и го-

мозиготного генотипа T/Т полиморфизма rs7216389 GSDMB. В тоже время установлены различия – так, у курящих носительство генотипов *4/4 или *4/5

гена NOS3 (VNTR), генотипов GG или CG гена ADRB2 (Gln27Glu) являлось маркером повышенного риска заболевания; тогда как у некурящих больных маркерами повышенного риска БА оказались носительство генотипа *CC гена

ADRB2 (Gln27Glu), носительство аллеля G и генотипа *G/G гена CHRNA5

(rs16969968), носительство аллелей и генотипов, содержащих короткие повто-

ры с коровых числом 6–9 гена TH0I (STR).

При сравнении попарных сочетаний генотипов определено больше зна-

чимых коэффициентов относительного риска развития БА для пар генотипов в группе курящих (8), чем в группе некурящих (1) (р=0,005).

Определен дополнительный генетический атрибутивный риск, который доказывает вклад табакокурения в развитие БА и в дальнейших исследовани-

ях, что может использоваться для прогнозирования последствий курения у но-

сителей генов в отношении формирования БА. При анализе парных сочетаний генотипов выявлено у курящих 5 пар сочетаний генотипов с АР≥30%, со зна-

чениями АР=20-29% – 7, АР=10-19% - 16 пар; модели: в двухлокусной модели

- 2 сочетания с АР=35,7% и 12,3%; в трехлокусной модели одно сочетание с АР=19,8%; в четырехлокусной модели - 2 сочетания с АР=12,3% и 10,9%.

Полученные результаты анализа межгенных взаимодействий свидетельствуют, что ключевая роль в формировании предрасположенности к БА у курящих и некурящих принадлежит полиморфным вариантам гена rs7216389 гасдермина В. Третьим по значимости в обеих моделях определялся ген ADRB (Gln27Glu). В структуре и характере взаимодействий между локусами, предрасполагающих к развитию БА у курящих и некурящих,

192

выявлены различия. Так, у курящих в формировании моделей межгенных взаимодействий участвуют гены эндотелиальной и индуцибельной синтазы оксида азота NOS3 (VNTR), NOS2A (CCTTT)n и ген тирозингидроксилазы

TH0I (STR); у некурящих - локусы ацетил-холинового никотинового рецептора rs16969968 CHRNA5, полиморфизм rs2305480 гена гасдермина

GSDMB и ген β2-адренергического рецептора ADRB (Arg16Gly).

Таким образом, анализ межгенных взаимодействий позволил установить сложный характер взаимодействий между генами-кандидатами развития БА и генами-кандидатами предрасположенности к табакокурению и возможные патогенетические различия воздействия табакококурения в качестве внешне-

средового фактора риска, а также показан и доказан дополнительный вклад табакокурения на развитие БА.

193

ГЛАВА 7. НАПРАВЛЕНИЯ РЕАБИЛИТАЦИИ ПОДРОСТКОВ С БРОН-

ХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

С учётом доказанного вклада табакокурения в формирование бронхи-

альной астмы и утяжеление течения заболевания, включение в реабилитаци-

онные программы для подростков антисмокингового образования видится особенно актуальным, в том числе в связи с реализацией в стране националь-

ного проекта «Здоровье», созданием сети Центров Здоровья и клиник, друже-

ственных к молодежи [18].

7.1 Обоснование направленности антитабачных программ у куря-

щих подростков.

Ранее нами показано (см. главу 4), что среди ежедневных активных ку-

рильщиков установлена очень слабая (у 73,3%) и слабая (у 18,9%) никотино-

вая зависимость у бурят; аналогично, соответственно 48,2% и 31,2% - у рус-

ских [14]. Выявлены соответствующие психологические особенности у куря-

щих подростков, особенно акцентуированные у курящих лиц [13, 15, 16, 18].

Полученные данные обусловливают необходимость сосредоточения внимания, в первую очередь, на психологических и педагогических проблемах борьбы с табакокурением у подростков, поскольку никотиновая зависимость как таковая не превалирует, и лишь у трети подростков (у 30%) необходима лекарственная поддержка. Таким образом, антитабачные программы должны быть направлены, в первую очередь, на воспитание здорового образа жизни, а

у курящих подростков – также на снижение интенсивности курения и усиле-

ние мотивации бросить курить [9, 18].

7.2 Эффективность применения лизиновой соли карбоцистеина в

комплексной реабилитации подростков с бронхиальной астмой

В связи с нарушенной продукцией трахеобронхиального секрета виделось важным использование в схемах реабилитации подростков с БА фармакологических средств – мукорегуляторов. Ранее в мультицентровых

194

клинических исследованиях с нашим участием было показано, что в терапии инфекций нижних дыхательных путей и при обострении БА на фоне этих инфекций мукорегуляторы более эффективны, чем традиционные отхаркивающие средства и ацетилцистеин [67, 70, 71, 73, 75]. Более того была показана более высокая эффективность лизиновой соли карбоцистеина именно у детей подросткового возраста в сравнении с дошкольниками и младшими школьниками [71, 73, 75]. Поэтому в качестве оптимального мукорегулирующего препарата у курящих подростков с БА нами был выбран именно карбоцистеиновый препарат –лизиновая соль карбоцистеина (ЛКЦ) –

Флуифорт, применение которого в данной ситуации патогенетически наиболее обосновано.

Обследовали 23 подростка в возрасте 12-18 лет с обострением бронхиальной астмы легкой (12) и средней степени тяжести (4) на фоне ОРВИ; 11 курящих и 12 некурящих. Характеристика больных представлена в главе материалы и методы.

Всем подросткам проведены общеклинические обследования (анамнез,

осмотр и др.). Выраженность клинических симптомов определяли по специ-

ально разработанной шкале, которая включала: оценку (в баллах от 0 до 3)

выраженности температуры тела, одышки, кашля, отделения мокроты, хрипов в легких, затруднения носового дыхания, интенсивности патологических вы-

делений из носа. Динамику клинических симптомов оценивали в течение пер-

вых 7 дней лечения ежедневно, затем на 10-й, 14-й и 21-й день. В динамике

(перед лечением и на 21-й день от начала лечения) определяли уровень секре-

торного иммуноглобулина А (sIgA) в слюне.

Укурящих подростков на фоне приема ЛКЦ сухой кашель быстрее, чем

унекурящих, переходил во влажный, который, правда, как и влажные хрипы в легких, сохранялся у курящих подростков несколько длительнее, чем у некурящих (соответственно 7,73±0,70 дн. против 5,33±0,69 дн.; р<0,05, и

2,64±0,53 дн. против 1,33±0,61 дн.; р<0,05) (табл.54). Несмотря на большую

выраженность физикальных изменений в легких и продуцирования мокроты у

195

курящих подростков, применение ЛКЦ позволило эффективно купировать эти

симптомы.

*- достоверность различий по критерию U Манна-Уитни р<0,05

В динамике (21 день) заболевания лизиновая соль карбоцистеина преду-

преждала снижение уровня sIgA у курящих подростков и значимо повышала у некурящих. Соответственно прирост sIgA (∆sIgA) составил - 1,9±1,4 и 7,5±2,1 мкг/мл (р<0,01) (табл. 55).

Более высокий исходный уровень sIgA у курящих может быть связан с раздражающим действием табачного дыма и компенсаторной реакцией орга-

низма, направленной на усиление неспецифической защиты слизистых оболо-

чек [66].

Таблица 55. Динамика показателей местного иммунитета (sIgA) у

больных бронхиальной астмой на фоне терапии с включением ЛКЦ

Различие между курящими и некурящими по критерию t (Стьюдента) * Р 0,05, ** Р 0,01

196

Полученные данные свидетельствуют о клинической и иммунологиче-

ской эффективности ЛКЦ в качестве мукорегулирующего и муколитического средства у подростков с бронхиальной астмой на фоне ОРВИ, формирующе-

гося хронического бронхита курильщика.

Активное табакокурение представляет серьезный негативный фактор в отношении ОРВИ у подростков, больных бронхиальной астмой, истощая ре-

зервные возможности местной иммунологической защиты у пациентов, под-

верженных влиянию табачного дыма. Поэтому включение в комплекс терапии у курящих подростков мукорегуляторов обосновано, т.к. может нормализо-

вать у них секрецию слизи и предотвратить снижение уровня секреторного иммуноглобулина А в слюне.

7.3 Эффективность применения босвеллиевых кислот в

комплексной реабилитации подростков с бронхиальной астмой

Поскольку бронхиальная астма сопровождается развитием аллергического воспаления в слизистой оболочке бронхов [68, 80], а

табакокурение усиливает воспалительный процесс и ведёт к развитию бронхита курильщика, то применение противовоспали-тельных средств в данных клинических ситуациях оправдано и целесообразно. С учетом существующего опыта [33] на этапе реабилитации у подростков с легкой и среднетяжелой бронхиальной астмой нам виделось целесообразным использование растительных средств – естественных ингибиторов лейкотриенов (босвеллиевых кислот). В качестве источника босвеллиевых кислот использовали препарат «Бронходиол» (БАД, ОАО «Диод», Москва).

Мы оценили эффективность применения бронходиола в двойном, слепом,

сравнительном, плацебо контролируемом, с 3 месячным катамнезом исследовании. Все дети проходили курс реабилитации амбулаторно.

Всего нами наблюдалось 44 больных бронхиальной астмой в возрасте

12-18 лет, в т.ч. 23 девушки и 21 юноша; 18 курящих и 26 некурящих.

Активные курильщики, больные БА, получали бронходиол - 9, плацебо - 9,

некурящие: бронходиол - 14 и плацебо - 12. Всего получали Плацебо - 21,

197

Бронходиол - 23 подростка. Все они были рандомизированы методом случайной выборки. Возрастно-половой состав обследованных групп и их клинико-инструментальные показатели не различались.

На момент включения в исследование подростки, больные бронхиальной астмой, получали базисную терапию (интал, тайлед, симбикорт,

тафен-новолайзер, фликсотид, по потребности сальбутамол и т.д.). Препараты противовоспалительной базисной терапии и их дозировка подобраны индивидуально каждому подростку и в течение всего времени наблюдения -

не менялись.

По данным АСТ теста перед началом исследования не было достовер-

ных различий между группами подростков с БА, получавших Плацебо

(22,3±0,5) и Бронходиол (21,4±0,6; P>0,05). Контролируемая БА была у 1

больного, не полностью контролируемая - у 35 (у 79,5%), неконтролируемая -

у 8 (у 18,2%) (табл. 56).

Таблица 56. Распределение подростков, больных бронхиальной астмой, по

уровню контроля заболевания (до лечения)

1 Уровни контроля БА по тесту АСТ: контролируемая БА – 25 баллов; не полностью контролируемая БА ≥20 баллов; неконтролируемая БА <20 баллов

Средние уровни общего IgE в сыворотке крови между группами Плаце-

бо 404,6±103,7 МЕ/мл и Бронходиола 306,6±96,2 МЕ/мл также достоверно не

различались (P>0,05).

198

Оценка эффективности терапии у подростков, страдающих бронхиальной астмой, проводилась с учетом динамики клинических симптомов, показателей функции внешнего дыхания (ФВД), динамики уровня секреторного иммуноглобулина А в слюне (sIgA), уровней IFN-γ,

провоспалительных (IL-8 TNFα) и противовоспалительных (IL-4) цитокинов в сыворотке крови. Из клинических показателей оценивали частоту приступов бронхиальной астмы, динамику универсального интегрального показателя -

АСТ-теста, побочные эффекты (в виде непереносимости препарата,

аллергических реакций, негативных субъективных ощущений). Оценка клинической динамики проводилась в катамнезе через 3 месяца, уровень секреторного IgA - через 21-й день.

Наши наблюдения показали, что заболеваемость ОРИ и частота приступов затруднения дыхания в период курса реабилитации в группе подростков, получавших Бронходиол и Плацебо, достоверно не различались,

однако на фоне Бронходиола отмечено повышение толерантности к физической нагрузке (табл. 57).

Таблица 57. Заболеваемость ОРИ и динамика симптомов бронхиальной

астмы на фоне приёма Броходиола или Плацебо у подростков

На фоне терапии Бронходиолом у подростков с БА удалось добиться бо-

лее выраженного улучшения контроля над заболеванием (р<0,001) через 3 ме-

сяца в сравнении с плацебо (р<0,01) (табл.58).

199

Таблица 58. Динамика уровня контроля над бронхиальной астмой (по

АСТ-тесту) у подростков с бронхиальной астмой, получавших Бронходиол и Плацебо

Достоверность различий по критерию t (Стьюдента): в баллах *, ** (до и после лечения)

Через 3 месяца после проведенного курса Бронходиола у подростков до-

стоверно увеличились показатели функции внешнего дыхания - ЖЕЛ, ФЖЕЛ,

ОФВ1, ПСВ, и проходимость по крупным (МОС25), средним (МОС50) и мел-

ким (МОС75) бронхам (табл. 59).

Таблица 59. Динамика показателей функции внешнего дыхания у

больных бронхиальной астмой на фоне приёма Бронходиола или Плацебо