-генетические изменения -аномальный синтез белков, кодируемых эпигенетическими изменениями
Метаболические
нарушенизменения морфологии (стуктуры)
эпителиальной клетки- ЭМП
возникновение
мезенхимально го фенотипа
-Снижение дифференцироаки
-Утрата клеточной полярности (элиптическая форма)
-Снижение клеточной адгезии (снижение Е- кадхерина)
-Увеличение подвижности и миграционных свойств
-Приобретение способности преодалевать
Установлено, что на ранних этапах ЭМП происходит разрушение
краевого актинового пучка и перестройка стабильных тангенциальных Е-кадхерин-содержащих контактов между клетками
в динамичные радиальные контакты, что приводит к ослаблению межклеточной адгезии и стимулирует клеточную подвижность.
Е-кадхерин
Нормальный эпителий |
Ранние этапы ЭМП |
Поздние этапы ЭМП |
Стабильные |
Динамичные |
Отсутствие |
тангенциальные |
радиальные |
экспрессии |
контакты |
контакты |
Е-кадхерина |
4 СЕМЕЙСТВА ГЕНОВ «СТРАДАЮТ» В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ
Протоонкогены
Гены-супрессоры
Гены апоптоза
Гены системы репарации
Протоонкогены |
Выполняют ключевые |
функции регуляции |
клеточной |
пролиферации, |
стимулируя эти |
процессы. |
Гены-супрессоры
Выполняют ключевые функции регуляции клеточной пролиферации, тормозя эти процессы.
В 1948г. А.Келнер описал световую репарацию- уменьшение повреждения биологических обьектов УФ при последующем воздействии ярким светом.
В каждой из ≈10¹³ клеток организма в течении дня происходят десятки тыс. повреждений ДНК.
У человека идентифицировано более 150 генов, участвующих в путях репарации.
Основные варианты повреждений удаляются при эксцизионной репарации белками семейства BER ( base excision repair).
80-90% раков дефектны по системе репарации.
Прямая репарация- одностадийное устранение поломки за счет О6- метилгуанин- ДНК- метилтрансферазы.
Эксцизионная репарация- удаление поврежденных азотистых оснований из ДНК и последующее восстановление нормальной структуры молекулы.
Эндонуклеаз |
ДНК- |
|
|
полимераза |
|
||
а узнает и |
ДНК-лигаза |
||
синтезирует |
|||
удаляет |
сшивает концы |
||
участок цепи |
|||
повреждение |
|
||
ДНК |
|
||
|
|
||
|
|
Пострепликативная репарация: при недостаточности |
||
экцизионной репарации для завершения процесса |
||
восстановления. ДНК с |
Гомологична |
|
Репликац |
поврежденн |
я |
ия |
ыми |
рекомбинац |
|
участками |
ия |
Белок REC
A
Нормальна я ДНК
3-гены –супрессры→остановка митоза в |
|
||
C |
check point |
|
|
|
|
check point 1→ репарация, апоптоз |
|
|
|
check point 2→ запрет митоза для |
|
|
|
репарации |
завершения |
|
|
↓ |
|
|
|
|
|
|
|
генома |
стабильность |
|
|
|
|
Мутация→ Гены-супрессоры → ↓ активности → реализация→ |
|||
нестабильность |
их белков |
свойств |
|
генома |
становятся |
||
рецессивными |
|
опухолевой |
|
|
по 2 аллелям |
|
клетки |
Как опухоль уходит от иммунологического надзора?
HLA1
Ко-стим. 
молекула
FAS- лиганд
FAS- рецептор
Апоптоз и разрушение лимфоцита