Методическое+пособие+по+психиатрии

1.Принцип первый. Принцип динамической переоценки диагноза (стойкость или податливость симптомов болезни к определенным лекарствам может служить диагностическим критерием)

2.Принцип второй. Психофармакотерапия – основная, но не единственная составляющая лечения

Ее должны дополнять психотерапия, соматотропное лечение (антиаллергическое, антимикробное, общеукрепляющее и т.п.), другие виды биологической терапии психических расстройств (ЭСТ - электросудорожная терапия, инсулинотерапия и т.п.).

3.Принцип третий. Опосредованное влияние психофармакотерапии на психическое расстройство определяет длительные сроки лечения и необходимость длительной поддерживающей терапии, а в ряде случаев – пожизненной.

4.Принцип четвертый. В каждом последующем обострении психического расстройства выбор препаратов для данного пациента определяется имеющимися анамнестическими сведениями (в том числе и семейным анамнезом) об эффективности определенных лекарственных средств и их переносимости.

5.Принцип пятый. В процессе всего курса лечения необходимо наблюдать за динамикой побочного действия лекарств и управлять их развитием.

Подобный мониторинг часто предполагает лабораторные исследования, что обеспечивает контроль, как безопасности, так и оптимальной эффективности применяемых назначений.

6.Принцип шестой. Принцип информированного согласия.

Во всех случаях, когда это возможно, больной должен знать о преимуществах и недостатках предлагаемого лечения. В случаях высокой вероятности тяжелых осложнений это согласие должно быть зафиксировано письменно.

7. Принцип седьмой. Принцип постоянного повышения уровня комплайенса (сознательного следования пациента врачебным рекомендациям).

КЛАССИФИКАЦИЯ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Необходимость систематизации психотропных веществ в связи с большим количеством и разнообразностью действия возникла уже в конце 50-х гг. и привела к созданию их первой классификации, предложенной J. Delay и P. Deniker (1961). Современный модифицированный вариант этой классификации включает четыре класса психотропных средств.

I класс – психолептики

1. Антипсихотики (нейролептики)

Подгруппы:

с преимущественно седативным действием (хлорпромазин, левомепромазин, хлопротиксен и др.);

с мощным антипсихотическим (инцизивным) действием (зуклопентиксол, галоперидол, трифлуоперазин и др.);

с преимущественно стимулирующим (дезингибирующим) действием (сульпирид, амисульприд, пимозид и др.);

атипичные антипсихотики (клозапин, оланзапин, зипрасидон, рисперидон, сертиндол, арипипразол и др.).

2. Анксиолитики, или транквилизаторы

Агонисты бензодиазепиновых, 5-НТ-рецепторов, а также препараты разного типа действия.

II класс - психоаналептики

1. Антидепрессанты (тимоаналептики)

Подгруппы:

с преимущественно седативным действием (тримипрамин, амитриптилин, миансерин, флувоксамин и др.);

со сбалансированным действием (мапротилин, пирлиндол, сертралин, пароксетин и др.);

с преимущественно стимулирующим действием (ингибиторы мао, флуоксетин и др.).

2. Психостимуляторы (мезокарб, кофеин)

3. Нейрометаболические стимуляторы (ноотропы):

с седативными свойствами (аминофенилмасляной кислоты гидрохлорид, пикамилон, производные ГАМК и др.);

с психостимулирующими свойствами (пиритинол, ГАМК и соли ГАМК и

др.).

III класс – психодислептики

ЛСД, мескалин и др.

IV класс – тимоизолептики (нормотимики)

Соли лития, карбамазепин, ламотриджин, топиромат, соли вальпроевой кислоты и др.

В 2004 году группой экспертов ВОЗ была разработана классификация психофармакологических препаратов (табл. 1). В ней приведены только основные представители каждой химической группы, которые наиболее известны в России.

Таблица 1.

Классификация ВОЗ психофармакологичеких препаратов

НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Нейролептики (др.-греч. νευρον – нерв, нервная система; др.-греч. ληψη –

удержание) часто используют как название антипсихотических препаратов первого поколения (примерно 1950–1970 годы). Название связано с развитием

нейролептического синдрома (характерных неврологических, вегетативных и психических побочных эффектов) вследствие приема антипсихотиков. Таким образом, понятие «нейролептическое средство» относится в первую очередь к препаратам, которые не только имеют выраженную антипсихотическую активность, но и способны часто вызывать экстрапирамидную симптоматику. Первоначально считалось, что развитие антипсихотического эффекта невозможно без появления экстрапирамидных расстройств и что терапевтический эффект можно соотносить и замерять по выраженности этих неврологических побочных эффектов.

Препараты нового ряда (клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.), называющиеся атипичными антипсихотиками, вызывают характерные для типичных нейролептиков побочные действия значительно реже. Препараты этого класса занимают центральное место в терапии психозов различной этиологии. Они оказывают выраженное антипсихотическое действие, направленное на позитивную и частично негативную симптоматику, снижают психомоторную активность.

В спектре клинической активности современных антипсихотиков можно выделить следующие эффекты:

1.Глобальное антипсихотическое (инцизивное действие) – способность равномерно редуцировать различные проявления психоза, противодействовать прогредиентности заболевания.

2.Первичное седативное (затормаживающее) действие, быстро проявляющееся при купировании галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения (депримирующий эффект сопровождается брадипсихизмом, нарушением концентрации внимания, снижением вигилитета или уровня бодрствования, гипнотическим действием).

3.Избирательное действие (селективный), антипсихотический эффект, преимущетвенно нацеленный на отдельные синдромы-мишени (бред, галлюцинации, дезорганизация мышления и поведения) и обычно развивающийся вторично после проявления глобального антипсихотического действия.

4.Активирующее действие (растормаживающее, дезингибирующее), направленное против негативной симптоматики.

5.Когнитотропное действие, нацеленное на улучшение когнитивных функций.

6.Депрессогенное действие, обычно проявляющееся при длительной терапии некоторых седативных антипсихотиков.

7.Неврологический (экстрапирамидный).

8.Соматотропный эффекты (эндокринные, метаболические, сердечнососудистые, гастроинтестинальные и др. побочные эффекты).

Механизм действия нейролептических препаратов

Общей особенностью действия любых нейролептических препаратов является блокада центральных дофаминовых рецепторов. При этом существует прямая зависимость выраженности антипсихотического эффекта препаратов от силы их блокирующего воздействия на различные дофаминовые рецепторы. В настоящее время выделяют несколько подтипов дофаминовых рецепторов, подразделяемых на два класса: D1- и D2- подобные. D1-подобные включают Д1 и Д5 подтипы, D2 – подобные - Д2, ДЗ, Д4 подтипы. Антипсихотическое действие нейролептиков обычно

связано с их дофаминблокирующей активностью в мезолимбической системе. С мезокортикальной системой связывают активирующее и когнитотропное действие атипичных нейролептиков. С другой стороны, антипсихотики проявляют сродство и к другим рецепторам в ЦНС, что определяет уникальный профиль их психотропной активности (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика действия атипичных нейролептиков на рецепторы головного

мозга

Примечание. D- дофаминовые, 5-НТ –серотониновые, A - адреналовые, М - мускариновые, H1 – гистаминовые рецепторы; «-» – отсутствие активности, «±» – активность сомнительна, «+» – слабая активность, «+(+)» или «++» – слабая или умеренная активность, «+++» - выраженная активность, «++++» – максимальная активность, «?» – отсутствие данных.

Первая группа - избирательные блокаторы D2- и D4-рецепторов (сульпирид, амисульприд, галоперидол и др.) В небольших дозах преимущественно за счёт блокады пресинаптических D4-рецепторов они активируют дофаминергическую передачу нервных импульсов и оказывают стимулирующее (дезингибирующее) действие, в больших дозах – блокируют D2-рецепторы во всех областях мозга, что клинически проявляется выраженными антипсихотическим эффектом, а также экстрапирамидными и эндокринными (гиперпролактинемия) побочными расстройствами.

Вторая группа - высокоактивные блокаторы D2-рецепторов; а так же слабо или умеренно блокирующие 5-НТ2а- и 5-НТ1а-рецепторы (флупентиксол, флуфеназин,

зуклопентиксол и др.), т.е. в основном пиперазиновые производные фенотиазина или близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены. Как и препараты первой группы, эти нейролептики оказывают, прежде всего, ярко выраженное антипсихотическое (инцизивное) действие, а также вызывают экстрапирамидные побочные эффекты и пролактинемию. В малых дозах они оказывают умеренно активирующее (психостимулирующее) действие.

Третья группа - поливалентные седативные нейролептики с умеренным антипсихотическим эффектом. Эти лекарственные средства оказывают отчётливо выраженное блокирующее действие на дофаминовые рецепторы, а также вызывают сильный адренолитический и холинолитический эффекты. Это, прежде всего, алифатические и пиперидиновые производные фенотиазина, а также тиоксантены. Вызывают слабые или умеренно выраженные экстрапирамидные и нейроэндокринные побочные эффекты, но часто приводят к развитию ортостатической гипотонии и других вегетативных реакций вследствие выраженной блокады α1-адренорецепторов.

Четвертая группа - нейролептики, сбалансированно блокирующие D2- и 5- НТ2а-рецепторы (последние в несколько большей степени) и в умеренной степени – α1-адренорецепторы. К данной группе относят представителей нового поколения атипичных антипсихотиков (рисперидон, зипрасидон, сертиндол), имеющих различную химическую структуру. Нейрохимический механизм действия определяет их избирательное влияние, прежде всего, на мезолимбические и мезокортикальные области мозга. Наряду с отчётливым антипсихотическим эффектом, отсутствием или слабой выраженностью экстрапирамидных побочных явлений (при применении терапевтических доз), слабой или умеренной пролактинемией и умеренными адренолитическими свойствами (гипотензивные реакции) эта группа нейролептиков способна корригировать негативную симптоматику путём опосредованной стимуляции дофаминергической передачи в коре мозга.

Пятая группа - поливалентные атипичные антипсихотики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры (клозапин, оланзапин и кветиапин). Также, как и препараты третьей группы, они недифференцированно блокируют большинство нейрорецепторов. Однако 5-НТ2а-рецепторы блокируются сильнее, чем D2- и D4-рецепторы, особенно расположенные в нигростриальной области. Это определяет фактическое отсутствие или слабое экстрапирамидное действие и отсутствие связанных с усилением выработки пролактина нейроэндокринных побочных явлений при отчётливом антипсихотическом эффекте и способности уменьшать выраженность негативной симптоматики. Кроме того, все препараты этой группы обладают выраженными адренолитическими и антигистаминными свойствами, что определяет седативный и гипотензивный эффекты. Клозапин и оланзапин оказывают достаточно выраженное блокирующее влияние также на мускариновые рецепторы и приводят к развитию холинолитических побочных эффектов.

Таким образом, способность блокировать постсинаптические дофаминергические рецепторы с компенсаторным усилением синтеза и метаболизма дофамина – единственное общее биохимическое свойство для всех нейролептиков, рассмотренных в данных группах.

Шестая группа - единственный атипичный антипсихотик арипипразол, являющийся частичным агонистом D2-дофаминовых рецепторов, причём выступает в роли функционального антагонистом при дофаминергическом состоянии и в роли функционального агониста при гиподофаминергическом профиле. Такой уникальный профиль делает возможным снизить риск появления экстрапирамидных расстройств

игиперпролактинемии при его применении. Кроме того, он выступает в роли частичного агониста 5-НТ1а-рецепторов и одновременно он же антагонист 5-НТ2а-рецепторов. Предполагают, что подобное взаимодействие с рецепторами ведёт в целом к сбалансированному функционированию серотониновой и дофаминовой систем, поэтому механизм действия арипипразола можно обозначить как стабилизирующий дофаминово-серотониновую систему.

Нейролептики подвергаются активной биотрансформации, которая происходит не только в печени, но и в легких, мозге, почках и кишечнике. Именно кишечным метаболизмом объясняется низкая биодоступность многих нейролептиков, поскольку они обладают холинолитическим эффектом, что снижает перистальтику желудочнокишеного тракта. Метаболизм нейролептиков связан со сложными биохимическими процессами, в результате чего образуются многочисленные активные и неактивные метаболиты. Так, хлорпромазин (аминазин) потенциально может образовывать до 168 метаболитов. Все метаболиты галоперидола в отличие от других нейролептиков неактивны, кроме одного, который в процессе своего метаболизма может вновь превращаться в галоперидол. Интересно, что метаболизм галоперидола подчиняется циркадному ритму: он замедляется во время сна и активизируется днем. Терапевтический эффект одной дозы большинства нейролептиков (непролонгированных форм) продолжается по меньшей мере 24 ч. Это дает возможность назначать препараты 1 раз в день. Большинство нейролептиков практически полностью метаболизируется в организме, поэтому выводятся почками

ижелчью в основном в виде неактивных соединений. Период полувыведения большинства классических нейролептиков составляет в среднем 20-40 часов.

Классические (типичные) нейролептики и их фармакокинетика

1.Каждый можно назначать один раз в день.

2.Период полувыведения от 10 до 30 часов (кроме дроперидола).

3.Пик концентрации в плазме достигается через 1-4 часа.

4.Длительность стабильной концентрации 4-7 часов.

5.Большинство метаболизируются изоэнзимами CYP 2D6 и 3A4.

6.Значительная часть связывается белками.

7.Формы длительного действия у галоперидола, клопиксола, модитена (энантаты и деканоаты): вводятся внутримышечно и медленно всасываются, для достижения стабильной концентрации в крови может потребоваться до 3 месяцев.

Атипичные антипсихотики (атипичные нейролептики) – новый класс препаратов, самое общее отличие которого от классических (типичных) антипсихотиков заключается в более низкой степени сродства к дофаминовым D2- рецепторам и наличии мультирецепторного профиля связывания (сродства к рецепторам других типов); этим обусловлены их фармакологические свойства, делающие их более «мягкими», в общем случае более легко переносимыми

препаратами. Если на позитивную симптоматику (например, бред, галлюцинации) они воздействуют, по крайней мере, с не меньшей эффективностью, то их влияние на негативную симптоматику (аутизм, социальная изоляция, эмоциональное уплощение) значительно более выражено. Кроме того, отмечено и их влияние на когнитивные расстройства. Среди проблем, которые могут сопровождать применение нейролептиков последнего поколения - рост массы тела, диабет, нарушения жирового обмена, повышение уровня пролактина, сердечно-сосудистые заболевания. Клиницисту приходится тщательно просчитывать баланс позитивных и негативных воздействий лекарства на каждого пациента. Кроме того, новые нейролептики не смогли решить серьезную проблему психофармакотерапии - нонкомплайенса (отказа от лечения) ввиду перечисленных осложнений их применения, а так же достаточно высокой стоимости этих препаратов. Изучение локальных воздействий антипсихотиков в структурах головного мозга, показало, что действуют они более избирательно. Например, в меньшей степени вмешиваются в информационные процессы управления двигательными функциями, т.е. не вызывают паркинсонизма, акатизии, поздней дискинезии. Общая характеристика атипичных антипсихотиков представлена в таблице 3.