Неразвивающаяся беременность

пациенток28. К сожалению, менее 7% россиянок с замершей беременностью после опорожнения матки проходят комплексные реабилитационные мероприятия*64.

Некротизированная ткань погибшего плодного яйца постепенно отторгается посредством фибринозно-лейкоцитарной экссудативной реакции. В зоне воспаления (обычно асептического), возникающего в эндометрии и миометрии вокруг отмерших ворсин хориона, обнаруживают лейкоциты, фибрин, трофобластические и тромбопластические субстанции, эритроциты (что становится причиной мажущих кровянистых выделений). В условиях закономерного для гестации ослабленного воспалительного и иммунного ответа возрастает опасность инфекционного процесса, инвазии эндометриальных клеток и их усиленной пролиферации, формирования аномальной (агрессивной) иммунной реакции.

При этом, с одной стороны, эндометрит (инфекционно-зависимый и/или аутоиммунный) сопровождает потерю беременности, а с другой — сам в дальнейшем запускает каскад расстройств, приводящих к репродуктивным потерям и бесплодию.

Важный практический аспект: практику назначения антибиотиков каждой пациентке с неразвивающейся беременностью необходимо признать нерациональной. Химиотерапию противомикробными средствами следует проводить только при доказанном причинно-значимом инфекте (106 КОЕ/мл и более в результатах бактериологического исследования посева, отделяемого из цервикального канала). Назначение же антибактериальных средств всем пациенткам с малосимптомным процессом в малом тазу следует приравнять к лекарственной агрессии65. Так, применение химиопрепаратов при вялотекущем асептическом воспалении может усилить иммунодепрессию и усугубить репродуктивные проблемы. Кроме того, важно знать, что приём мизопростола может в течение 24 ч вызвать повышение температуры тела, и это не следует трактовать как признак инфекции.

Антибиотикотерапия препаратами широкого спектра действия необходима при доказанном этиологическом факторе острого или обострения хронического эндомет­ рита. Своевременное лечение нормализует состояние эндометрия (что подтверждают результаты гистероскопии, гистологического и культурального исследований) и приводит к наступлению беременности у 78,4% пациенток в течение 1 года66.

Итак, при доказанной необходимости назначают антибиотики широкого спект­ ра действия: защищённые пенициллины, цефалоспорины, макролиды, производ­ ные имидазола. Рекомендации Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) по лечению сексуально-трансмиссивных заболеваний 2015 года предлагают нижеследующие схемы антибиотикотерапии ВЗОМТ.

Российские специалисты — в том числе в англоязычных публикациях, индексируемых крупнейшими поисковыми системами, — рекомендуют к применению комбинацию полусинтетических пенициллинов, джозамицина** (в дозе 500 мг 3– 4 раза в день; данный препарат особенно актуален при лечении хламидийной и микоплазменной инфекций) и метронидазола в течение 10–14 дней67–69.

Для внутримышечного и перорального применения целесообразно использовать цефтриаксон 250 мг или цефокситин 2 г или другой препарат для парентерального введения из группы цефалоспоринов в соответствующей дозировке

*Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Побединская О.С. Контраверсии споткнувшейся беременности // StatusPraesens, 2014. №6. С. 25–32.

**В России зарегистрирован под торговым наименованием «Вильпрафен».

29 / МАРС

внутримышечно разово + доксициклин (оптимально доксициклина моногидрат*) 100 мг 2 раза в сутки per os 14 дней. К схеме возможно добавление метронидазола в дозе 500 мг дважды в сутки 14 дней для эрадикации анаэробной микрофлоры.

Решение о необходимости госпитализации и перехода на режим внутривенного введения препаратов принимают на основании следующих критериев:

•• невозможно исключить острую ситуацию, требующую хирургического вмешательства (например, аппендицит);

•• диагностирован тубоовариальный абсцесс;

•• состояние пациентки тяжёлое, отмечены тошнота и рвота или высокая температура;

•• невозможно контролировать ход терапии при пероральном режиме приёма;

•• отсутствует клинический ответ на противомикробную терапию при приёме препаратов per os.

В госпитальных условиях показаны следующие препараты.

•• Цефокситин 2 г внутривенно каждые 6 ч (или цефотетан 2 г внутривенно каждые 12 ч) + доксициклин 100 мг внутрь (предпочтительнее, лучше в виде доксициклина моногидрата) или внутривенно каждые 12 ч. Через 24–28 ч после клинического улучшения внутривенное введение препаратов можно завершить. Приём доксициклина моногидрата следует продолжить до 14 дней в дозировке 100 мг внутрь 2 раза в сутки. При наличии тубоовариального абс­ цесса следует добавить к терапии метронидазол в дозе 500 мг внутрь 2 раза в сутки или клиндамицин (450 мг 4 раза в сутки) до 14 дней.

•• Клиндамицин 900 мг внутривенно каждые 8 ч + гентамицин 2 мг на 1 кг массы тела внутривенно разово, затем 1,5 мг на 1 кг массы тела каждые 8 ч (или 3–5 мг на 1 кг массы тела однократно); через 24–48 ч после клинического улучшения — клиндамицин 450 мг 4 раза в сутки до 14 дней или доксициклина моногидрат 100 мг внутрь 2 раза в сутки до 14 дней.

9.2. Реабилитация эндометрия

Лечение хронического эндометрита неотделимо от реабилитации** эндометрия. Современный комплекс реабилитационных мероприятий при хроническом эндо-

метрите у женщин с замершей беременностью подразумевает противовоспалительную терапию, включающую нестероидные противовоспалительные препараты, коррекцию иммунных нарушений, нормализацию микроциркуляции и метаболических процессов

(в том числе физиотерапевтическое лечение) и коррекцию микробиоценоза18. Реабилитация эндометрия — первый этап подготовки к следующей беремен-

ности. Её основные задачи:

•• ликвидация последствий вторичных (в том числе воспалительных) повреждений;

•• восстановление морфофункционального и энергетического потенциала ткани;

*Входит в состав препарата «Юнидокс Солютаб».

**Реабилитация — комплекс мероприятий, направленных на восстановление (или компенсацию) нарушенных функций организма; в основу реабилитации положена концепция саногенеза — способности организма самостоятельно возвращаться к равновесному состоянию здоровья.

МАРС / 30

•• коррекция метаболических расстройств и последствий ишемии;

•• достижение нормальных показателей гемодинамики;

•• восстановление рецепторного аппарата эндометрия.

Как известно, помимо хронического эндометрита, в патогенезе бесплодия и невынашивания беременности большое значение имеет эндометриальная дисфункция. В связи с этим целесообразно использование методов, запускающих и стимулирующих собственные регенераторные реакции, — в противовес антибиотикотерапии и лекарственной полипрагмазии.

9.2.1. Гормональная реабилитация

Важнейший и обязательный компонент реабилитации — гормональная терапия, позволяющая восстановить структуру, секреторную функцию и рецептивность эндометрия28. С этой целью успешно применяют комбинированные эстроген-гестаген- ные средства или препараты прогестерона на протяжении как минимум 3–6 мес. Указанные средства обладают как профилактическим, так и терапевтическим действием в отношении ВЗОМТ*.

Эффекты прогестерона:

•• секреторная трансформация эндометрия;

•• формирование «окна имплантации»;

•• иммуномодуляция;

•• положительное влияние на эндотелий сосудов и кровоток в эндометрии;

•• противодействие эффектам окситоцина;

•• блокада синтеза простагландинов. Эффекты эстрогенов:

•• стимуляция ангиогенеза;

•• усиление синтеза простагландинов;

•• расширение сосудистого русла;

•• стимулирующее влияние на органы-мишени (эстрогены обеспечивают процессы пролиферации эндометрия, одновременно индуцируя синтез рецепторов прогестерона, андрогенов и эстрогенов).

Комбинированные гормональные препараты обладают множеством неконтрацептивных эффектов, полезных в плане реабилитации эндометрия после замершей беременности. Во-первых, это снижение риска ВЗОМТ за счёт увеличения вязкости цервикальной слизи, увеличения длины и сокращения диаметра шейки матки, ослабления менструальной кровопотери, нивелирования дискоординации перистальтики матки и маточных труб. Во-вторых, выработка факторов местного иммунитета происходит интенсивнее: уже на 3-й неделе приёма КОК в слизистой оболочке влагалища повышается содержание секреторных IgA и IgG**. Кроме того, надёжная профилактика беременности в период реабилитации даёт эндометрию время для «передышки» и восстановления энергетических и пластических ресурсов.

*Симоновская Х.Ю., Радзинская Е.В. Эстроген-гестагенные контрацептивы в профилактике и схемах комбинированного лечения ВЗОМТ // StatusPraesens, 2013. №4 (15). С. 42–46.

**Симоновская Х.Ю., Радзинская Е.В. Эстроген-гестагенные контрацептивы в профилактике и схемах комбинированного лечения ВЗОМТ // StatusPraesens, 2013. №4 (15). С. 42–46.

МАРС / 32

Поскольку логичным продолжением терапии, направленной на реабилитацию эндометрия, становится прегравидарная подготовка, важно отметить, что в наши дни существуют комбинированные оральные контрацептивы, в состав которых входит активная форма фолиевой кислоты — 5-метилтетрагидрофолат: роль фолатов в подготовке к последующей беременности освещена в разделе 9.3. Это вещество в виде кальция левомефолата* (или метафолина), в отличие от фолиевой кислоты, поступающей с пищей, используется организмом в неизменённом виде, то есть его метаболизм не зависит от наличия или отсутствия мутаций генов, кодирующих ферменты фолатного цикла. На сегодняшний день в РФ зарегистрированы два подобных препарата, «Джес Плюс» (20 мкг этинилэстрадиола, 3 мг дроспиренона и 451 мкг кальция левомефолата) и «Ярина Плюс» (30 мкг этинилэстрадиола, 3 мг дроспиренона и 451 мкг кальция левомефолата). Назначение таких комбинированных оральных контрацептивов женщинам, перенёсшим замершую беременность, позволяет не только защитить их от нежеланного зачатия в течение нескольких циклов, но и дать им возможность полноценно подготовиться к следующей, более удачной попытке материнства.

Реабилитация: двухэтапный клинико-морфологический контроль

Под руководством проф. Андрея Петровича Милованова (Москва) было проведено исследование эффективности терапии дидрогестероном («Дюфастоном») в качестве прегравидарной подготовки после неразвивающейся беременности70.

Для анализа были выбраны две причины замерших беременностей у 78 женщин — эндокринопатии и эндометриты; для их верификации использовали соскобы из матки, взятые на 8–9-й дни менструального цикла.

Первый этап контроля был представлен патоморфологической диагностикой по соскобам эндометрия дефицита лютеиновой фазы цикла — доминирующей эндокринопатии. Далее пациентки получали дидрогестерон по 10 мг дважды в день с 16-го по 25-й день цикла в течение 3 мес.

На втором этапе поводили триаду тестов: 1) контрольная аспират-биопсия

эндометрияна26-йденьцикла;2)УЗИтолщиныэндометрияидиаметражёлтого

тела; 3) концентрация прогестерона в крови.

Результаты исследования. У 46 женщин (62%) был отмечен полноценный эндометрий, соответствующий позднесекреторной фазе цикла. У остальных 32 па-

циенток (38%) выявлены отставание в развитии эндометриальных желёз и слабая

предецидуальная реакция вокруг спиральных артериол; им дополнительно, до 6 мес, продолжен курс дидрогестерона и проведены сеансы физиотерапии для стимуляции рецепторного аппарата клеток эндометрия. Таким образом, использование указанной триады признаков позволяет оценить полноценность эндометрия, что важно с позиции планирования следующей беременности.

* Левомефолат кальция (метафолин) — зарегистрированный товарный знак компании Merck KGaA, Германия.

33 / МАРС

При синдроме регенераторно-пластической недостаточности эндометрия использование комбинированного препарата с низкой дозой эстрадиола и дидрогестероном с первого дня менструального цикла и подключением с 16-го по 25-й день 10 мг дидрогестерона («Дюфастон») патофизиологически и клинически оправдано, а положительный эффект такой терапии морфологически подтверждён*, в том числе в России. При этом ни минимальная доза эстрогена, ни гестаген в этом сочетании не подавляют овуляцию, и в результате через 3 мес у пациенток:

•• ускоряются внутриклеточные регенераторные реакции и процессы биосинтеза с адекватной дифференцировкой и реализацией секреторного фенотипа гландулоцитов;

•• происходит максимальная экспрессия (в физиологических рамках) рецепторов к прогестерону;

•• в клетках формируются гигантские мегамитохондрии, зёрна гликогена;

•• протрузии апикальных плазматических мембран формируют высокие пино­ подии.

Таким образом, дотация прогестерона (в виде дидрогестерона) на фоне минимальной эстрогеновой поддержки способна восстановить энергетический потенциал эндометрия и активизировать регенераторные реакции в клетках, что важно с позиции планирования следующей беременности.

У женщин с АФС и противопоказаниями к приёму КОК (в период реабилитации) безальтернативно назначение чистых гестагенов28. В России зарегистрированы следующие гестагенные препараты: дидрогестерон («Дюфастон»), микронизированный прогестерон, масляный раствор прогестерона.

Дидрогестерон обладает высокой тропностью и селективностью к прогестероновым рецепторам (селективность превышает таковую у натурального прогестерона в 1,5 раза71), нормализует иммунные реакции в эндометрии и препятствует асептическому воспалению; при этом он не подавляет овуляцию и поддерживает гестацию, если она наступает в период его приёма. Важное преимущество препарата — отсутствие минералокортикоидных и глюкокортикоидных побочных эффектов. Соответственно, дидрогестерон может быть назначен как самостоятельное средство с целью реабилитации эндометрия (на фоне эффективной контрацепции негормональными методами) при невынашивании беременности в дозе 10 мг 2 раза в день с 11-го по 25-й день цикла в течение трёх-четырёх менструальных циклов.

9.2.2. Микротравмы (микроповреждения) эндометрия

Поиск альтернативных путей повышения рецептивности эндометрия подталкивает исследователей к новым экспериментам. Метаанализ исходов индукции рецептивности эндометрия с помощью инвазивных манипуляций провела группа коллег из Великобритании72. Они сопоставили результаты семи контролируемых исследований с общим количеством участниц с неудачами ЭКО 2062. Авторы подсчитали частоту наступления беременности у женщин, перенёсших в цикле, предшествующем стимуляции яичников, незначительную механическую травму слизистой оболочки матки (биопсию/соскоб или гистероскопию). Оказалось, что

* Маринкин И.О., Кулешов В.М., Илизарова Н.А., Айдагулова С.В. Новая интерпретация снижения рецептивности эндометрия при привычном невынашивании беременности // StatusPraesens, 2014. №23. С. 74–80.

МАРС / 34

после локального механического повреждения эндометрия долгожданная беременность наступила у 70% пациенток.

Объяснение выявленного феномена заключается в следующем: в условиях, когда клетки эндометрия испытывают недостаток энергетических и пластических материалов, его небольшая травма инициирует доставку дополнительных ресурсов для восстановления дефекта. Эти ресурсы позволяют ликвидировать пластический и энергетический дефицит в сохранившихся клетках эндометрия, восстановить эндометрий в целом и его рецептивность в частности.

Выводы, сделанные авторами метаанализа, дают все основания расценивать механическую мини-травму эндометрия как перспективный метод улучшения исходов беременности у женщин с необъяснимыми неудачами ЭКО. Результаты Кокрейновского обзора текущего года73, объединившего 14 исследований и больше 1 тыс. пациенток, также продемонстрировали улучшение шансов имплантации и рождения ребёнка в следствие ЭКО при повреждении эндометрия в период от 7-го дня предыдущего цикла до 7-го дня того цикла, в котором выполняют перенос эмбриона.

Вероятно, тот же феномен объясняет эффективность метода ультразвуковой кавитации растворов для орошения полости матки (см. с. 38).

9.2.3. Физиотерапевтические методы реабилитации

Физиотерапия представляет собой метод нелекарственного регенеративного воздействия. C этой целью применяют грязевые аппликации, инновационные методики аутогемотерапии (парацервикальное местное иммунное воздействие), плазмотерапии и внутриматочного орошения кавитированными растворами.

Интравагинальная пелоидотерапия. Механизм действия лечебных грязей состоит из трёх звеньев:

•• рефлекторное (афферентная и эфферентная сигнализация);

•• гуморальное (стимуляция эндокринных желёз, выработка нейрогормонов и др.);

•• метаболическое (стимуляция регенерации на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях).

Пелоидотерапия обладает многофакторным воздействием:

•• противовоспалительное;

•• бактерицидное и бактериостатическое;

•• иммуномодулирующее и антиоксидантное;

•• фибролитическое;

•• стимуляция регенерации повреждённых тканей и слизистых оболочек;

•• повышение барьерной функции кожи и слизистых оболочек;

•• стимуляция обменных процессов;

•• стимуляция формирования оболочек нервов;

•• усиление кровотока и трофических процессов.

Доказано, что консервативная терапия трубно-перитонеального бесплодия, дополненная применением вагинальных тампонов с гелем на основе грязи Мёртвого моря, увеличивала шансы забеременеть в 4 раза74, а использование этого геля у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы усиливало кровообращение в яичниковых артериях, способствовало увеличению содержания эстрадиола и прогестерона, восстанавливало гистологическую структуру эндометрия, что в целом также существенно повышало частоту наступления беременности75.

35 / МАРС

О целительных свойствах грязелечения свидетельствуют результаты российского исследования 2015 года76, авторы которого оценили эффективность интравагинальной пелоидотерапии у 56 пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием. Диагноз верифицировали по результатам гистероскопического исследования с биопсией эндометрия, а также гистерографии. О недостаточности лютеиновой фазы судили по следующим признакам: длительность лютеиновой фазы по кривой базальной температуры менее 11 дней, уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы менее 48 нмоль/л, неполноценная секреторная трансформация эндометрия по данным гистологического исследования. Критерии включения женщин в исследование: инфертильность менее 10 лет, трубно-перитонеальная причина бесплодия, возраст 18–35 лет; критерии исключения — общие заболевания, при которых противопоказано санаторно-курортное лечение: обострение хронического ВЗОМТ, сексуально-трансмиссивные болезни, предраковые заболевания вульвы, влагалища, шейки матки, эндометрия, гиперпластические процессы эндометрия, доброкачественные опухоли половых органов, кровянистые выделения

из влагалища неуточнённого генеза.

Основной причиной бесплодия было сочетание трубно-перитонеального фактора и хронического эндометрита — в 48%; изолированное трубно-перитонеальное

бесплодие выявлено у 35% пациенток, ещё реже наблюдали сочетание трубно-

перитонеального бесплодия и недостаточности лютеиновой фазы — у 17%. Все женщины с бесплодием были распределены в две группы; женщинам первой группы

(n=29) назначали интравагинально по одной дозе геля на основе грязи Мёртвого

моря в течение 12 дней по 30 мин с 7–8-го дней менструального цикла. Пациентки второй группы (n=27) физиотерапевтического лечения не получали.

Результаты лечения оказались обнадёживающими: на фоне пелоидотерапии

частота выявления морфологических признаков хронического эндометрита сократилась в 2,5 раза, у 60% пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы удалось

восстановить секреторную трансформацию эндометрия, ещё у 60% — нормализовать менструальную функцию (исчезли болезненность, постменструальные ма-

жущиекровянистыевыделения,восстановиласьцикличность)иещёу30%—при- близить к нормальным значениям уровень эстрадиола и у 37% — прогестерона.

В целом преконцепционная пелоидотерапия позволила повысить частоту наступления беременности в 4 (!) раза. У 31% женщин с проксимальной окклюзией маточных труб и хроническим эндометритом наступила спонтанная беременность, а после использования ВРТ, необходимость в которых возникла у 20 женщин первой и 27 пациенток второй группы, эффективность ЭКО возросла в 2,7 раза.

Что касается причин высокой эффективности грязи Мёртвого моря, вероятно, это связано с её химическим и биологическим составом, а именно с высоким содержанием минеральных веществ77. Ещё одно ценное свойство обусловлено микрофлорой, которая при естественном образовании грязи насытила её биогенными компонентами (соединениями углерода, азота, серы, железа, фосфора, кремния и некоторыми другими)77. Вероятно, что эти два качества грязи Мёртвого моря и лежат в основе её столь мощного терапевтического эффекта.

МАРС / 36

Инновационная аутогемотерапия. Ещё в 1980-е годы было предложено расширить иммунное воздействие на организм женщины при ВЗОМТ, используя плазмаферез и УФ-облучение аутокрови. Главным условием успеха при таком виде лечения выступает дифференциальная диагностика, позволяющая исключить болезни, обычно принимаемые за воспалительный процесс: эндометриоз, синдром Аллена–Мастерса, тазовый ганглионит и их сочетания. Из-за опасности сенсибилизации аутогемотерапию не рекомендуют женщинам с Rh-отрицательной принадлежностью и группой крови 0 (I).

В XXI веке аутокровь была заменена на аутоплазму. Помимо более выраженной иммунокоррекции такая модификация процедуры не имеет ограничений по Rh-фактору и группе крови пациентки.

Внутриматочный лаваж кавитированными растворами также относят к инновациям XXI века. Метод зарекомендовал себя при острых эндометритах как после родов, так и после искусственных и самопроизвольных абортов78,79. Противопоказан при аллергических реакциях на антисептики, которыми обрабатывают полость матки.

Для реабилитации эндометрия после прерывания регрессирующей беременности может быть использовано ультразвуковое кавитационное орошение полости матки. В исследованиях установлен его благотворный эффект на восстановление «окна имплантации» благодаря нормализации морфофункциональной структуры эндометрия, снижению уровня локальных медиаторов воспалительного ответа и нормализации микробиоты влагалища80,81. При этом наилучших результатов удаётся добиться при ультразвуковом орошении полости матки в первом цикле после её опорожнения. Метод, кстати, может быть использован при влагалищных орошениях на этапе подготовки к аборту для снижения частоты послеабортных осложнений82.

Высокая эффективность орошения эндометрия лекарственным раствором, обработанным низкочастотным ультразвуком, доказана при бесплодии у женщин с гипоплазией эндометрия на фоне хронического эндометрита83: такое лечение в комплексе с традиционным способствует росту эндометрия в фазу пролиферации и созданию благоприятных условий для имплантации плодного яйца.

В целом благотворное влияние кавитированных ультразвуком растворов обеспечивают следующие механизмы:

•• физиотерапевтический: массажно-циркуляторный эффект, улучшение трофики повреждённого органа;

•• нейрорефлекторный: анальгезия, гипосенсибилизация;

•• механический: разрушение биоплёнок, клеточных мембран бактерий и грибов;

•• биохимический: ускорение регенерации, окислительная инактивация внеклеточных форм вирусов.

Прочие физиотерапевтические методы. Возможно применение природных (сероводородные, радоновые, йодобромные ванны) и преформированных (ультразвук, магнитное поле, низкочастотное лазерное излучение, фонофорез лекарственных веществ) физических факторов. Неспецифическими методами стимуляции саногенеза считают также использование поликомпонентных мазей в тампонах (прополис). В реабилитационных целях применяют такую системную физиотерапию, как транскраниальная электростимуляция, озонотерапия и крайне высокочастотная (КВЧ) терапия. Для прегравидарной подготовки имеет смысл назначить комплексное санаторно-курортное лечение с сероводородной и йодобромной бальнеотерапией в комбинации с КВЧ-терапией на биологически активные акупунктурные точки84.

МАРС / 38