file000247

Во многих исследованиях показано, что гипотензия ассоциируется с ПИВК и ПВЛ у недоношенных детей, однако Watkins A.M.C. и соавт. (1989) выявили четкую связь системной гипотензии только с ПИВК, но не с ПВЛ, объясняя это феноменом реперфузии. К реперфузии, в частности, может приводить агрессивная медикаментозная коррекция гипотензии. Антонов А.Г. и соавт. (2001) показали, что использование у глубоконедоношенных детей таких препаратов, как дофамин, трентал, курантил, поддерживающих системное давление, может приводить к резким колебаниям церебрального кровотока, приводя к возникновению ПИВК. Так, даже диуретические дозы инотропов (дофамин) увеличивает в сердечный выброс в среднем на 30%.

Профилактика и лечение нарушений гемостаза проводится назначением свежезамороженной плазмы 10 мл/кг массы, что снижает частоту возникновения ПИВК с 41 до 14% (Beverley D.W. и соавт., 1985).

Медикаментозная терапия ПИВК является предметом противоречивых по своим результатам исследований.

Этамзилат – повышает целостность капилляров, в том числе в герминальном матриксе, а также является ингибитором синтеза простагландинов (способствуя закрытию ОАП). Влияет на микроциркуляцию за счет вазоконстрикии, повышения агрегации тромбоцитов. В мультицентровом исследовании, проведенном двойным слепым плацебо-контролируемым методом, было показано снижение частоты возникновения тяжелых ПИВК на 40% при применении этамзилата в группе детей с массой тела при рождении менее 1500 г. Однако при изучении отдаленного катамнеза детей в возрасте 3,5 4 лет не было получено достоверной разницы в развитии детского церебрального паралича и снижения когнитивного индекса по шкале McCarthy в обеих группах. (J. Schulte и соавт., 2005). В США препарат не используется у новорожденных с профилактической целью, в Великобритании этамзилат назначается недоношенным детям с ОНМТ в дозе 12,5 мг/кг в/м или в/в в течении 4 дней. В тех исследованиях, где показан позитивный эффект препарата, этот результат был получен при введении первой дозы от 1 до 4 часов сразу после рождения (Volpe J.J., 2001).

Назначение фенобарбитала аргументировалось возможностью барбитуратов снижать риск ПИВК опосредованно, влияя на системную артериальную гипертензию и моторную активность ребенка. Кроме того, фенобарбитал уменьшает капиллярный кровоток и интенсивность метаболизма мозга (блокада потока Na+ и Сl в нервную клетку, предотвращая ее повреждение). Однако результаты исследований не подтвердили необходимости использования препарата с профилактической целью (Whitelaw A., 1983). Более того, в работе Kuban K.C. и соавт. (1986) показано, что фенобарбитал незначительно повышает риск развития ПИВК.

Витамин Е ( -токоферола ацетат) является поглотителем свободных радикалов, защищая эндотелиальные клетки сосудов, в том числе герминального матрикса, от гипоксически-ишеического стресса, а также предотвращает повреждающее воздействие аниона супероксида, провоцирующего ПИВК в эксперименте (Ment L.R. и соавт., 1985; Poland R.L., 1990). В отношении данного препарата, как и в отношении ранее упомянутых средств, имеются противоре-

40

чивые сведения. Начальный оптимизм, связанный с трехкратным снижением развития тяжелых ПИВК после внутримышечного назначения витамина Е в первые 12 часов жизни (Chiswick M.L. и соавт., 1983), а также уменьшение частоты ПИВК любой степени тяжести (Kuban K. и соавт., 1986), сменился определенным скепсисом, обусловленным исследованием, показавшим повышение частоты возникновения ПИВК после назначения токоферола (Phelps D.L. и со-

авт., 1987).

Индометацин cнижает продукцию циклооксигеназы (простагландинсинтетазы), что используется в течение десятилетий в неонатологии с целью закрытия открытого артериального протока. Наряду с этим, снижая продукцию вазодилататора простациклина, индометацин уменьшает церебральный кровоток и его флюктуацию (Ment L.R., 1983). Показано, что назначение индометацина недоношенным новорожденным детям уменьшает интенсивность мозгового кровотока на 24%, что частично опосредовано закрытием открытого артериального протока (Pryds O. и соавт., 1988). Воздействуя, по своему основному механизму, на циклоксигеназу и снижая эндотелиальный воспалительный ответ, индометацин уменьшает активность фосфолипазы, поток Ca2+ в нервную клетку и активность свободных радикалов, осуществляя, таким образом, нейропротективный эффект (Pourcyrous M. и соавт., 1993). Вдобавок, индометацин ускоряет созревание и микроваскуляризацию сосудов герминального матрикса

(Ment L.R. и соавт., 1992).

Эффективность профилактики ПИВК с помощью индометацина доказана во многих исследованиях (Ment L.R. и соавт., 1985; Hanigan W.C. и соавт., 1988). Эти исследования подтверждают значительное снижение частоты развития ПИВК, в том числе и тяжелых, у недоношенных детей, получивших индометацин (Bada H.S., и соавт., 1989). Однако индометацин, влияя на периферическую сосудистую циркуляцию и оксигенацию за счет вазоконстрикции и приводя к гипоперфузии органов, может приводить к ряду побочных эффектов: почечной недостаточности, некротическому энтероколиту, перфорации кишечника. Тяжелые нарушения коагуляции рассматриваются как противопоказания к назначению индометацина, так как препарат влияет на функцию тромбоцитов. (Современная терапия в неонатологии, 2000). В системном обзоре и метаанализе P.W. Fowlie и соавт. (2003) доказана эффективность профилактического назначения индометацина для закрытия открытого артериального протока, снижения частоты возникновения ПИВК, в том числе тяжелых степеней. При метаанализе не было получено достоверного увеличения частоты некротически-язвенного энтероколита, олигурии, перфорации кишечника. Однако, при изучении отдаленного неврологического исхода (грубая задержка психомоторного развития, церебральный паралич, слепота и глухота) в группах детей, получивших индометацин и контрольной, не выявлено достоверной разницы. Показано, что индометацин имеет разную эффективность у мальчиков и девочек. Индометацин снижает смертность от ПИВК у мальчиков, а не у девочек (L. Ment и соавт.,

2004).

В настоящее время проводятся работы, по исследованию ибупрофена, не имеющего в отличие от индометацина, повреждающих эффектов на перифери-

41

ческую циркуляцию и оксигенацию. G Naulaers и соавт. (2005) с помощью спектроскопии было доказано, что ибупрофен не приводит к изменению объема церебрального кровотока, скорости церебрального кровотока и нарушению тканевой оксигенации.

Недоношенным со сроком гестации при рождении менее 32 недель, находящимся на ИВЛ, вводят 3 дозы индометацина по 100 мкг/кг массы внутривенно с интервалом 24 часа.

При установленном открытом артериальном протоке нагрузочная доза составляет 200 мкг/кг массы в/в однократно с последующим введением 5 доз по 100 мкг/кг с интервалом 24 часа. (Шабалов Н.П., 2004). Противопоказаниями к введению индометацина являются кровотечения, снижение уровня тромбоцитов менее 80000 мм-3, признаки некротически-язвенного энтероколита, повышение уровня креатинина в крови более 1,6 мг/децилитр, олигурия менее 0,5 мл/час в первые сутки после введения препарата.

7.3. Лечение и профилактика окклюзионной гидроцефалии

Консервативное лечение диакарбом, который снижает продукцию ликвора в сосудистых сплетениях, ингибируя карбангидразу, и фуросемидом, увеличивающим активный транспорт путем реабсорбции Na+ и Cl в проксимальной части петли Генле, в настоящее время подвергнуты ревизии. В обзоре Whitelaw A. и соавт. (2004) проанализированы результаты лечения с помощью диуретиков (диакарб или фуросемид или их сочетание), детей с постгеморрагической гидроцефалией по следующим направлениям: потребность в вентрикулоперитонеальном шунтировании или наружном вентрикулярном дренаже, вентрикулостомии, резервуара; летальные исходы в возрасте 1 3 лет; наличие грубого моторного дефицита в возрасте и грубой задержки умственного развития в этом же возрасте. На фоне проводимой диуретической терапии оценены следующие показатели: потребность в люмбальных, вентрикулярных пункциях, а также такие осложнения терапии, как биохимические нарушения (ацидоз, электролитные расстройства), нефрокальциноз. Представленные результаты можно систематизировать следующим образом:

1.Летальный исход: мета-анализ не выявил значимых влияний диуретиков на смертность детей до 3 лет.

2.Вентрикуло-перитонеальное шунтирование: необходимость в постановке шунта не уменьшалась в группе детей, получивших диуретики.

3.Другие нейрохирургические вмешательства (наружный дренаж, вентрикулярный резервуар): потребность одинакова в основной и контрольной группах.

4.Моторные нарушения к возрасту 1 года среди выживших недоношенных: моторные нарушения развивались чаще у детей, пролеченных диуретиками.

5.Задержка умственного развития (в сочетании с моторным дефицитом): была чаще в группе пролеченных диуретиками детей.

6.Осложнения диуретической терапии: у части детей лечение диуретиками было прекращено из-за развития электролитных нарушений, ацидоза.

42

7. Нефрокальционоз: формировался достоверно чаще – показано, что в группе детей, пролеченных диуретиками.

Побочные эффекты диуретиков в виде летаргии, ацидоза, водных, электролитных и почечных расстройств, а также изменения церебрального кровотока диктуют осторожность при их выборе. Кроме того, у недоношенных детей с идиопатическим апноэ использование диакарба значительно снижает pH и pCO2 (и при этом без эффективности лечения апноэ). У детей, имеющие гидроцефалию на фоне бронхо-легочной дисплазии при назначении диакарба развивается гипрекарбия и увеличение скорости церебрального кровотока, что, как это было уже показано, крайне не благоприятно для детей нарушениями ауторегуляции церебральной перфузии.

Таким образом, назначение диакарба и/или фуросемида не эффективно для лечения постгеморрагической гидроцефалии, не уменьшает потребность в частоте ВПШ, но увеличивает риск таких осложнений, как нефрокальциноз и биохимические расстройства.

В исследовании Whitelaw A. и соавт. (2007) обследовано 70 недоношенных детей со сроком гестации 24 34 недели с прогрессирующей постгеморрагической вентрикулодилатацией. Поскольку лечение постгеморрагической гидроцефалии на ранних этапах с помощью шунтирования практически невозможно из-за высокого содержания крови и белка в церебро-спинальной жидкости в остром периоде, авторы попытались использовать различные профилактические меры для снижения частоты осложнений массивных ПИВК. Были оценены результаты лечения в 2 группах детей с массивными ПИВК с помощью различных методик: в I группе детям был налажен наружный вентрикулярный дренаж, через который осуществлялась фибринолитическая терапия (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена), с профилактической целью вводились антибиотики (ванкомицин и гентамицин), а также проводилась ирригация с целью быстрейшей санации ликвора. Дети II группы получали стандартное лечение (лечебно-диагностические люмбальные пункции), а при прогрессировании гидроцефалии следовала постановка резервуара Оммая. Результаты свидетельствуют, что фибринолитическая терапия, санационное «промывание» желудочков не улучшает прогноз и не уменьшает потребность в вентрикулоперитонеальном шунтировании.

Использование серийных «разгрузочных» или «санационных» люмбальных пункций для профилактики окклюзионной гидроцефалии не показало должной эффективности (Mantovani J.F., 1980). Серийные вентрикулярные пункции при наличии разобщения церебральных и спинальных пространств опасны риском повторного кровоизлияния, возникновением постпункционных порэнцефалических кист, а также неконтролируемыми потерями электролитов и белков. Одним из методов лечения окклюзии является вентрикулосубгалеальное дренирование с помощью резервуар-катетера (Иова А.С., 2003) (Иова А.С. 2003, патент на изобретение №2240151 «Устройство для дренирования внутричерепных полостей») с целью временного дренирования желудочков (отведение жидкости из желудочка мозга в «субгалеальный карман» полость между надкостницей и апоневрозом), продолжающегося до санации церебро-cпинальной жидкости

43

(в среднем 1,5 месяца). После лизиса свертков крови в желудочках проводится тест на «проходимость ликворных путей» с обязательным динамическим нейросонографическим исследованием. При имеющихся признаках окклюзии ребенку выполняют II этап нейрохирургического лечения – вентрикулоперитонеальное шунтирование с отведением избыточной церебро-спинальной жидкости в брюшную полость.

Схема ведения недоношенных детей с ПИВК систематизированы J.J.Volpe (1995) (рис. 13)

Внутрижелудочковые кровоизлияния герминального матрикса

Рис.13. Схема рациональной последовательности менеджмента недоношенных детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями (Volpe J.J., 1995).

8. ПРОГНОЗ

Прогноз развития детей с ПИВК зависит от ряда факторов, и в частности, от механизма повреждения мозга, наиболее важными являются первичный гипок- сически-ишемический инсульт, постгеморрагическая гидроцефалия и перивентрикулярный геморрагический инфаркт. Тщательная оценка результатов ультразвукового исследования является важным прогностическим знаком. Краткосрочный прогноз при ПИВК связан с тяжестью кровоизлияния и при ПИВК III степени в 10% приводит к летальному исходу, в 20% к развитию гидроцефа-

44

лии. При ПИВК IV степени летальность эти показатели составляют 50 60%, а гидроцефалия – 65 100%, соответственно (табл. 16) (Avery B., 1994).

Отдаленный прогноз так же, как и краткосрочный, зависит от степени ПИВК (табл. 17).

На долгосрочный прогноз в значительной степени влияет наличие паренхиматозных изменений (перивентрикулярной лейкомаляции и перивентрикулярного геморрагического инфаркта). В следующей таблице представлена зависимость отдаленных неврологических расстройств от тяжести кровоизлияния и наличия первентрикулярного геморрагического инфаркта (Volpe J.J., 2001).

Таблица 18

Зависимость отдаленных неврологических нарушений от тяжести ПИВК

и наличия перивентрикулярного геморрагического инфаркта (Volpe J.J., 2001)

По собственным данным, в группе детей с ОНМТ при рождении и гестацией менее 32 недель, перенесших ПИВК III и IV степени, в 65,2% случаев наблюдался неблагоприятный неврологический исход (при ПИВК III степени в 63% случаев, при ПИВК IV степени – в 75% случаев). При ПИВК I степени стойкие двигательные нарушения формируются у 29% детей, при ПИВК II степени у 42% (Федорова Л.А., 2003). Близкие к указанным данным получены в серии других исследований (Vohr B. и соавт., 2000; den Ouden L. и соавт., 1990,

Volpe J.J., 2001, Szymonowicz W. и соавт., 1986).

45

По данным Lowe J. и соавт. (1990), все недоношенные дети с массой тела при рождении менее 1500 г, и не имевшие ПИВК или перенесшие ПИВК I или II степени, к возрасту 1 2 лет имели нормальное психомоторное развитие. Однако, к возрасту 5 6 лет недоношенные дети и с ПИВК легкой степени и без ПИВК демонстрировали низкую оценку по шкалам Векслера (в том числе в познавательной сфере) по сравнению с контрольной группой (доношенные дети). Низкая оценка по шкале Векслера встречалась чаще у с ПИВК по сравнению с недоношенными детьми без геморрагических поражений мозга.

Если в предыдущих исследованиях был сделан акцент на различные психомоторные девиации, возникающие после ПИВК, то в работе Fazzi E. и соавт. (1992) рассмотрены вопросы нормального развития у этих детей. Из 122 детей, родившихся с ОНМТ к 36 месяцам нормальное нейромоторное развитие продемонстрировали 81% детей без ПИВК, 87% детей с ПИВК I и II степени, 50% – с ПИВК III и IV степени, и лишь 29% – с ПВЛ без ПИВК.

Отдаленные наблюдения за детьми с гестационным возрастом при рождении 23 28 недель свидетельствовали, что у 55% детей, перенесших периинтравентрикулярные кровоизлияния, развилась тяжелая инвалидность, у 20% – умеренные нарушения, у 15% – легкая функциональная недостаточность. Дети с умеренными ПИВК (II – III степени) имели высокий риск развития нарушений в поведенческих, познавательных и обучающих сферах в 5-летнем возрасте (Van de Bor M. и соавт., 1990).

Что касается незначительных отклонений со стороны нервной системы, то их выявляемость с возрастом увеличивались от 31% к 4 годам до 53% к 8 годам

(Roth S.C. и соавт., 1994).

Следует отметить, что если грубые нарушения со стороны нервной системы обнаруживают достаточно рано (обычно в неонатальном периоде), то минимальные дисфункции диагностируют как правило значительно позднее – к 6 10 годам (Fazzi E., и соавт., 1997).

9. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПЕРИИНТРАВЕНТРИКУЛЯРНЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

Представления о возможности и частоте возникновения, механизме развития, клинике и диагностике ПИВК у доношенных новорожденных противоречивы. В основе противоречий лежит разное понимание критериев диагностики ПИВК, в частности, критериев ультразвуковой диагностики. Восприятие любых очагов гиперэхогенности в просвете желудочков мозга, их сплетениях и перивентрикулярной ткани как «кровоизлияние» приводит к необоснованной гипердиагностике ПИВК у доношенных детей. С другой стороны, как показывают исследования F.Сowan и соавт. (2005), данные нормального ультразвукового сканирования у доношенных детей не исключает наличия артериального инфаркта и лишь в 53% случаев показывает точно место и сторону инфаркта. Необходимо иметь в виду, что у доношенных новорожденных, как правило, отсутствует ряд патогенетических факторов, способствующих возникновению ПИВК у недоношенных детей, а именно герминальный матрикс, терминальный

46

тип кровообращения, U-образный венозный кровоток, феномен «пассивного давления» (вследствие формирования на последних сроках беременности ауторегуляции артериол). E.H.Roland и соавт. (1990) проанализировали 19 случаев ПИВК у доношенных новорожденных, выявленных за 7 лет наблюдения и подтвержденных КАТ. Особенностью ПИВК у этих детей явилась частая сочетаемость с таламическими кровоизлияниями (12 из 19 случаев). Ниже представлены зависимость источника кровоизлияния и срока возникновения его клинических проявлений (табл. 19).

Таблица 19

Зависимость источника внутрижелудочкового кровоизлияния и срока возникновения его клинических проявлений у доношенных новорожденнных

Необходимо подчеркнуть, что если ПИВК у недоношенного ребенка может не иметь в острый период заболевания неврологической манифестации, то у 19 обследованных доношенных новорожденных судороги выявлены в 13 случаях (фокальные – 6); рвота – в 7; апноэ 5; опистотонус 4; повышенная возбудимость, напряженный родничок в 3; летаргия, кома, дегидратация, глазные симптомы в 2; остановка дыхания, нарушения глотания в 1. Основным механизмом ПИВК у доношенных новорожденных служит церебральный венозный инфаркт, который у обследованных новорожденных был обусловлен сепсисом, врожденными пороками сердца по цианотическому типу и коагулопатиями. Исход ПИВК в сочетании с таламическими кровоизлияниями заключался в более высоком риске развития ДЦП, чем в случаях отсутствия кровоизлияния в таламус. Анализ развития в течение 18 месяцев 6 доношенных новорожденных с ультразвуковыми признаками изолированных ПИВК I – II cт. без вовлечения мозгового вещества свидетельствует о высоких темпах психомоторного развития и отсутствии в катамнезе заметной неврологической симптоматики (L.Haataja и соавт., 2000).

47

ОСНОВНАЯ ЛИТЕРАТУРА

1.Иова А.С. Минимально инвазивные методы диагностики и хирургического лечения заболеваний головного мозга у детей (возможности и перспективы) Автореф. дис…д-ра мед. наук, СПб., 1996, 286 с.

2.Неижко Л.Ю., Журба Л.Т., Тимонина О.В. Ж. невропатол. и психиатр. 1990, Т.90, 10, 10–13.

3.Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. Питер, СПб: 2006 . 219 с.

4.Понятишин А.Е., Пальчик А.Б. Электроэнцефалография в неонатальной неврологии. СПб. SOTIS. 2006. 119 с.

5.Федорова Л.А. Неврологические исходы критических состояний раннего неонатального периода у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Автореферат дис… канд. мед. наук. СПб,

2003: 22 с.

6.Шабалов Н.П., Любименко В.А., Пальчик А.Б., Ярославский В.К. Асфиксия новорожденных. МЕДпресс-информ, М., 2003: 367 с.

7.Шабалов Н.П. Неонатология. Т.1. МЕДпресс-информ, М. 2004: 607 с.

8.Aso K., Abdab-Barmada M., Scher M.S. EEG and neuropathology in premature neonates with intraventricular hemorrhage. J. Clin Neurophysiol 1993: 10 (3): 304–313.

9.Clanсy R., Tharp B., Enzman D. EEG in premature infant with intraventricular hemorrhage. Neurology 1984; 34: 583–590.

10.Fazzi E., Orcesi S., Telesca C. et al. Neurodevelopmental outcome in very low birth weight infants at 24 month and 5 to 7 years of age: changing diagnosis //

Pediatr. Neurol 1997:17(3): 240 248.

11.Ferrari F., Cioni G., Prechtl H.F.R. Qualitative changes of general movements in preterm infants with brain lesions. Early Human Dev 1990: 23: 193–231.

12.Hellström-Westas L., Klette H., Thorngren-Jerneck K., Rosén I. Early prediction of outcome with aEEG in preterm with large intraventricular hemorrhage. Neuropediatrics 2001: 32 (6): 319–324.

13.Hill A., Volpe J.J. Ischemic and Hemorrhagic Lesions in Newborn. In: Cerebrovascular Diseases in Children (eds. A.J.Reimondi, M.Choux, C.Di Rocco). Stuttgart-N.Y. Springer Verlag, 1992: 206–215.

14.Ivanov I., Neshterova M. The diagnostic and prognostic implications of brain hyperechogenicity in hypoxic-ischaemic encephalopathy grade II // European Journal

of Ultrasound 1998: 8: 7 15.

15. Kuban K, Sanocka U., Leviton A. White matter disorders of prematurity: association with intraventricular hemorrage and ventriculomegaly. J. Pediatr 1999: 134 (5): 539 546.

16.Leviton A., Fenton T., Kuban K.C. et al. Labor and delivery characteristics and the risk germinal matrix hemorrhage in low birth weight infants. J. Child Neurol. 1991: 6: 35–40.

17.Marro P.J. The Etiology and Pharmacologic Approach to Hypoxic-Ischemic

Encephalopathy in the Newborn. NeoReviews 2002:3, N6: 99 107.

48

18. McMennamin J.B., Shackelford G.D., Volpe J.J. Outcome of neonatal intraventricular hemorrhage with periventricular echodense lesions. Annals of Neurology 1984:15, N3: 285 290.

19.Papile L.A., Burstein J., Burstein R. et al. Relationship of intravenous sodium bicarbonate infusions and cerebral intraventricular hemorrhage. J.Pediatr. 1978: 93: 834–836.

20.Perlman J.L., McMenamin J.B., Volpe J.J. Fluctuating cerebral blood-flow velocity in respiratory distress syndrome: relation to the development of intraventricular hemorrhage. N.England J Medicine 1983: 309: 204–209.

21.Roland E.H., Flodmark O., Hill A. Thalamic hemorrhage with intraventricular hemorrhage in the full-term newborn. Pediatrics 1993: 91 (6): 1219–1220.

22.Szymonowicz W., Schaffer K., Cussen L.J. и соавт., Ultrasound and necropsy study of periventricular haemorrhage in preterm infants. Arch.Dis.Child 1984: 59: 637–642.

23.Van de Bor M., Guit G.L., Schreuder A.M., van Bel F. et al. Does very preterm birth impair myelination of the central nervous system? Neuropediatrics

1990:21:37 39.

24.Vohr B. Effects of intraventricular haemorrhage and socioeconomic status on perceptual, cognitive and neurologic status of low birth weight infants at 5 years of age. J Pediatr 1992; 121: 280–285.

25.Volpe J.J. Neurology of Newborn, 4th Edition. Philadelphia, Saunders, 2001 :

911 р.

26.Whitelaw A., Evans D., Carter M. et al. Randomized Clinical Trial of Prevention of Hydrocephalus After Intraventricular Hemorrhage in Preterm Infants: BrainWashing Versus Tapping Fluid. Pediatrics 2007; Vol. 119, N5:1071–1078.

49