Клиническая фармакология часть 5 антибиотики

фекции. Заболевание, вызванное анаэробами, обычно начинают лечить с введения препарата в вену. Парентеральное введение препарта следуеткакможнобыстреезаменятьпероральным. Метронидазолиспользуютдляпрофилактикианаэробнойинфекциипередоперациями наорганахмалоготазаижелудочно-кишечноготракта. Метронидазол вызывает сенсибилизацию к алкоголю при совместном применении, поэтому его используют для лечения алкоголизма. Среди побочных эффектов необходимо назвать следующие. При совместном применении метронидазола с алкоголем могут возникнуть боли в животе, покраснение лица, рвота. Нельзя вводить препарат одновременно с дисульфирамом. Метронидазол, так же как и другие препараты этой группы, может вызывать нарушение кроветворения, поражения ЦНС, аллергическиезаболевания, чтопроявляетсяввидекрапивницы, тошноты, рвоты, поноса, болейвжелудочно-кишечномтракте, можетвозникнуть металлический и горький вкус во рту. Длительное введение препаратаможетосложнитьсяцитопенией, периферическойнейропатией, головной болью, сонливостью, головокружением, атаксией, парестезией; возможно также незначительное и обратимое увеличение концентрации печеночных ферментов и билирубина в крови. У 10% больных моча окрашивается в темно-красный цвет, по-видимому, в результате увеличения выделения метаболитов. При лечении метронидазолом возможно развитие кандидамикозов. Следует отметить, что при очень высоких концентрациях метронидазола в крови у него обнаруживаются канцерогенные свойства. Метронидазол противопоказан при нарушении кроветворения, аллергии, беременности, органических поражениях ЦНС (эпилепсии, невриты), в период кормления ребенка молоком матери. Запрещается назначать препарат детям до 5 лет. Одновременное введение метронидазола с алкоголем и дисульфирамом может вызвать антабусоподобный синдром или психическое расстройство. В случае возникновения побочных явлений со стороны ЦНС лечение прекращают. Для лечения трихомонадоза и других заболеваний, вызванных простейшими, используют нитазол, трихомонацид, октилин, солюсурьмин, аминохинол, гидрохлорид эметина и другиесредства. Этипрепаратыотличаютсяотметронидазолахимической структурой, обладают более узким спектром действия и представляют меньший практический интерес. Форма выпуска: герметические флаконы, содержащие по 100, 200 и 500 мг вещества [5, 6].

81

ГЛАВА 3. ПЕРЕЧЕНЬ АНТИБИОТИКОВ В БОЛЬНИЧНОМ ФОРМУЛЯРЕ

Создание перечня антибиотиков, которые должны использоваться в конкретном стационаре, является важным средством, позволяющим оптимизировать их применение. Каждый стационар должен разработать перечень антибиотиков, который будет входить в больничный формуляр лекарственных средств. Он должен содержать информацию не о всех существующих антибиотиках, а только о тех антимикробных препаратах (с указанием действующих веществ и торговых названий), которые будут использоваться в данном стационаре. При этом обязательно должны быть отдельно перечислены антибиотики выбора и антибиотики резерва (формуляр альтернативной замены). Для каждого антибиотика следует указывать стандартные режимы дозирования истоимостьодногоднялечения. Переченьантибиотиковвбольничном формуляре должен регулярно пересматриваться и обновляться по мере изменения локальных данных по антибиотикорезистентности и ситуации на фармацевтическом рынке. Принятие окончательного решения

отом, какой антибиотик из перечня является наиболее подходящим в конкретной ситуации, остается за лечащим врачом [14].

Формуляры лекарственных средств (ЛС) и как описание, и как справочное руководство являются важным рабочим инструментом при назначении препаратов выбора. Вплоть до настоящего времени, полной реализации потенциальных возможностей формуляров препятствуют недостаточность сравнительных данных об эффективности и/или безопасности лекарств, а также нехватка местных ресурсов системыздравоохранениядляихразработкиивнедрения. Однакоеще более труднопреодолимым препятствием являются ложные представления об основных концепциях формуляра. Формуляр – документ, регламентирующий использование лекарств для достижения оптимальной клинической и экономической эффективности. ЛС необходимо рассматривать не только как фармацевтический продукт, но как «лекарственный продукт плюс информация». Качество информации

оприменении столь же важно, как и качество самого ЛС. Государство должнонестиполнуюответственностьзаобеспечениевсехкатегорий населения непредвзятой, объективной и доказательной информацией

82

о ЛС. Ограничивается не потребление лекарств, а лишь использование неэффективных препаратов. В некоторых странах формуляры являются официально признанными документами, базирующимися на перечнях жизненно важных средств. В других – формуляр больше напоминаетфундаментальныйсправочникЛС, публикуемыйкоммерческимиорганизациями, представленнымина рынке страны. В целом ряде стран формуляры готовят и издают независимые организации и группы.

К 1996 г. из стран бывшего СССР государственный формуляр ЛС былприняттольковЭстонии, акконцу1998 г. ужедействовалнетолько в Эстонии, но и Кыргызстане, Казахстане, Грузии, Армении. Латвия и Литва продолжают разработку своих государственных формуляров, основываясь на опыте Британского национального формуляра.

Ключесвые проблемы формулярной системы недостаток тщательно и хорошо выполненных сравнительных исследований в области эффективности и безопасности лекарств, и банальная нехватка местных ресурсов для поддержания и дальнейшего развития процесса оценки использования ЛС. Один из способов разобраться в принципах строения, работы формуляра – попытаться критически проанализировать различные точки зрения на роль этого документа в современном здравоохранении.

Основные цели эффективного формуляра [9]

1.Определение препаратов выбора в соответствии с их относительной безопасностью и эффективностью.

2.Включение альтернативных средств второй линии при необходимости.

3.Минимизация тepaпeвтичecких нaзнaчeний.

4.Максимальное повышение затратной эффективности фармакотерапии без снижения ее качества (исключая, по возможности, более дорогие ЛС, не подвергая риску здоровье пациента).

Оперативные требования эффективного формуляра [6]

1.Эффективное внедрение формуляра возможно при соответствующей адекватной административной поддержке.

2.Решения об исключении/включении ЛС должны приниматься с учетом доказательно обоснованной научной информации, что строго согласуется с основными целями и принципами формуляра.

83

3.Новые ЛС, поступившие на фармацевтический рынок, должны включаться в формуляр только после профессионально выполненного анализа доказательной информации об их уникальном терапевтическом действии.

4.Назначения, не описанные в формуляре, могут разрешаться только в соответствии с тщательно контролируемым протоколом ведения больного.

Ранее формуляром именовалась совокупность всех фармацевтических продуктов, имеющихся на рынке; совокупность всех ЛС, разрешенных к применению в определенных условиях (в данной местности); административный перечень, отделяющий одобренные средства от всей базы данных коммерческих препаратов, разрешенных к применению в рамках государственной программы ЛС; механизм, определяющий критерии пользы (прежде всего, чисто экономической) в рамках схемы государственного или частного страхования [14].

В настоящее время, формулярная система – это информационнометодологическая доктрина, целью которой является развитие соци- ально-ориентированного здравоохранения в условиях рыночной экономики [9].

Формуляр определяется как один из основных инструментов внедрения и успешного функционирования формулярной системы – как справочное руководство, включающее в себя основные положения системыобеспеченияэффективнойибезопаснойлекарственнойтерапии. В основе формуляра лежат согласованные и принятые на международном или/и государственном уровне практические рекомендации (стандарты) лечения, доказательно обоснованный подход к ведению рациональной фармакотерапии, тщательный анализ структуры заболеваемости, доказательно обоснованные данные по наиболее клинически и экономически эффективным и безопасным лекарственным препаратам, данные исследований по уровню потребления и стоимости курса лечения каждого заболевания. Формуляр является динамически развивающимся документом, с постоянно уточняющимся и пополняющимся содержанием отдельных разделов и статей. Формуляр носит ограничительный характер и поощряет использование только тех ЛС, которые включены в него. Формуляр не аналогичен перечню жизненно важных ЛС, имеющему рекомендательный характер.

84

Проблема формуляра и стандартов Существует мнение, что «формуляр должен отражать стандарты

мировой практики». Однако формуляр нужен не для увековечивания мировых достижений, а для оптимизации фармакотерапии, увеличениячастотыназначенийЛС, отличающихсявысокойстепеньюэффективности и безопасности. Формуляр, а не стандарты лечения, должен стать главным инструментом эффективной работы врача, так как при этом во главу угла всегда будет выдвигаться решение проблем пациента, анебезукоснительноеследованиежесткимусловиямстандарта. Убедительных доказательств того, что принятие формуляра скажется на снижении потребления лекарств, практически не существует [14].

Эффективный формуляр не ставит перед собой задачу снизить потребление лекарств. Если на рынке представлено 18 наименований нестероидных противовоспалительных препаратов, а формуляр сертифицирует в качестве препаратов выбора только 3, то врач просто использует в своей практике эти 3 препарата. Таким образом, ограничивается не потребление ЛС, а использование неэффективных (неоправданных, недоказанных) альтернатив.

Проблема «уникальности» каждого пациента Существует точка зрения, и достаточно популярная, что только

врач, лечащий пациента, может выбрать соответствующий препарат и только он может принять во внимание и учесть уникальные индивидуальные особенности пациента, а любая попытка сузить диапазон терапевтического выбора терпит фиаско при столкновении с реальным заболеванием и гетерогенностью пациентов.

Проблема амбиций узкого специалиста В дополнение к аргументу о том, что только лечащий врач «знает

лучше», что требуется пациенту и в чем он нуждается, выдвигается точка зрения об исключительном праве назначения особого (не связанного рамками формуляра) лечения узким специалистом. Однако ничто не мешает специалисту участвовать в разработке и консультацияхпопроектуформуляра. Именноузкиеспециалистыдолжныбыть особенно компетентны в интерпретации и представлении данных о препаратах в пределах своей сферы. Более того, один из принципов составления формуляра состоит в поручении именно узким специалистам разработку разделов по определенным классам ЛС.

85

Проблемные вопросы клинического образования Довольно часто высказывается мнение, что отсутствие досту-

па к новейшим фармацевтическим продуктам может отрицательно сказаться на качестве получаемого образования, ограничивая круг терапевтических интересов. Одной из основных идей, отраженных в концепции формуляра, является то, что лучшая форма обучения

– это получение навыка по применению ограниченного ряда лекарственных препаратов, принадлежащих ко всем терапевтическим классам, но обладающих доказанным превосходством. Процесс разработки формуляра полезен как для врачей, пользующихся им, так и для фармацевтических компаний (разработчиков ЛС), так как значительно расширяет аудиторию людей, интересующихся их данными. При этом раскрывается один из наиболее важных аспектов внедрения формулярной системы – образовательная ценность изучения всех характеристик препарата на всех уровнях внедрения, рассмотрения его потенциальных недостатков и преимуществ в контексте выполнения терапевтических программ. В течение всего периода практики врача появляется и исчезает множество различных препаратов, и клиницисту далеко не всегда обязательно «пробовать» или «приобретать опыт» работы с новейшими, только что поступившими на рынок продуктами. Гораздо важнее для начинающего врача знать ряд принципов, которыми он сможет руководствоваться на протяжении всей своей врачебной практики. В их число входят: 1) нравственная и юридическая ответственность за судьбу пациента; 2) критическое отношениекновымлекарственнымпрепаратамитерапевтическимпрограммам; 3) знание фармакокинетики и фармакодинамики, побочных реакцийилекарственныхвзаимодействий; 4) прогнозпотенциальных отрицательных реакций фармакотерапии [14].

Проблемы запросов врачей и пациентов На первый взгляд достаточно интересны аргументы о том, что

«если врач не использует современные ЛС, то он теряет свою репутацию и рейтинг», а запросы многих пациентов не могут быть случайными, так как, если данным ЛС хотят лечиться все, это более чем доказательство его эффективности. Однако эти аргументы могут рассматриваться и с других позиций. Назначаемый препарат может быть «модным», но не соответствовать в полной степени особенностям

86

клинической картины заболевания. Кроме того, не стоит забывать, что история последних лет российского фармацевтического рынка знает достаточно фактов рекордно быстрого внедрения в лечебную практику ЛС, которые впоследствии обнаруживают неприемлемую токсичность и отсроченные отрицательные реакции.

К тому же, популярность ЛС среди больных, и, соответственно, уровеньпродажмогутвозрастатьнестолькоблагодаряпреимуществу продукта в сравнении с остальными ЛС, сколько благодаря политике фирмы-производителя, которая рекламной кампанией воздействует непосредственно на потребителя, одновременно активно распространяя новые лекарства среди врачей. Рост назначения таких препаратов

вбольшей степени отражается на росте продаж фирмы-производите- ля, чем на показателях снижения заболеваемости [12].

Формуляр, как и любой административный инструмент, имеет свои определенные ограничения. Так, он не может определить и подсказать врачу терапию выбора (фармакотерапия или альтернативная ей физиотерапия). Формуляр не контролирует адекватность назначений лекарственной терапии конкретному больному, не способен влиять на применение большего количества препаратов, когда можно обойтись меньшим, и т.д. Качество формуляра зависит от различных факторов, в первую очередь, от того, насколько широко представлены

внем лучшие ЛС, а также от гарантированного качества специализированной информации для врачей и провизоров. Формуляр обладает огромным потенциалом и полезен каждому врачу, так как дает ему верное направление при выработке терапевтической политики. Формуляр может и должен занять главенствующее место в установлении эффективного управления здравоохранением. Несмотря на то, что использование формуляра не может полностью гарантировать медицинское обслуживание высокого качества, рациональное назначение лекарств, эффективное применение обзорных данных и контроль за стоимостью лекарств, можно с уверенность констатировать, что без внедрения формулярной системы, без создания формуляра, достижение этих целей становится крайне затруднительным, если не сказать невозможным [11].

87

ГЛАВА 4. ПОЛИЕНЫ И ДРУГИЕ АНТИФУНГАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Кчислу препаратов, подавляющих рост грибов, относятся соединения различной химической структуры. В эту группу входят как полиеновые антибиотики, так и некоторые производные пиримидина и имидазола, в связи с чем для клинической практики более удобным считается деление антифунгальных препаратов на средства, действующие: при локальных и системных микозах [10].

Кполиеновым антибиотикам (препараты 1-го поколения) относят амфотерицин B, нистатин, леворин. Полиеновые антибиотики необратимо связываются со стеролами клеточных мембран грибов и резко увеличивают их проницаемость для низкомолекулярных соединений

свыходом из клетки составных элементов цитоплазмы [3].

В низких концентрациях они оказывают фунгистатическое, а в высоких – фунгицидное действие. Амфотерицин B оказывает неспецифическое действие на гранулоциты.

Нистатин является амфотерным тетраеном, содержащим микозамин. Антибиотик подавляет рост грибов рода Candida, его максимальное действие проявляется при pH 4,5-6,5 и температуре 25O C, активность препарата снижается в присутствии двухвалентных ионов, жирных кислот, цистеина, различных сахаров.

Нистатин плохо растворим в воде и при приеме внутрь в терапевтических концентрациях почти целиком выводится с калом в неизмененном виде, лишь при очень высоких концентрациях (до 10 млн ЕД) обнаруживается в крови. Применяют внутрь в таблетках. Разовая доза составляет 500 тыс – 1 млн ЕД через 8 ч, суточная доза 1,5-3 млн ЕД; в тяжелых случаях дозу увеличивают до 6-10 млн ЕД. Местно нистатин применяют в виде мази, глобул и свечей (250-500 тыс ЕД 2 раза в сутки).

Леворин активен в отношении грибов рода Candida и T. vaginalis. Применяют в виде таблеток, капсул, мази и водной суспензии. Внутрь принимают по 500 тыс ЕД 2-3 раза в сутки. Препарат практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта и полностью выводится с калом. Если антибиотик применяют защечно, то таблетки рассасываютсячерез10 – 15 мин. Вагинальныесуппозиториисодержат250 тысЕД.

88

Леворин показан при местных микозах – кандидамикозах слизистой рта и желудочно-кишечного тракта, гениталий, трихомонадном кольпитеипротивопоказанпризаболеванияхпечени, язвеннойболезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Амфотерицин B относится к амфотерным гептаенам. Для парентерального введения выпускают комплекс амфотерицина B с натриевой солью дезоксихолевой кислоты, обладающей значительной растворимостью в воде.

Антибиотик активен против многочисленных патогенных грибов

– криптококков, бластомицетов, гистоплазм, на которые другие противогрибковые антибиотики не действуют даже в больших концентрациях. К препарату устойчивы актиномицеты, нокардии, бактерии, вирусы, простейшие. Наблюдается перекрестная устойчивость с нистатином и другими противогрибковыми средствами. Активность антибиотика снижается в присутствии двухвалентных ионов цистеина.

При введении внутрь амфотерицин B плохо всасывается из желу- дочно-кишечного тракта, для создания в крови тех же концентраций препарата, что и при внутривенном введении, внутрь приходится принимать в 100 раз большую дозу. Терапевтическая концентрация сохраняется в крови в течение 6-8 ч. T1/2 равен 20 ч. При медленном капельном введении препарата T1/2 составляет 24-48 ч, при резко замедленном выведении из тканей (почечная недостаточность) T1/2 может достигать 15 суток. После введения препарата концентрация в перитонеальной, плевральной и синовиальной жидкостях наполовину меньше, чем концентрация в сыворотке крови. Антибиотик плохо проникает в бронхиальное дерево, спинномозговую жидкость, с мочой выводится за сутки 5% от полученной дозы. Это необходимо учитыватьприхроническихпочечныхзаболеваниях(нефротоксичность). В крови антибиотик находится в связи с b-липопротеинами (90-95%). За 7 дней из организма выделяется 20-40% препарата. Предполагают, что амфотерицин метаболизируется в тканях, но метаболиты его до сих пор не обнаружены.

Амфотерицин B является фунгистатиком, эффективным при генерализованных микозах, он применяется для лечения некоторых грибковых заболеваний (гистоплазмоз, бластомикоз, криптококкоз, кандидасепсис и т.п.).

89

Препарат вводят капельно в вену в течение 4-6 ч, сначала в дозе 0,1 мг/кг массы тела, а затем при переносимости антибиотика и отсутствии побочных явлений дозу увеличивают до 1 мг/кг массы тела. Препарат вводят через день или 2 раза в неделю (опасность кумуляции), обычно лечение продолжают 4-8 нед, за курс лечения больной получает 1,5-2 млн ЕД. Для ингаляций (легочные микозы вводят 50 тыс ЕД), препарат растворяют в 10 мл воды для инъекций, применяют 1-2 раза в день, продолжительность ингаляции 15-20 мин, курс лечения 1-14 дней. Мазь (в 1 г ее содержится 30 тыс ЕД) наносят на кожу 1-2 раза в день.

Амфоглюкамин является водорастворимым препаратом амфотерицина B для приема внутрь. По фармакодинамике амфоглюкамин аналогичен амфотерицину B. Лечение начинают с назначения внутрь по 200 тыс ЕД 2 раза в сутки после еды. При хорошей переносимости и отсутствииклиническогоэффектаможноувеличитьдозудо500 тысЕД 2 разавсутки. Прилокализованномвисцеральномкандидозекурслечения составляет 10-14 дней. При хроническом распространенном (“гранулематозном”) кандидозе и других глубоких микозах лечение может быть продлено до 3-4 нед. Лечение необходимо проводить под контролем содержания остаточного азота и общих анализов мочи. В случаях повышенияостаточногоазотасвыше40 мг% илипоявлениивмочебелка и патологических элементов (эритроциты, лейкоциты, гиалиновые цилиндры, почечныйэпителий) лечениенеобходимопрекратить.

Микогептин по структуре близок к амфотерицину B. Антибиотик активен в отношении возбудителей глубоких (системных) микозов и дрожжеподобных грибов. При приеме внутрь частично всасывается из желудочно-кишечного тракта и выводится с мочой, поэтому оказывает лечебное действие при висцеральных микозах. Назначают внутрь по 0,25 г 2 раза в сутки в течение 10-14 дней. Мазь (в 1 г содержится 15 мг микогептина) наносят 1-2 раза в день. Показания и противопоказания к применению этого препарата, наблюдаемые побочные эффекты, меры предосторожности те же, что у рассмотренных препаратов этой группы.

В группу антифунгальных средств кроме антибиотиков входят синтетические производные паримидина, имидазола и триазола: флюцитозин, миконазол, кетоконазол, флуконазол.

90