Клиническая фармакология часть 5 антибиотики

та, которая отражает антибактериальную активность, особенности кинетики, метаболизма и выведения лекарств. По антибактериальной активности выделено 4 группы цефалоспоринов [10].

КI группе отнесены цефалоспорины, обладающие высокой активностью против грамположительных кокков, включая S. aureus, коагулазонегативные стафилококки, b-гемолитический стрептококк, пневмококк и зеленящий стрептококк. B. faecalis устойчив к действию цефалоспоринов I группы, но чувствителен к другим препаратам. ЦефалоспориныI группыобычностабильныкдействиюстафилококковой b-лактамазы, но они гидролизуются b-лактамазами грамотрицательных бактерий [8].

Ко II группе отнесены цефалоспорины, обладающие высокой антибактериальнойактивностьюпротивграмотрицательныхбактерийгруппы энтеробактерий (E. coli, протей, клебсиелла, энтеробактер и другие микробы), воздействующие также на H.influenzae, N. gonorrhoeae, N. meningitidis. Цефалоспорины этой группы обычно резистентны к нескольким или ко всем образующимся b-лактамазам и к нескольким хромосомальнымb-лактамазам. Отдельныецефалоспориныэтойгруппы устойчивы к действию b-лактамаз и других бактерий [8].

КIII группеотнесеныантибиотики, действующиенасинегнойную палочку и Acinetobacter. Отдельные цефалоспорины резистентны к b-лактамазам грамотрицательных бактерий [7].

КIV группе отнесены антибиотики, активные против бактероидов и других анаэробов. Они не гидролизуются хромосомальными и образующимися b-лактамазами, т.е. обладают очень выраженной стабильностью к действию b-лактамаз бактероидов [10].

Эта классификация включает в себя фармакологические особенности препаратов этого ряда. В табл. 14.15 представлены соединения с типичной фармакокинетикой парентерально вводимых цефало-

споринов (T1/2 от 1 до 2 ч) и имеющие преимущественно почечный путь экскреции (75-90%). Различают препараты, которые хорошо распределяются и всасываются при приеме per os, а также те, которые имеют длительный период полуэлиминации. Наконец, выделяют соединения, которые активно метаболизируются (деацетилируются) в печени и почках больного. В большинстве случаев метаболит имеет меньшую антибактериальную активность [9].

41

Оральные цефалоспорины можно выделить в отдельную группу (табл. 14.16). Некоторые цефалоспорины этой группы устойчивы к b-лактамазам, продуцирующимися грамотрицательными бактериями. Их антибактериальная активность в отношении грамположительных бактерий ниже, чем у цефалоспоринов I группы, они также менее эффективны при лечении грамотрицательной инфекции, чем препараты II группы. На синегнойную палочку и бактероиды они не действуют. МПК, при которой судят о чувствительности бактерий

кцефалоспоринам (цефалотин, цефазолин, цефамандол, цефуроксим, цефокситин, цефтазидим, цефотаксим, цефтриаксон, цефтизоксим, латамокцеф), составляет 8 мг/л и менее, а для цефоперазона – Ј16 мг/л. Резистентными штаммами можно считать бактерии, которые продолжают рост и размножение при концентрации антибиотика всреде>32 мг/лдляцефазолина, цефалотина, цефамандола, цефуроксима, цефокситина, цефтазидима и >64 мг/л для таких препаратов, как цефотаксим, цефтриаксон, цефтизоксим, латамокцеф, цефоперазон. Изучение чувствительности различных штаммов золотистого стафилококка, являющегося наиболее частным возбудителем тяже- лыхгнойно-септическихзаболеваний, показало, чтолишь10% штаммов чувствительно к пенициллину (МПК пенициллина < 0,06 мг/л); в случаях госпитальной инфекции 30 – 40% штаммов резистентны

кметициллину (МПК метициллина > 16 мг/л), и лишь незначительное число пенициллиназопродуцирующих стафилококков оказалось чувствительным к метициллину в низких концентрациях (МПК 4- 8 мг/л). Среди цефалоспоринов наибольшей активностью отличается цефалоридин против пенициллиночувствительных и пенициллиназопродуцирующих штаммов в меньшей мере цефалотин и цефазолин. ВоII, III иIV группахцефалоспориновактивностьпротивзолотистого стафилококканизкая, заисключениемцефамандола. Незначительную активность имеют и оральные цефалоспорины, хотя с повышением концентрации антибиотиков в крови естественно увеличивается число случаев клинического выздоровления. Метициллинрезистентные штаммы в большинстве случаев малочувствительны почти ко всем цефалоспоринам [10].

Стрептококки (S. pyogenes), за исключением энтерококка, сохраняют высокую чувствительность к пенициллину, оральным цефало-

42

споринам и препаратам I и II групп. Меньшая антибактериальная активность к группе стрептококков наблюдается у цефалоспоринов III

иIV. S. agalactiae являетсяоднойизпричининфекциивнеонатальном периоде. Этот микроорганизм обычно чувствителен к целофалоспоринам I и II групп, чувствительность к оральным цефалоспоринам

ипрепаратам III-IV групп низкая. Примерно 20% штаммов зеленящего и бычьего стрептококка резистентны не только к бензилпенициллину, но и ко многим цефалоспоринам. Энтерококки (S. faecalis

иS. faecium) имеют низкую чувствительность к природному пенициллину и цефалоспоринам. На эти бактерии хорошо действуют аминопенициллины и ацилуреидопенициллины, к которым они сохраняют очень высокую чувствительность. Энтеробактерии можно условно подразделить на три группы по способности к хромосомальной и b-лактамазной продукции и характеристике их проницаемости. Эти факторы обусловливают их чувствительность к цефалоспоринам

иостальным b-лактамам [12].

МПК цефалоспоринов I группы и цефалоспоринов, принимаемых внутрь, по отношению к штаммам кишечной палочки близка к ампициллину и составляет 1-16 мг/л. Более высокая чувствительность у энтеробактерий группы кишечной палочки к цефалоспоринам II, III и IV групп [6].

Клебсиелла резистентна к ампициллину и карбенициллину, умеренночувствительнакоральнымцефалоспоринамицефалоспоринам I группы. В отличие от кишечной палочки клебсиелла синтезирует b-лактамазы IV класса, обладающие более сильной пенициллиназной активностью, чем b-лактамазы I класса, которые вырабатывает группа кишечной палочки. Последняя группа энтеробактерий (энтеробактер, цитробактер, серрация, морганелла, индолпозитивный протей) индуцирует выработку b-лактамаз I класса. Эта группа бактерийрезистентнакI группецефалоспориновиоральныхпрепаратов (МПК >128 мг/л). Цефотаксим, цефтриаксон, цефтизоксим и цефменоксим вместе с препаратами III и IV групп (исключая цефокситин) оказывают антимикробное действие против большинства бактерий этой группы in vitro. В присутствии цефокситина у ряда бактерий может стимулироваться продукция хромосомальных b-лактамаз. H. influenzae, чувствительнаяилирезистентнаякампициллину, проду-

43

цирующаяb-лактамазы, довольночастоустойчивакцефалоспоринам I группы и оральным препаратам. В этих случаях высокая эффектив- ностьнаблюдаетсяуцефалоспориновII-III групп(МПКдо0,01 мг/л). Притяжелыхгнойно-септическихсостоянияхв10-16% случаеввыделяют“неферментативные” грамотрицательныебактерии, главнымобразом синегнойную палочку и близкие к ней бактерии (Acinetobacter, P. pseudomallei, P. mallei). Особенностью этой группы бактерий является высокая смертность (от пневмонии и септицемии – до 50%), резистентность ко многим антибактериальным средствам, быстрая продукция устойчивых штаммов. P. aeruginosa резистентна ко всем цефалоспоринам I группы и большинству антибиотиков II и IV групп вследствие продукции хромосомальных b-лактамаз I класса и ферментов Sabuth-Abraham, а также непроницаемости мембраны бактерии. Цефотаксим, цефтриаксон, цефпирон и моксалактам обладают умеренной антибактериальной активностью (МПК 4-32 мг/л). Наибольшая чувствительность сохраняется к цефтазидиму, цефсулодину и цефоперазону. Штаммы синегнойной палочки, продуцирующие плазмид-опосредованные b-лактамазы (2% изолятов), резистентны к карбенициллину и азлоциллину, ко всем цефалоспоринам, за исключением цефтазидима, цефсулодина, цефоперазона. В последние годы описан новый механизм развития резистентности (8% изолятов), связанный с резким снижением проницаемости стенки бактерий к антибиотикам. Остальные бактерии группы Pseudomonas, но не относящиеся к синегнойной палочке, мало чувствительны к большинству цефалоспоринов: P. pseudomallei умеренно чувствительна к цефотаксиму, цефтриаксону, цефтазидиму и цефоперазону. Бактерии, относящиеся к Acinetobacter, резистентны почти ко всем цефалоспоринам II и III групп, а Flavobacterium умеренно реагируют на цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим [5, 9, 12].

B.fragilis и близкие микроорганизмы резистентны к пенициллину

ицефалоспоринам I группы и к большинству препаратов II группы. Лишь часть изолятов B. fragilis чувствительна к цефотаксиму и цефтриаксону. Как и цефлоспорины I и II групп, антибиотики III группы гидролизируются b-лактамазами B. fragilis и близких к ней микробов. Лишь цефоперазон и цефтазидим в больших дозах подавляют рост бактерий. Наибольшая активность против этой группы анаэ-

44

робных бактерий имеется у цефалоспоринов IV группы, особенно моксалактама. Цефалоспорины IV группы обычно устойчивы против b-лактамаз. Цефокситин обладает умеренной активностью и около 10% изолятов бактерий резистентны к нему (МПК <16 мг/л). Бакте-

роиды, не относящие к группе B. fragilis (B. oralis, B. melaninogenius

и т.д.), достаточно высоко чувствительны к пенициллину и цефалоспоринам. Большинство штаммов (до 90%) фузобактерий ингибируются низкими концентрациями пенициллина (МПК <0,5 мг/л), цефалоспоринами I и II групп (МПК 0,06-0,5 мг/мл). Из остальных цефалоспоринов наиболее активны цефтазидим и цефотетан. Клостридии умеренно чувствительны к цефалоспоринам. Минимальная подавляющая концентрация для I, II, III и IV групп, за исключением цефтазидима, цефуроксима и цефалоридина, колеблется от 0,5 до 4 мг/мл. Неспорообразующие грамположительные бактерии и анаэробные кокки сохраняют высокую чувствительность к цефалоспоринам (за исключением моксалактама) [10].

Особенности фармакокинетики цефалоспоринов таковы, что в плазме крови, за исключением пероральных препаратов, они прочно связываются с белками, большинство из них (кроме цефтриаксона, цефотетана, цефоницида и моксалактама) в пределах 1,5-2,5 ч выводятся из плазмы крови в виде активного вещества или в виде метаболитов, обладающих антибактериальной активностью. Большинство препаратоввыделяетсясмочойилишьцефоперазон, цефтриаксон, цефотиами моксалактам - с желчью, что используется при лечении инфекции желчевыводящих путей. Препараты хорошо распределяются в органах и тканях, цефалоспорины II, III групп и моксалактам хорошо проникают через ГЭБ. При менингитах в случае применения цефотаксима его содержание в ликворе достигает 10-50% от концентрации в сыворотке крови, цефтриаксона – 20-30%, цефтазидима – около 20%, моксалактама – 10% от уровня в сыворотке. При выборе антибиотиков для леченияменингита, особенноудетейиноворожденных, следуетучитывать не только способность препарата проникать через ГЭБ и создавать там определенные концентрации вещества, но и сопоставлять их с МПК для данного вида возбудителя. При почечной недостаточности необходима коррекция дозы. Цефалоспорины II, III групп и моксалактам достаточно хорошо проникают в кости и суставы [8].

45

Цефалоридин (цепорин, лоридин) обладает широким спектром действия, активенвотношениипродуцирующихинепродуцирующих пенициллиназу стафилококков и стрептококков за исключением энтерококка; пневмококков, гонококков, менингококков, палочки сибирской язвы, клостридий, коринебактерий, трепонем. К нему чувствительны некоторые грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, индолположительныйпротей, энтеробактерит.д.). Средитакихвозбудителей, как кишечная палочка, индолотрицательный протей, содержится около 30% штаммов, обладающих природной устойчивостью к цефалоридину. Грамотрицательные анаэробы, а также риккетсии, вирусы и простейшие устойчивы к нему. Спектр антибактериального действия цефалоридина сходен со спектром метициллина; штаммы стафилококков, устойчивые к пенициллину, обычно характеризуются и перекрестной устойчивостью к цефалоридину. Цефалоридин из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо, поэтому препарат применяют парентерально. Цефалоридин хорошо проникает в ткани и органы. Наиболее высокая концентрация его создается в почках и воспаленной мышечной ткани, препарат проникает в амниотическую жидкостьикровьплода. Цефалоридинвыводитсяпочкамипутемклубочковой фильтрации через 24 ч (83% от введенной дозы). Препарат нефротоксичен и в ряде стран уже не применяется. При нарушении функции почек доза и интервалы между введениями препарата корригируются. Суточная доза цефалоридина зависит от тяжести заболевания и колеблетсяот 1 до 4 г с интерваламимеждувведениями 6-8 ч. Для грамположительных кокков суточная доза препарата составляет 1-2 г, для грамотрицательных бактерий и энтерококков – 3-4 г. Цефалоридин применяют при заболеваниях дыхательного тракта, инфекциях мочевыводящих путей, генерализованной гнойной инфекции (сепсис, менингит, перитонит и т.д.), вызванной стафилококками [5].

Цефалотин (кефлин, цеповенин) по антимикробному спектру действия очень близок к цефалоридину. Метициллинрезистентные штаммы S. aureus резистентны к цефалотину, а S. epidermidis чувствителен, но на него цефалотин действует бактериостатически. В комбинации с гентамицином цефалотин в отношении последнего возбудителя дает хороший бактерицидный эффект. Грамотрицательные бактерии, устойчивые к ампициллину, резистентны и к цефало-

46

тину. В то же время цефалотинрезистентные штаммы чаще чувствительны к действию ампициллина. По фармакокинетике цефалотин аналогичен цефалоридину, однако цефалотин несколько быстрее выводится из организма. В тканях почек и воспаленной мышце его концентрация составляет 100%, уровень антибиотика в плевральном, перитонеальном, синовиальном экссудате составляет 50-100% от уровня его концентрации в крови. Цефалотин частично выводится печенью, но концентрация его в желчи ниже, чем в крови. В печени цефалотин метаболизируется (диацетилируется) с образованием неактивных метаболитов. Почками выводится 65% цефалотина в биологически активной форме. Диацетилцефалотин (метаболит цефалотина) сохраняет биологическую активность только в отношении B. subtilis. Нефротоксичность цефалотина менее выражена, чем у цефалоридина. Цефалотин вводят внутривенно, внутримышечное введение болезненно. При грамположительной флоре суточная доза составляет 2-3 г, при грамотрицательной – 4-6 г, при тяжелой инфекции дозу можно увеличить до 12 г. Интервалы между введениями составляют 4-6 ч [10].

Цефазолин (цефамизин, кефзол) является наименее нефроток-

сичным препаратом из цефалоспоринов I группы. Цефазолин менее активен, чем цефалоридин, в отношении грамположительных микроорганизмов, H. influenzae, индолотрицательного протея, отмечается значительная активность препарата в отношении S. aureus, E. coli, Klebsiella spp. Фармакокинетическойособенностьюцефазолинаявляетсяболеедлительноесохранениееготерапевтическойконцентрации

вкрови, чем у цефалотина (8-12 ч). Цефазолин не метаболизируется

ворганизме. Наибольшие концентрации препарата при парентеральном введении создаются в тканях печени, почек, легких, в поджелудочной железе, миокарде и других мягких тканях, гное. Концентрация в желчи и желчевыводящих путях превышает таковую в крови. Цефазолин проникает через плацентарный барьер и в молоко матери. Имеютсясведенияопроникновениицефазолинавкостнуюткань. Цефазолин выводится почками за 24 ч (около 90%) путем клубочковой фильтрациииканальцевойсекреции. Нарушениефункциипочекприводиткзамедлениюеговыведения. Препаратвводятвнутривенноили внутримышечно (внутримышечное введение болезненно). Средняя суточная доза для взрослых при воздействии на грамположительную

47

флору составляет 0,75-1,5 г, при пневмококковой пневмонии – 0,5 г, пиелонефрите и других заболеваниях мочеполового тракта – 1-2 г. При заболеваниях, вызванных грамотрицательной флорой, суточная доза достигает 1,5-3 г. Препарат вводят каждые 8 ч (3 раза в сутки). Показания к назначению цефазолина те же, что у цефалоридина. Поскольку при приеме цефазолина создаются высокие концентрации его в желчи, то препарат используют для лечения гнойного холангита и холецистита. Важное место отводят цефазолину в профилактике гнойной хирургической инфекции [8].

Цефамандол (кефадол, мандол) относится к препаратам II группы и обладает выраженной устойчивостью к b-лактамазам. Активен в отношении b-гемолитического стрептококка (энтерококки относительно резистентны), стафилококка (коагулазопозитивного и коагулазонегативного, пенициллиназопродуцирующего и резистентного к метициллину), S. pneumoniae, H. influenzae (ампициллинрезистентные формы), E. coli идругихколибактерий, клебсиеллы, индоположитель-

ного P. mirabilis, энтеробактера, Salmonella spp., Serratia, P. aeruginosa,

анаэробных стрептококков, пептококков, бактериоидов, клостридий. При внутримышечном введении наибольшая концентрация цефамандола в крови достигается через 30-120 мин, при внутривенном – через 10 мин. Концентрация препарата начинает снижаться через 4-6 ч. T1/2 составляет 0,5-1 ч. Цефамандол выводится с мочой, при этом создаются высокие концентрации его в моче. Терапевтическая концентрация достигается в плевральной жидкости, желчи, суставах и костях. Препарат применяют также в виде аппликаций. Доза для однократного введения составляет от 0,5 до 2 г каждые 4-6 ч и зависит от тяжести инфекции . Применение цефамандола при снижении функции почек ограничено. Цефамандол показан при инфекциях бронхо-легочного аппарата, гинекологической и урологической сфер; воспалениисухожилийикостей, кожиисоединительнойткани, желчного пузыря; септицемии, перитоните.

Цефуроксим (кетоцеф, цинасеф) является цефалоспорином, ре-

зистентным b-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов, он активен против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Эффективен в отношении золотистого стафилококка, резистентного к пенициллину, но не к метициллину. Цефуроксим практически не

48

всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому применяется парентерально. Максимальная концентрация его при внутривенном введении достигается через 30 мин. Циркулирует в организме на терапевтическом уровне 6 ч и через 12 ч выводится практически полностью. Цефуроксим не подвергается биотрансформации в организме и выводится почти полностью в неизмененном виде почками путем канальцевой и клубочковой фильтрации. За сутки выделяется 85% введенной дозы. Для взрослых доза цефуроксима – 750 мг внутримышечно или внутривенно каждые 6 ч в общей суточной дозе от 3 до 6 г. Длялечениягонореиначальнаядоза– 1,5 г, затемпо750 мг2 разав день. Препарат применяют с осторожностью при снижении функции почек. Цефуроксим хорошо проникает в ткани и жидкости, в частностивкостнуюткань, синовиальнуюиспинномозговуюжидкостьикамерную влагу. Показания к применению цефуроксима те же, что для других цефалоспоринов. Его назначают также при синуситах, остеомиелитах, гнойных артритах, гинекологических заболеваниях; гонорее, резистентной к пенициллину; менингитах, септицемиях, тазовых инфекциях (абсцессы, гнойный тромбофлебит тазовых вен и т.д.).

Цефотаксим (клафоран) проявляет максимальную активность в отношении стрептококков (кроме энтерококка), активен в отношении индолположительных штаммов Proteus, S. marcescens, Providencia, H. influenzae, а также штаммов, устойчивых к ампициллину и левомицетину; действует на гонококки, устойчивые к пенициллинам, в какой-то степени на анаэробы и синегнойную палочку. В отношении S. aureus более активен, чем цефокситин, и менее, чем цефамандол. У препарата не существует перекрестной устойчивости с пенициллинами. Цефотаксимявляетсяпрепаратомвыборапри“слепом” лечении инфекций в период, когда еще не получены результаты бактериологического анализа, и может быть применен вместо соответствующих комбинацийпенициллиновсаминогликозидами. Цефотаксимхорошо проникает в ткани и жидкости организма. Следует отметить высокую проницаемость его через ГЭБ, что позволяет добиться эффективного лечения менингита. Выводится препарат почками, концентрация антибиотика в моче превышает МПК для чувствительных возбудителей в течение 24 ч, он не нефротоксичен. Цефотаксим ацетилируется в организме и образует 2 неактивных метаболита – дезацетилцефотак-

49

симлактоны (M2 и M3) и I активный – дезацетилцефотаксим. Максимальная концентрация препарата в сыворотке при внутривенном введении наблюдается через 5 мин, при внутримышечном – через 0,5 ч. При значениях клиренса креатинина менее 5 мл/мин требуется снижение дозы цефотаксима на 50% с сохранением прежних интервалов введения. После повторных введений препарата тенденция к его кумуляции обнаруживается только у больных с тяжелым нарушением функции почек. Гемодиализ приводит к сильному уменьшению периода полувыведения цефотаксима (на 35%) и дезацетилцефотаксима (на53%) втечение4-6 ч. Припримененииэтогоантибиотикавредких случаях появляются флебиты, транзиторная лейкопения, временное увеличение активности в плазме крови трансаминазы или щелочной фосфатазы, аллергические реакции, аналогичные наблюдаемым при лечении другими цефалоспоринами. Цефотаксим назначают детям всех возрастов и взрослым при тяжелых инфекциях дыхательных путей, урогенитальной области; септицемии, эндокардите, менингите; инфекциях желудочно-кишечного тракта, уха, горла, носа, костей, суставов, кожи и мягких тканей; гонорее. Обычная дозировка цефотаксима составляет 2-4 г/сут. Для лечения гонореи достаточно однократного приема 1 г препарата [9].

Цефтриаксон (лонгацеф, роцефин) обладает широким спектром активности, более активен, чем другие цефалоспориновые антибиотики II группы, при стрептококковых инфекциях; при гонорее, вызваннойпенициллиназообразующимиN. gonorrhoae; b-лактамазными штаммами H. influenzae, неэффективен в отношении B. fragilis. В отношении P. aeruginosa более активен, чем цефаперазон, особенно в сочетаниисаминогликозидами, азтреонам, имипенем, пиперациллин. 90% штаммов энтеробактерий подавляются при концентрации цефтриаксонавкрови1 мг/л. Послевнутривенноговведенияболюсом0,5 и 1,5 г цефтриаксона максимальная концентрация в крови равна соответственно 150 и 290 мг/л. Величина связывания с белками плазмы прямо зависит от дозы препарата. T1/2 препарата составляет 6-9 ч, немного удлиняется при печеночной и почечной недостаточности и значительно у новорожденных (12-15 ч) и стариков. Препарат выводится с мочой в неизмененном виде (до 45-60%) и с желчью. Препарат хорошо проникает через ГЭБ, накапливается в мокроте, плевральной и

50