Клиническая фармакология часть 5 антибиотики

12-24 ч путем клубочковой фильтрации. При нарушенной функции почек выведение стрептомицина резко замедляется: у больных с анурией T1/2 составляет 110 ч. В этих условиях даже небольшие дозы антибиотика могут вызвать тяжелые нейро- и нефротоксические реакции. Серьезной проблемой стрептомицинотерапии является быстрое появление устойчивой микрофлоры, в связи с чем в лечебной практике стрептомицин практически утратил свое значение и вытеснен другими, более эффективными антибиотиками.

Стрептомицин используют преимущественно при лечении туберкулеза и инфекций, вызванных чувствительными к стрептомицину возбудителями. В сочетании с бензилпенициллином или ампициллином стрептомицин применяют при лечении септического эндокардита, вызванного S. viridans или S. faecalis. Антибиотик следует назначать осторожно при функциональных расстройствах слухового и вестибулярного аппарата и при нарушении выделительной функции почек. Необходим тщательный контроль функции VIII пары черепных нервов, состояния выделительной функции почек, гематологических показателей [5].

Канамицин обладает широким спектром действия. Высокоактивен в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, в том числе штаммов, устойчивых к действию других антибиотиков, кислотоустойчивых бактерий (микобактерия туберкулеза). Канамицин малоили неактивен по отношению ко всем видам рода Streptococcus и Pseudomonas. Устойчивы к нему анаэробы, дрожжи, вирусы и большинство простейших. По действию на кишечную палочку этот препарат активнее стрептомицина. Штаммы микроорганизмов, устойчивые к пенициллину, стрептомицину, тетрациклину, левомицетину, эритромицину, олеандомицину, новобиоцину, как правило, сохраняют чувствительность к канамицину. Штаммы, устойчивые к канамицину, резистентны к неомицину и мономицину. Канамицин не связывается белками крови, плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При системных заболеваниях канамицин вводят внутримышечно; при этом способе введения он всасывается быстро, максимальная концентрация его в крови достигается через 1 ч. Терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 8-10 ч. T1/2 канамицина составляет 2-2,5 ч.

71

При нормальной функции почек кумуляции препарата не наблюдается. Выводится он медленно, поэтому интервал между введениями может составлять 8 ч. Если необходимо быстро достичь высоких концентраций препарата в крови (сепсис, шок), можно прибегать к его внутривенной инфузии. При быстром (в течение 5 мин) введении 1 г канамицина терапевтическая концентрация его в крови сохраняется в течение 6 ч, а затем падает. Быстрое создание высоких концентраций канамицина в крови небезопасно, к ним следует прибегать только в крайних случаях (тяжелый сепсис). Содержание канамицина в плевральном экссудате составляет 30-60% от его концентрации в крови, в асцитической и синовиальной жидкостях – 50-100%, в желчи – 50%, секрете поджелудочной железы – 25%. Препарат плохо проникает в склерозированные участки тканей. Канамицин выводится из организма в течение 24 ч с мочой путем клубочковой фильтрации. Назначать препарат больным с нарушенной функцией почек следует осторожно. При снижении уровня клубочковой фильтрации до 40 мл/мин T1/2 удлиняется до 8-12 ч, при уремии – до 70-100 ч. Гемодиализ, периодически проводимый больным по жизненным показаниям, изменяет циркуляциюканамицина, снижаяегоконцентрациювкровипосле6-8 ч проведения этой процедуры на 40-50%. Выведение канамицина замедлено при приеме внутрь и у пожилых людей старше 60 лет. Канамицин является одним из эффективных антибиотиков для диализирующих жидкостей при перитонеальном сепсисе (хорошо сочетается с полусинтетическимипенициллинами). Егоназначаютприинфекциях желудочно-кишечного тракта, дыхательных и мочевыводящих путей (бактериальная дизентерия, стафилококковые энтериты и т.д.), септическомэндокардите, дляпрофилактикиилеченияихухирургических больных [13].

Мономицин по спектру антимикробного действия аналогичен неомицину и канамицину. К нему устойчивы синегнойная палочка, клостридииигрибы. Отмечаетсяполнаяперекрестнаяустойчивостьпрепарата с неомицином, канамицином, частичная – со стрептомицином.

При приеме внутрь мономицин плохо всасывается из желудочнокишечного тракта. При внутримышечном и внутрибрюшинном введениимономицинбыстровсасываетсявкровь, максимальнаяконцентрация препарата в крови создается через 0,5-1 ч, а терапевтическая

72

концентрация поддерживается 3-8 ч в зависимости от дозы. При колиэнтеритах препарат принимают внутрь по 0,25 г 4-6 раз в сутки в течение 5-7 дней, при кишечном амебиазе по 0,5-1,5 г/сут, в период подготовкикоперациямнаорганахжелудочно-кишечноготракта– по 0,25 г 4-6 раз в сутки 2-3 дня. При перитоните внутрибрюшинно вводят 0,25-0,5 г мономицина в 10 мл раствора новокаина 1 раз в сутки в течение 5-7 дней; внутримышечно – 0,125 г в 4 мл 0,5% раствора новокаина 3 раза в день. Мономицин хорошо проникает в органы и ткани, его высокие концентрации создаются в почках и легких, низкие – в печени и сердце. При внутримышечном введении 30-60% препарата выделяется с мочой, 0,17% – с желчью. После внутримышечного введения мономицин накапливается в гное, раневом экссудате и воспаленных тканях, при этом его концентрация в 1,5-2 раза превышает концентрацию в крови. Показания к применению мономицина ограничены из-за его высокой ото-, нефро- и гепатотоксичности. Мономицин следует использовать лишь при сепсисе, вызванном кишечной палочкой. По жизненным показаниям внутриполостное введение препарата применяют при деструктивных формах перитонита, аппендиците, гнойных перитонитах, эмпиеме плевры, после операций на органах брюшной полости и других хирургических операциях [16].

Гентамицин (гарамицин) обладает широким спектром антимикробной активности. По характеру действия он близок к аминокликозидам I поколения, однако в отношении стафилококков, кишечной палочки, бруцеллы и других микроорганизмов превосходит эти препаратыпоэффективности. Гентамицинвотличиеотаминогликозидов I поколения активен в отношении синегнойной палочки. Существует различие в концентрациях гентамицина, действующих бактериостатически и бактерицидно, но оно не так уж велико: при его дозах, приближенных к максимальным, возможен бактерицидный эффект, что дает основание применять его при сепсисе в фазе напряжения и катаболической фазе как один из основных антибиотиков. На стрептококкииэнтерококкионнедействует. Поосновнымфармакокинетическим параметрам гентамицин мало отличается от аминогликозидов I поколения (табл. 14.27). Его терапевтическая концентрация в крови (5-8 мкг/мл) поддерживается в течение 6-8 ч. При повторных инъекциях через 8 ч имеется тенденция к кумуляции антибиотика, которая

73

увеличивается при почечной недостаточности. Распределение гентамицина по органам и тканям подвержено значительным индивидуальным колебаниям и зависит от величины вводимой дозы и других факторов. По некоторым данным, 20-50% гентамицина проникает в норме через гематоэнцефалический барьер; в кости, мокроту, ткани предстательной железы, где концентрация препарата равняется его уровню в крови; он проходит через плаценту и его концентрация в сыворотке плода составляет 50-100% содержания препарата в крови матери. Гентамицин не метаболизируется в организме и выделяется почками путем клубочковой фильтрации в течение 24 ч. Выводится с мочой59-100% суточнойдозы. Антибиотиквнебольшихколичествах выделяетсясжелчью. Приинфекциимочевыводящихпутейдозапрепарата составляет 0,8-1,2 мг/кг массы тела (принимают в 2-3 приема), возможно увеличение дозы до 3 мг/кг массы тела в сутки. Курс лечения 7-10 дней. При сепсисе, перитоните, деструктивной пневмонии доза препарата достигает 2,4-3,2 мг/кг массы тела в сутки и более (до 5 мг/кг массы тела). Увеличение дозы должно сопровождаться контролем концентрации гентамицина в крови и функции почек, повторными аудиометрическими исследованиями [14].

Висключительныхслучаяхприменингите, вызванномP. aeruginosa, по жизненным показаниям возможно эндолюмбальное введение ген- тамицинавдозе0,5-1 мг/сутприодновременномвведенииеговмышцу. При нарушении функции почек гентамицин вводят в меньших концентрациях и с большими интервалами в связи с тем, что клиренс гентамицина соответствует клиренсу эндогенного креатинина. Последний показатель может быть использован для определения интервала между введениями антибиотика больным с почечной недостаточностью. При этом используется формула [8]:

T = Ккр х 8, где T – интервал между введениями антибиотика (ч), Ккр – концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/100 мл).

Гентамицин показан при сепсисе, вызванном устойчивыми штаммами стафилококков, синегнойной палочкой, группой протея, сочетанием этих возбудителей. Ряд авторов считает, что гентамицин малоэффективен при стафилококковом сепсисе. Токсичность его относительно низкая. Однако необходимо помнить, что гентамицин

– это антибиотик “резерва” и назначение его без строгих показаний

74

может привести в дальнейшем “к бессилию врача перед возбудителем инфекции”. Другие показания: инфекции мочевыводящих путей, дыхательного тракта, хирургические заболевания, менингит, кожные заболевания и т.д. Его назначают только при тяжелом течении инфекционного заболевания, вызванного, в частности, смешанной микрофлорой, до определения антибиотикограммы возбудителей.

Тобрамицин (обрацин, тобрамицетин, небцин, обрамицин) по спектру антимикробного действия аналогичен гентамицину. По отношению к P. aeruginosa тобрамицин в 2-4 раза эффективнее гентамицина, но уступает ему в активности при действии на стафилококки, клебсиеллу, серрацию и протей.

Белками сыворотки крови тобрамицин не связывается. По основным фармакокинетическим характеристикам он похож на гентамицин. При внутримышечном введении хорошо всасывается. Пик концентрации тобрамицина в крови фиксируется через 30 мин – 1 ч. T1/2 равен 2-2,5 ч. При повторных введениях препарата через 8 ч в дозах 25 и 50 мг или по 100 мг через 12 ч кумуляция его в организме не наблюдается. Дозу от 2 до 4-5 мг/кг массы тела вводят 3-4 раза в сутки в течение 7-10 дней. При внутривенном введении тобрамицина его T1/2 равен 1,5 ч. Пик концентрации при этом составляет не более 12 мкг/мл. Внутривенно капельно вводят 100 мг препарата в течение 1 ч, при этом концентрация его в крови достигает 5 мкг/мл. Через 2 ч после окончания инфузии концентрация снижается до 3,6 мкг/мл. При нарушении функции почек выведение препарата замедляется, а концентрация его в крови возрастает. При клиренсе креатинина ме-

нее 2 мл/мин T1/2 может составлять 56 ч, при 5-10 мл/мин – 20-36 ч. Тобрамицин хорошо проникает в большинство тканей, наибольшее

количество его обнаруживается в почках, наименьшее – в тканях мозга. С почками выводится за сутки 90% препарата в биологически активной форме. При приеме внутрь он не всасывается. При гемодиализе концентрация антибиотика в крови снижается в среднем на 50%. Показания к применению тобрамицина те же, что гентамицина. Антибиотик используется как резервный препарат при лечении инфекций, вызванных устойчивыми штаммами P. aeruginosa. При тяжелом течении инфекционного процесса и необходимости немедленного химиотерапевтического вмешательства тобрамицин в комбинации

75

с b-лактамными антибиотиками можно назначать до установления бактериологического диагноза и определения антибиотикограммы возбудителя [5].

Сизомицин (в медицинской практике применяют сульфат сизомицина) по фармакодинамическим особенностям аналогичен гентамицину, но превосходит его в активности при действии на штаммы протея, особенно индолотрицательные, а также синегнойную палочку, клебсиеллу и энтеробактер. Белками сыворотки сизомицин связывается на 25%, при приеме внутрь всасывается плохо. После внутримышечного введения поступает в кровь быстро, максимальная концентрация сизомицина в крови достигается через 30 мин. T1/2 составляет 2-2,5 ч. Концентрация сизомицина в крови снижается медленно в течение 8 ч. Однократно введенная доза 1 мг/кг массы тела создает пик концентрации в крови 5 мкг/мл, а доза 2 мг/кг массы тела – 8 мкг/ мл. Суточную дозу сизомицина делят на 2 приема, в тяжелых случаях – на 3-4 приема. При внутривенном быстром введении препарата в дозе 1 мг/кг массы тела его максимальная концентрация в крови достигает 5,8 мкг/мл. В тяжелых случаях в первые 2-3 дня назначают максимальную дозу препарата, затем ее снижают и переходят на внутримышечное введение. Кумуляции сизомицина в организме не происходит. При нарушении функции почек необходима коррекция дозы. По характеру распределения в тканях и средах организма препарат близок к гентамицину. Он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится из организма почками в неизмененном виде (80-84%). Показания к применению сизомицина те же, что для гентамицина. Его назначают также при лечении гнойно-септических состояний у больных с лейкозами, злокачественными новообразованиями, возникшими на фоне цитостатической терапии, при применении иммунодепрессантов [18].

Амикацин (амикин, биклин) обладает широким спектром действия, как и другие новые аминогликозиды, но не действует не большинствоанаэробов. Превосходитпоактивностигентамицинидругие аминогликозиды в отношении Klebsiella и Providencia. В клинической практике применяют сульфат амикацина. При приеме внутрь амикацин не всасывается из желудочно-кишечного тракта, при внутримышечном введении всасывается медленнее, чем гентамицин.

76

Пик концентрации в крови наблюдается через 1 ч. Суточную дозу

15 мг/кг массы тела делят на 2-3 приема. T1/2 составляет 2-2,4 ч. Назначают амикацин по 7,5 мг/кг массы тела каждые 12 ч или 5 мг/кг

массы тела каждые 8 ч. Продолжительность курса лечения 7-10 дней, апринеобходимостиидольше. Привнутривенномвведениипрепарата максимальная суточная доза составляет 15 мг/кг массы тела. Амикацин показан при тяжелых инфекционных заболеваниях, вызванных преимущественно грамотрицательными бактериями. Высокая чувствительность к амикацину большинства возбудителей гнойной инфекции обусловливает возможность применения препарата до выделения возбудителя и определения его чувствительности к препарату. Антибиотик активен при инфекциях, вызванных гента- и тобрамицинустойчивыми штаммами грамотрицательных бактерий. Амикацин целесообразно назначать и как средство первоначальной терапии при подозрении на смешанную инфекцию, вызываемую стафилококками играмотрицательнымибактериями, атакжепристафилококковойинфекции в случае непереносимости других антибиотиков [16].

Нетилмицин (нетиллин, нетромицин) по антимикробному спектру действия аналогичен сизомицину, амикацину, гентамицину. Имеются случаи, когда возбудители, устойчивые к амикацину, чувствительны к нетилмицину. Нетилмицин активен главным образом в отношении возбудителей, которые инактивируют аминогликозиды путем фосфорилирования или аденилирования. Преимуществом над другими аминогликозидами является меньшая ото- и нефротоксичность препарата. Нетилмицин вводят только парентерально. При сравнении его с другими аминогликозидами по основным параметрам не выявлено особенных различий, дозы при лечении инфекциимочевоготрактадолжныбытьниже, адлясистемныхзаболеваний выше. Примассетелапациента40-60 кгвводятпо100 мгчерезкаждые 12 ч, а при массе 50-90 кг -150 мг 2 раза в сутки или по 100 мг каждые 8 ч. Концентрацияпрепаратавсывороткекровинедолжнабытьвыше 16 мкг/мл. Имеются данные о возможности однократного введения суточной дозы с достаточно высокой клинической и микробиологической активностью. Нетилмицин не метаболизируется в организме. Препарат экскретируется преимущественно путем клубочковой фильтрации. После многократного приема количество нетилмицина, экскретируемое мочой, приближается к ежедневно вводимой дозе

77

препарата. После введения препарата небольшие количества нетилмицина определяются в моче в течение одной недели. У пациентов

снарушенной функцией почек происходит снижение концентрации нетилмицина в моче. Константа скорости элиминации нетилмицина

коррелирует с клиренсом эндогенного креатинина, а T1/2 в сыворотке – с концентрацией сывороточного креатинина. Распределение по тканям и жидкостям в организме нетилмицина аналогично распределению других аминогликозидов III поколения. Показания к применению нетилмицина очень широки: бактериемия и септицемия, включая сепсис новорожденных, инфекции урогенитального тракта, тяжелые инфекции дыхательного тракта, кожи и связочного аппарата, остеомиелит, раневая предоперационная и внутрибрюшинная инфек- циииинфекционныезаболеванияжелудочно-кишечноготракта. Если возбудитель неизвестен, нетилмицин лучше вводить в комбинации с пенициллинамиилицефалоспоринамидополучениярезультатовбактериологического исследования; подобная комбинация рекомендуется и новорожденным при серьезной стафилококковой (сепсис или пневмония) инфекции. При наличии факторов риска у хирургических больных для профилактики послеоперационной инфекции рекомендуют применять нетилмицин в комбинации с другими антибактериальными препаратами.

Противопоказания к применению нетилмицина те же, что и для всей группы аминогликозидов, Нетилмицин нельзя назначать одновременно с препаратами конкурентного действия и усиливающими его токсические свойства: полимиксином B, колистином, цефалоридином и цефалотином, ванкомицином, всеми аминогликозидами, этакриновой кислотой и фуросемидом, нейромышечными блокаторами, анестетиками и при массивных трансфузиях цитратной крови, с курареподобными средствами. Влияние нетилмицина на беременных не изучено. Для всех аминогликозидов имеются сравнимые побочные эффекты: нефротоксичность, ототоксичность, нейротоксичность. Ристомицин на 80% выводится в активной форме почками в течение 36-60 ч. Основная часть выводится в первые 3 ч, с желчью выделяется 0,1-0,2%. Антибиотик хорошо проникает в различные органы, ткани и жидкости, особенно в лимфу (обнаруживается в ней через 8 ч

смомента введения, причем в концентрации, превышающей концен-

78

трациювсывороткекрови), плевральнуюиперитонеальнуюполости. При менингите проницаемость гематоэнцефалического барьера для ристомицина улучшается. Среди побочных эффектов лечения ристомицитом следует назвать ото- и нефротоксичность, агранулоцитоз, необратимое поражение слухового нерва, тромбоцитопению и кровотечение. Препарат раздражает эндотелий сосудов и может вызвать тромбофлебит. Противопоказан при тромбоцитопениях различного происхождения [5, 15].

2.4.Средства для лечения протозойных инфекций

Кданной группе относятся противомалярийные и противоамебные препараты, а также препараты для лечения лямблиоза, балантидиаза, токсоплазмоза, лейшманиоза и трихомонадоза [9].

В последнее время привлекает к себе внимание один из препаратов этой группы – метронидазол (трихопол, орвагил, клион, эфлоран, тинидазол, триканикс, флагил), который является гетероциклическим соединением – дериватом нитроимидазола. Как показали исследования, этот препарат эффективен при лечении анаэробных инфекций, в частности, вызванных негазообразующими анаэробными (анаэробные пептострептококки, бактериоиды, пептококки). К нему чувствительны трихомонады, лямблии, амебы, фузиформные бактерии, спирохеты.

Метронидазолхорошовсасываетсяизжелудочно-кишечноготрак- таприприменениивнутрь. Приемпрепаратаспищейневлияетнаего фармакокинетику. После введения 750 мг его максимальная концен- трациявкровиопределяетсячерез30-60 мин. Т1/2 вплазмесоставляет 8 ч, объем распределения равен 83% от массы тела. При сравнении всасывания метранидазола при приеме его в таблетках и введении в

суппозиториях установлено, что биодоступность препарата в суппозиториях составляет примерно 90% от биодоступности после приема в таблетках. После внутривенного введения или приема внутрь 500 мг препарата в плазме здоровых людей определяется метронидазол и его метаболит – 1-(2-оксиэтил)-2-оксиметил-5-нитроимидазол. Другой метаболит метронидазола – 2-метил-5-нитроимидазол-1- уксусная кислота – в крови не обнаруживается. Нарастание содержания 1-го метаболита в плазме происходит постепенно и достигает

79

максимальных величин к 6 ч. Если Т1/2 метронидазола в крови после внутривенного введения составляет 7,3 ч, после приема внутрь – 8 ч, то у первого метаболита – 9,8 и второго – 9,5 ч. При внутривенном введении 500 мг препарата его наивысшая концентрация создается через 1 ч после окончания инфузии, терапевтическая концентрация сохраняется в течение 6-8 ч в сыворотке. Данная концентрация в 2 раза превышает максимальную для подавления 100% возбудителей. Метронидазол слабо связывается белками крови (от 4 до 20%). Из крови препарат поступает в печень и в высоких концентрациях накапливается в желчи. Из тонкой кишки вновь всасывается и поступает в кровь. Метронидазол хорошо проникает в ткани и через ГЭБ (где содержится в терапевтической концентрации), в абсцессы. Степень распределения метронидазола зависит от массы тела пациента. Метронидазол и подобные ему препараты хорошо проникают через плацентарныйбарьеривмолокоматери, поэтомуихнельзяназначать во время беременности и кормления. С мочой выделяется от 17 до 20% метронидазола, с калом выводится 14% препарата. Максимальная суточная доза метронидазола для приема внутрь и для введения в

вену не должна превышать 3 г, в свечах – 4 г.

Метронидазол показан для лечения трихомонадоза. При этом используется обычная схема: назначают по 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней для мужчины и женщины одновременно. Существуют и другие, более короткие схемы, по которым больные получают

впервый день по 500 мг препарата 2 раза, затем по 250 мг 3 раза,

впоследующие дни по 250 мг 2 раза и т.д. Принимать внутрь препарат следует во время и после еды. Паралельно с приемом внутрь назначают вечером по 1 свече или вагинальной таблетке, содержащей 500 мг метронидазола. Для лечения кожного лейшманиоза, амебиаза, лямблиоза также существует несколько схем лечения. Продолжительность курса лечения в среднем составляет 10 дней. Дозы определяют исходя из фармакокинетики препарата [6-8].

Впоследнее время показана эффективность метронидазола для лечения розацеа и периорального дерматита (по 250 мг 3 раза в сутки в течение 2-3 нед и более). Препарат эффективен при анаэробных инфекциях, применяют его при эндокардите, абдоминальной, гинекологической и хирургической инфекциях, инфекциях ЦНС, абсцессах легких, инфекциях кожи, костей, соединительной ткани, раневой ин-

80