Клиническая фармакология часть 4 сахарный диабет

Гиперчувствительность

диабетический кетоацидоз

цирроз печени

острые и хронические воспалительные заболевания кишечника

хроническая почечная недостаточность (содержание креатинина выше 2 мг/дл)

беременность

кормление грудью [1,5,6,7].

Побочные эффекты альфа-глюкозидаз:

диспептические явления, обусловленные нарушением переваривания и всасывания углеводов;

Редко – отёки [1,5,6,7].

Лекарственные взаимодействия альфа-глюкозидаз:

Акарбозу можно комбинировать с другими противодиабетическими средствами.

Неомицин и колестирамин усиливают действие акарбозы, при этом возрастают частота и тяжесть побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Присовместномприменениисантацидами, адсорбентамииферментами эффективность акарбозы снижается, однако улучшающими процесс пищеварения [1,5,6,7].

Особые указания: при назначении ингибиторов альфа-глюкози- даз необходимо строгое соблюдение диеты с ограниченным содержанием сложных углеводов, в т.ч. сахарозы [7].

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПОЛИПЕПТИДА– 1

Инкретины – гормоны, которые секретируются некоторыми типами клеток тонкого кишечника в ответ на прием пищи и стимулируют секрецию инсулина. Выделены два гормона – глюкагоноподобный полипептид (ГПП-1) и глюкозозависимыйинсулинотропный полипептид (ГИП) [1,5].

К инкретиномиметикам относят 2 группы препаратов:

21

вещества, имитирующие действие ГПП-1 – аналоги ГПП-1 (лираглутид, эксенатид, ликсисенатид);

вещества, пролонгирующие действие эндогенного ГПП-1 вследствие блокады дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) – фермента, разрушающего ГПП-1 – ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин) [1,5,6,7].

Вещества, имитирующие действие ГПП-1

Лираглутид - аналог человеческого глюкагоноподобного пепти- да-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomycescerevisiae, имеющий 97% гомологичности аминокислотной последовательности эндогенному человеческому ГПП-1 [1,5,6,7].

Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи. ГПП-1Р обнаружены в нескольких областях головного мозга, задействованных в регулировании аппетита. Лираглутид регулирует аппетит с помощью усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременноослабляячувствоголодаиуменьшаяпредполагаемое потребление пищи.Препарат уменьшает массу тела у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани [1,5,6,7].

Показания препарата Лираглутид В качестве дополнения к низкокалорийной диете и усиленной фи-

зической нагрузке для длительного применения с целью коррекции массы тела у взрослых пациентов с ИМТ: ≥30 кг/м2 (ожирение) или ≥27 кг/м2 и <30 кг/м2 (избыточная масса тела) при наличии хотя бы одного связанного с избыточной массой тела сопутствующего заболевания (такого как нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабеттипа2, артериальнаягипертензия, дислипидемияилисиндром обструктивного апноэ во сне) [1,5,6,7].

Противопоказания препарата Лираглутид:

повышенная чувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных компонентов препарата;

медуллярныйракщитовиднойжелезыванамнезе, вт.ч. всемейном;

множественная эндокринная неоплазия II типа;

22

тяжелая депрессия, суицидальные мысли или поведение, в т.ч. в анамнезе;

нарушение функции почек тяжелой степени;

нарушение функции печени тяжелой степени;

сердечнаянедостаточностьIII–IV функциональногокласса(всоответствии с классификацией NYHA);

одновременное применение других препаратов для коррекции массы тела;

одновременное применение с инсулином;

вторичное ожирение на фоне эндокринологических заболеваний или расстройств пищевого поведения, или на фоне применения лекарственных препаратов, которые могут привести к увеличению массы тела;

воспалительные заболевания кишечника и диабетический парез желудка;

период беременности;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет [1,5,6,7].

Побочные реакции препарата Лираглутид [1,5,6,7]:

со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, запор, сухость во рту, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в верхних отделах живота, метеоризм, отрыжка, вздутие живота, панкреатит;

со стороны иммунной системы: редко – анафилактические ре-

акции;

со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия; дегидратация;

нарушения психики: бессонница;

со стороны нервной системы: головокружение, дисгевзия;

со стороны сердца: тахикардия;

со стороны печени и желчевыводящих путей: холелитиаз, холецистит;

со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница;

со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная не-

достаточность, нарушение функции почек;

общие расстройства и нарушения в месте введения: реакции в месте введения, астения, утомляемость, недомогание.

23

N.B! у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль MHO[1,5,6,7].

Эксенатид- являетсямощныммиметикоминкретина, которыйвызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам [1,5,6,7].

При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии [1,5,6,7].

Показания препарата Эксенатид:

Сахарный диабет типа 2 в качестве дополнения к терапии метформином, производным сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, комбинацией метформина и производного сульфонилмочевины, или комбинацией метформина и тиазолидиндиона в случае неадекватного гликемического контроля [1,5,6,7].

Противопоказания препарата Эксенатид:

Гиперчувствительность;

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз;

панкреатит в анамнезе;

почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина< 30 мл/мин);

тяжелые заболевания ЖКТ с сопутствующим гастропарезом;

детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена) [1,5,6,7].

Ликсисенатид - сильный и селективный агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [1,5,6,7].

Рецептор ГПП-1 является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков. Действие ликсисенатида связано с его специфическим взаимодействием с рецепторами ГПП-1, приводящим к увеличению внутриклеточногосодержанияцАМФ. Ликсисенатидстимулируетсе-

24

крецию инсулина бета-клетками панкреатических островков в ответ на гипергликемию. При снижении концентрации глюкозы в крови до нормальных значений стимуляция секреции инсулина прекращается, чтоуменьшаетрискразвития гипогликемии. Пригипергликемии ликсисенатид одновременно подавляет секрецию глюкагона, однако при этом сохраняется защитная реакция секреции глюкагона в ответ на гипогликемию [1,5,6,7].

Показания препарата Ликсисенатид:

Сахарный диабет типа 2 у взрослых для достижения гликемическогоконтроляупациентов, сахарныйдиабеткоторыхнеконтролируется проводимой гипогликемической терапией [1,5,6,7].

Противопоказания препарата Ликсисенатид:

гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата;

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз;

тяжелые заболевания ЖКТ, включая гастропарез;

тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/ мин);

беременность;

период грудного вскармливания;

дети и подростки до 18 лет[1,5,6,7].

Побочные эффекты препарата Ликсисенатид:

со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия;

со стороны нервной системы: головная боль, головокружение;

со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, диспепсия;

со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боли в спине [1,5,6,7].

Ингибиторы дипептидилпептидазы4

Представители:

Ситаглиптин

Вилдаглиптин

Саксаглиптин

Линаглиптин

Алоглиптин

25

Механизм действия ингибиторов ДПП-4 Селективные ингибиторы фермента дипептидилпептидазы 4

(ДПП-4) Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышают концентрацию (какбазальную, такистимулированнуюприемомпищи) гормоновсемействаинкретинов: ГПП-1 иглюкозо-зависимогоинсулинотропного пептида (ГИП), являющихся частью внутренней системы регуляции гомеостаза глюкозы [1,5,6,7].

ГПП-1 подавляет повышенную секрецию глюкагона альфа-клет- камиподжелудочнойжелезы. Снижениеглюкагонанафонеповышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии

[1,5,6,7].

Показания

Сахарный диабет 2 типа: в качестве монотерапии (как дополнение к диете и физическим нагрузкам) или в составе комбинированной терапии с метформином [1,5,6,7].

Противопоказания к применению ингибиторов дипептидилпептидазы4:

гиперчувствительность;

сахарный диабет 1 типа;

диабетический кетоацидоз;

беременность;

период лактации;

детский и подростковый возраст (до 18 лет)

Вилдаглиптин не рекомендовано применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по классификации NYHA [1,5,6,7].

Побочное действие ингибиторов дипептидилпептидазы4:

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Лабораторные показатели: гиперурикемия, снижение активности общей и частично костной фракции ЩФ, лейкоцитоз, обусловленный увеличением количества нейтрофилов.

Со стороны ЦНС: головокружение, тремор, головная боль.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия.

Прочие: увеличение массы тела [1,5,6,7].

26

ИНГИБИТОРЫ НАТРИЙГЛЮКОЗНОГОКО ТРАНСПОРТЕРА 2 ТИПА

Представители:  Дапаглифлозин

Механизм действия ингибиторов натрийглюкозногоко транспортера 2 типа

Селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. НГЛТ-2 является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Реабсорбция глюкозы в почечных канальцах у пациентов с сахарным диабетом типа 2 продолжается, несмотря на гипергликемию. Тормозя почечный перенос глюкозы, дапаглифлозин снижает ее реабсорбцию в почечных канальцах, что приводит к выведению глюкозы почками. Результатом действия дапаглифлозина является снижение концентрации глюкозы натощак и после приема пищи, а также снижение концентрации гликозилированногоHb у пациентов с сахарным диабетом типа 2.Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ [7].

Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину [1,6,7].

Показания к применению ингибиторов натрийглюкозногоко транспортера 2 типа:

в монотерапии, когда применение метформина невозможно ввиду непереносимости;

добавления к терапии метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в т.ч. в комбинации с метформином), препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими ЛС для перорального применения) при отсутствии адекватного гликемического контроля;

стартовой комбинированной терапии с метформином при целесообразности данной терапии.

сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с установленным

27

диагнозомсердечно-сосудистогозаболеванияилифакторамири- ска развития сердечно-сосудистого заболевания для снижения риска госпитализации по поводу ХСН [6,7].

Противопоказания к применению ингибиторов натрий глюкозногоко транспортера 2 типа:

повышеннаяиндивидуальнаячувствительностькдапаглифлозину;

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз;

почечнаянедостаточностьсреднейитяжелойстепени(СКФ<60 мл/ мин/1,73 м2) илитерминальнаястадияпочечнойнедостаточности;

беременность и период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены);

пациенты, получающие петлевые диуретики или со сниженным ОЦК;

пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше (для начала тера-

пии) [1,5,6,7].

28

ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Гипогликемическая кома [1]

Неотложная помощь:

в/в струйно ввести 40 – 100 мл 40 % раствора глюкозы, до полного восстановления сознания (20% или 40% глюкоза 20-40 мл - дети);

если через 15 минут нет эффекта - повторить пункт 1; если эффекта снова нет - вводить 5% глюкозу в объёме 2/3 от фи-

зиологической потребности до выхода из комы, госпитализировать; если причиной является передозировка ПССП с большой продолжительностью действия, в/в капельное введение 5–10 % раствора глюкозыпродолжатьдонормализациигликемиииполноговыведения

препарата из организма.

Диабетический кетоацидоз [1]

Неотложная помощь:

-регидратацию проводят 0,9% раствором NaCl для восстановления периферического кровообращения медленно и осторожно;

-начинатьвведениежидкостиследуетдоначалаинсулинотерапии;

-начальная доза инсулина ‒ 0,1 ЕД/кг/ч (можно развести 50 ЕД инсулина в 50 мл физиологического раствора, тогда 1 ЕД = 1 мл);

-доза инсулина сохраняется на уровне 0,1 ЕД/кг/ч, по меньшей мере, до выхода больного из ДКА (pH выше 7,3, уровень бикарбонатов больше 15 ммоль/л или нормализация анионной разницы);

-при нормализации кислотно-щелочного состояния переходят на п/к введение инсулина каждые 2 ч;

-приотсутствиикетозана2‒3-исуткибольногопереводятнавведе- ние инсулина короткого действия 5‒6 раз в сутки, а затем на обычную комбинированную инсулинотерапию. Восстановление уровня калия.

-заместительная терапия необходима вне зависимости от концентрации калия в сыворотке!

В/в инфузию калия начинают одновременно с введениеминсулина со следующей скоростью [1]:

Уровень К+ в плазме неизвестен => не позднее, чем через 2 часа после начала инсулинотерапии, начать введение калия со скоростью 1,5 г в час => контроль ЭКГ и диуреза.

29

Уровень К+ в плазме < 3 ммоль/л => вводить препараты калия со скоростью 2,5 – 3 г в час + уменьшить скорость/остановить введение инсулина

Уровень К+ в плазме 3 – 3,9 ммоль/л => вводить препараты калия со скоростью 2 г в час

Уровень К+ в плазме 4 – 4,9 ммоль/л => вводить препараты калия со скоростью 1,5 г в час

Уровень К+ в плазме 5 – 5,5 ммоль/л => вводить препараты калия со скоростью 1 г в час

Уровень К+ в плазме > 5,5 ммоль/л => препараты калия не вводить

ГИПЕРОСМОЛЯРНОЕ ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ Особенности регидратации:

в первый час – 1 л 0,9 % раствора NaCl, затем – в зависимости от уровня Na+:

-скорректированный Na+ >165 ммоль/л => солевые растворы противопоказаны => регидратацию начинают с 2,5 % раствора глюкозы

-скорректированный Na+ 145–165 ммоль/л => регидратацию проводят 0,45 % (гипотоническим) раствором NaCl

-скорректированный Na+ < 145 ммоль/л => 0,9 % раствор NaCl [1]. АД < 80/50 мм рт. ст => в/в очень быстро ввести 1 л 0,9 % раство-

ра NaCl или коллоидные растворы. Скорость регидратации: 1-й час

– 1–1,5 л жидкости, 2-й и 3-й час – по 0,5–1 л, затем по 0,25–0,5 л (под контролем ЦВД; объем вводимой за час жидкости не должен превышать часового диуреза более, чем на 0,5–1 л) [1].

Особенности инсулинотерапии:

NB! Высокая чувствительность к инсулину при ГГС!

в начале инфузионной терапии инсулин не вводят или вводят в

очень малых дозах – 0,5–2 ЕД/ч, максимум 4 ед/ч в/в.

Если через 4–5 ч от начала инфузии, сохраняется выраженная гипергликемия => переход на режим дозирования инсулина как при ДКА[1].

МОЛОЧНОКИСЛЫЙ АЦИДОЗ (ЛАКТАТАЦИДОЗ) Уменьшение продукции лактата:

Инсулинкороткого/ультракороткогодействияпо2–5 ЕД/чв/в+ 5 % раствор глюкозы по 100 – 125 мл в час [1].

30