Тесты / Farmakologiya_Visotskiy_I_Yu_Khramova_R_A

зової оболонки і розвиток виразкової хвороби. Особлива небезпека нікотинізму полягає в його широкому поширені.

Дія нікотину відома давно. Ще в кінці минулого століття Ленглі показав вибіркову дію його на ганглії як симпатичної, так і парасим- патичної систем. Він користувався методикою змазування гангліїв слабким розчином нікотину. Виявилося, що при нанесенні нікотину на ганглій відбувається спочатку сильне його збудження, а потім розви- вається параліч, проведення імпульсів через ганглії припиняється. Причому при подразненні прегангліонарного волокна ацетилхолін виділяється на його закінченнях, але збудити мембрану постсинаптич- ної клітини він не здатний. На основі цього були зроблені висновки, що місцем дії нікотину є постсинаптична мембрана. Він спричиняє дифузний ефект, спочатку збуджуючи, а потім блокуючи цю мембра- ну. Механізм такої дії такий. Нікотин подібно до ацетилхоліну взає- модіє з Н-холінорецепторами гангліонарної клітини, викликає депо- ляризацію її мембрани – початкове збудження постсинаптичної кліти- ни. Але на відміну від короткочасної деполяризувальної дії ацетилхо- ліну деполяризація, викликана нікотином, більш тривала. Відбуваєть- ся затримка реполяризації. Процес реполяризації відбувається з вели- кою затратою енергії, яка поновлюється за рахунок розпаду АТФ. Ні- котин порушує хіміко-енергетичні процеси гангліонарних клітин. Він більш ніж на 60 % знижує вміст органічного фосфору у ганглії, і якщо на фоні нікотинової блокади ввести у ганглії АТФ, провідність відно- влюється. Тому можна вважати, що блокада, яка розвивається у другій фазі дії нікотину, пов`язана з порушенням процесу реполяризації у зв`язку зі зниженням АТФ у клітині. Нікотин вибірково діє на всі Н-холінорецептори: у гангліях, каротидних клубочках, надниркових залозах, ЦНС. У дозах, які значно перевищують ті, що викликають збудження гангліїв, нікотин викликає збудження поперечносмугастої мускулатури. У дуже малих дозах нікотин дещо покращує у тварин процеси навчання, запам`ятовування і умовно-рефлекторну діяльність. Полегшувальна дія його на вищу нервову діяльність супроводжується підвищенням збудливості мезенцефалічної ретикулярної формації, вентрального гіпокампа, лімбічної кори і лобної частки неокортексу. Поряд з цим відбувається зниження рівня збудливості дорсального гіпокампа, мамілярних тіл і переднього таламуса. Крім того, пригні- чується також і латеральна ділянка гіпоталамуса (центр голоду), що має певне значення у зниженні апетиту, яке відзначається на фоні дії

150

нікотину. У великих дозах нікотин викликає судоми, що пов`язано в першу чергу зі збудженням дорсального гіпокампа.

Картина загальної дії нікотину надзвичайно мозаїчна. Цей факт, а головне двофазна дія і висока токсичність, позбавляють нікотин прак- тичного значення. У медичній практиці із групи Н-холіноміметиків використовуються лобелін, цититон. В основному використовується здатність цих речовин збуджувати хеморецептори судин, у першу чер- гу Н-холінорецепторів каротидних синусів, і таким шляхом рефлекто- рно стимулювати роботу дихального і судинорухового центрів довга- стого мозку. При збудженні цих рецепторів імпульси по нерву Герінга досягають дихального і судинорухового центрів.

Ці препарати складають групи аналептиків рефлекторної дії. Їх стимулювальний ефект сильний, але короткочасний (2–5 хвилин при внутрішньовенному введенні). Коли діяльність дихального центру пригнічена наркотичними речовинами (барбітурати, морфін, його аналоги та ін.), чутливість його клітин до СО2 різко знижується. У цих умовах замість головного фізіологічного подразника дихального центру – вуглекислоти – домінуючий вплив мають рефлекторні под- разники, що діють з хеморецепторів судин, або больові подразники. Таким чином, збереження рефлекторної збудливості дихального центру (хоч і зниженої при отруєннях) дозволяє застосувати Н-холіно- міметики для боротьби з небезпечним пригніченням дихання.

Важливо зазначити, що при внутрішньовенному введенні Н-холіноміметиків функції дихального центру активуються мінімальними дозами препаратів, у той час як при підшкірному або внутріш- ньом`язовому введенні дозування необхідно збільшити у 10–20 разів і більше. За цих умов виявляються індивідуальні відмінності між препара- тами. Лобелін і цититон являють собою третинні аміни і, таким чином, добре проникають до ЦНС. Збуджуючи Н-холінорецептори, вони при збільшенні дози дають масу побічних реакцій (блювання, судоми, акти- вація вагусного центру з можливим припиненням роботи серця і т. д.), тому лобелін і цититон можна вводити лише в мінімальних дозах, причо- му тільки внутрішньовенно.

У результаті збудження Н-холінорецепторів симпатичних ганглі- їв, мозкової речовини надниркових залоз, а також каротидного синуса і задньої частки гіпофіза (вазопресин) артеріальний тиск при введенні Н-холіноміметиків короткочасно підвищується. При передозуванні препаратів активація Н-холінорецепторів змінюється їх блокадою:

151

ефект стимулювання дихання зникає, розвивається гіпотензія. Препа- рати цієї групи неефективні на фоні блокади Н-холінорецепторів (ган- гліоблокатори).

Обмежене практичне застосування серед препаратів цієї групи знайшли цититон і лобелін. Їх уводять при пригніченні дихання в результаті отруєння барбітуратами, опіоїдними аналгетиками, окисом вуглецю та іншими речовинами; а також при рефлекторному припи- ненні дихання під час операцій, порушення дихання при утопленні, травмах і т. п. В усіх цих випадках внутрішньовенно повільно вводять по 0,2–0,5 мл 1 % розчину лобеліну або 0,5 мл цититону. За необхід- ності цититон можна ввести повторно з інтервалом 10–20 хвилин. За наявності у хворого тих чи інших порушень дихання необхідно мати на увазі, що штучна вентиляція легенів за допомогою найпростішої апаратури завжди надійніша й ефективніша за будь-які дихальні ана- лептики. Введення останніх необхідно призначати лише в тих випад- ках, коли штучне або допоміжне дихання провести неможливо.

Крім того, цититон і лобелін застосовують для полегшення відви- кання від паління. Призначають за схемою (з поступовим зменшенням дози) такі препарати: «Анабазин» у вигляді таблеток (усередину або під язик), букальних плівок або жувальної гумки «Гамібазин». Також призначають таблетки, що містять цитизин – «Табекс», або лобелін – «Лобесил». Тривалість одного курсу лікування – 20–25 днів.

ХОЛІНОБЛОКУВАЛЬНІ ЗАСОБИ

М- ХОЛІНОБЛОКАТОРИ

М-холіноблокаторами називають засоби, які вибірково блокують М-холінорецептори постсинаптичних мембран і внаслідок цього за- побігають дії ацетилхоліну на них. До цієї групи препаратів входять:

атропіну сульфат, скополамін, платифіліну гідротартрат, го- матропін, тропікамід (мідріацил), метацин (метоцинію йодид),

атровент (іпратропію бромід), пірензепін (гастроцепін), чис- ленні препарати беладони та ін.

У народній медицині ці препарати застосовувалися дуже давно. Наприклад, жителі Стародавньої Індії для знеболювання та одурма- нення хворих під час операції широко використовували корінь манд- рагори, який містить скополамін. Крім того, алкалоїдами рослинного

152

походження є атропін і платифілін. Атропін отримують із блекоти, дурману, беладони.

Платифілін міститься у жовтозіллі широколистому. Для нього ха- рактерні також гангліоблокувальні та міотропні спазмолітичні влас- тивості, він пригнічує судиноруховий центр.

Метацин, атровент (іпратропію бромід), пірензепін (гастроцепін), тропікамід і гоматропін – синтетичні препарати.

Усі вищеназвані препарати за виключенням пірензепіну не про- являють селективності дії: вони блокують всі підтипи М-холіно-

рецепторів (М1, М2, М3, М4, М5).

Синтетичний препарат метацин має четвертинний атом азоту і за- вдяки цьому діє тільки на периферичні М-холінорецептори.

Гоматропін і тропікамід застосовують тільки у вигляді очних крапель, тому, що діють тільки на М-холінорецептори ока.

Іпратропію бромід використовується у вигляді інгаляцій: він діє ли- ше на М-холінорецептори бронхів і не дає резорбтивних ефектів.

Пірензепін блокує М1-холінорецептори парасимпатичних ганглі- їв, які знаходяться в стінці шлунка. Препарат застосовують при гіпе- рацидних станах як антисекреторний засіб.

Синтезовані також центральні М-холіноблокатори: амізил та ме- тамізил, які блокують переважно М-холінорецептори у ЦНС.

Механізм М-холіноблокувальної дії найбільш детально вивчений у атропіну. Атропін є рацемічною сумішшю лівообертального (біоло- гічно активного) та правообертального (порівняно малоактивного) гіосцинаміну. Периферичні ефекти атропіну пов`язані в основному з наявністю у препараті лівообертального гіосцинаміну, а центральні обумовлені наявністю правообертального ізомеру.

Установлено, що атропін взаємодіє з аніонним пунктом М-холінорецептора. Зв`язування з естеразним пунктом не відбуваєть- ся, оскільки цьому запобігає дуже велика відстань між атомом азоту і складноефірним зв`язком у молекулі атропіну. Однак така взаємодія атропіну з М-холінорецептором робить неможливим взаємодію з ним ацетилхоліну. Спорідненість атропіну до М-холінорецепторів у 1 000 разів вища, ніж у ацетилхоліну. Молекула атропіну закриває не 1, а 4 холінорецептори, тому антагонізм між атропіном і ацетилхолі- ном практично однобічний.

Пригніченню М-холінорецепторів при введенні атропіну передує короткочасна фаза їх стимуляції, що пов`язано із впливом малих доз

153

атропіну на М2-холінорецептори пресинаптичної мембрани і стимуля- цією виділення ацетилхоліну. Цю властивість атропіну використову- ють гомеопати, коли призначають Atropa belladonna. Гомеопатія – це окремий напрям у медицині. На відміну від того напряму, який вивча- ємо ми, – алопатичного, в якому лікування проводиться від протилеж- ного, гомеопатія базується на лікуванні подібного подібним.

На Н-холінорецептори в терапевтичних дозах атропін практично не діє. Блокада цих рецепторів можлива лише при застосуванні вели- ких доз атропіну.

При введенні в організм атропіну в терапевтичних дозах у ре- зультаті блокади М-холінорецепторів спостерігаються такі ефекти.

1 Збільшення частоти серцевих скорочень, попередження вагус- них впливів на серце (вагусне припинення роботи серця). Тахікардія, особливо значна (більше 100 скорочень за 1 хвилину), розцінюється як небажане явище, оскільки вона супроводжується виснаженням міо- карда. Ступінь збільшення частоти скорочень залежить від дози пре- парату і вихідного тонусу блукаючого нерва. У дітей і людей похило- го віку часто спостерігається природний максимальний ритм, і М-хо- ліноблокатори не викликають у них істотного прискорення пульсу. Так, у маленьких дітей тахікардія буде відсутня через недорозвинений вагус. Тахікардія найбільш виражена у молодих людей віком 17– 22 роки. Іншою зміною в діяльності серця при введенні М-холі- ноблокаторів буде полегшення провідності. Коронарний кровотік під дією цих препаратів посилюється, однак розширення судин не компе- нсує різкого збільшення потреби міокарда у кисні.

2 Розширення бронхів. М-холіноблокатори більш ефективні при бронхоспазмі, викликаному антихолінестеразними засобами, М-холі- номіметиками. При лікуванні бронхіальної астми вони поступаються препаратам групи адреналіну.

3 Спазмолітичний ефект в інших порожнистих органах (шлунко- во-кишковий тракт, жовчні і сечовивідні шляхи). У результаті такої дії знижується як тонус, так і перистальтика кишечнику. Швидкість про- ходження харчових мас сповільнюється. Тому атропіну сульфат про- типоказаний при схильності до парезу кишечнику, при паралітичному ілеусі. За рахунок розслаблення жовчовивідних шляхів покращується відтік жовчі із міхура і тиск у ньому знижується. Тонус сечовивідних шляхів знижується, особливо якщо він був підвищений.

154

4 Пригнічення секреції слинних, бронхіальних, потових, шлунко- вих та залоз кишечнику. Зниження секреції бронхіальних залоз М-холіноблокаторами має важливе значення у профілактиці післяопе- раційних ателектазів (спадання тканини) легенів і пневмоній. Оскіль- ки вагус є основним секреторним нервом шлунка, зниження його то- нусу призводить до зменшення кількості шлункового соку. Продукція соляної кислоти знижується менше, ніж продукція муцину і фермен- тів, яка в основному контролюється вагусом. У людей із виразковою хворобою шлунка і 12-палої кишки з гіперсекрецією атропін у терапе- втичних дозах має незначний терапевтичний ефект. Він досить актив- ний лише в дозах, які викликають безліч побічних ефектів. Інші М-хо- ліноблокатори за своїм впливом на секрецію поступаються атропіну сульфату.

5 Розширення зіниць, параліч акомодації і підвищення внутріш- ньоочного тиску. Механізм дії М-холіноблокаторів на око прямо про- тилежний дії пілокарпіну: вони блокують круговий м`яз райдужки і циліарний м`яз. Останній стає більш плоским, цинова зв`язка напру- жується і розтягує кришталик. Фонтанні простори і шоломів канал здавлюються, затримуючи відтік рідини із внутрішнього середовища ока. Завдяки цьому М-холіноблокатори використовуються для розши- рення зіниць і пригнічення акомодації з діагностичною метою (огляд очного дна, підбір окулярів та ін.). При запаленні райдужки (іридоци- кліт) і травмах ока М-холінолітики призначають для профілактики зростання райдужки з капсулою кришталика і забезпечення спокою хворому оку.

6 М-холіноблокатори впливають на центральну нервову систему (крім метацину, який не проходить через гематоенцефалічний бар`єр). У великих дозах атропіну сульфат збуджує кору головного мозку, ви- кликає рухове та мовне збудження. Він також стимулює центри ди- хання і блукаючого нерва. Скополамін суттєво відрізняється від атро- піну. У терапевтичних дозах він заспокоює, викликає сонливість, при- гнічує екстрапірамідну систему і порушує передачу збудження з піра- мідних шляхів на мотонейрони спинного мозку (застосовують при паркінсонізмі). М-холіноблокатори сприяють також послабленню вес- тибулярних розладів, які виникають після операції на внутрішньому вусі, при закачуванні (морська та повітряна хвороби). У даних випад- ках призначають скополамін.

155

7 Препарати групи атропіну мають також слабовиражені місцево- анестезувальні властивості, загальну аналгетичну дію і здатні викли- кати гіперемію тканин при місцевому застосуванні. У зв`язку з цим деякі препарати (екстракт беладони, олія блекоти) використовують у мазях і лініментах при ударах, розтягненнях, запаленнях суглобів та м`язів.

Такі основні особливості фармакодинаміки М-холіноблокаторів, що лежать в основі їх клінічного застосування. Ці препарати дещо відрізняються один від одного за спектром фармакологічної активнос- ті. Так, найбільш видиме розширення бронхів викликають метацин, атропін та атровент, менше – скополамін та платифілін. Спазмолітич- на дія на кишечник, жовчо- та сечовивідні шляхи за рахунок М-хо- ліноблокувального ефекту значно виражена у скополаміну, атропіну і метацину, менш виражена у платифіліну. В той самий час спазмоліти- чний ефект за рахунок безпосереднього міотропного впливу добре виражений у платифіліну і практично відсутній у атропіну, скопола- міну та метацину. Скополамін сильніше діє на око і секрецію залоз, але його дія менш тривала, ніж у атропіну сульфату.

М-холіноблокатори знайшли застосування у медичній практиці в таких напрямах.

1 У складі засобів для премедикації (підготовки хворого до нар- козу) з метою зменшення секреції слинних і бронхіальних залоз і профілактики рефлекторного припинення роботи серця та аспірації блювотних мас (атропін, метацин, скополамін).

2 При брадіаритміях, які пов`язані з порушенням атріовентрику- лярної провідності, блокадами в шлуночкових відділах провідної сис- теми серця, іноді – при вираженій синусовій брадикардії, в тому числі в початковій стадії інфаркту міокарда, застосовують атропін та препа- рати беладони.

3 При спастичних станах гладенької мускулатури порожнистих органів – кишечнику, жовчо- та сечовивідних шляхів – застосовують атропін, платифілін, препарати беладони (настойка, екстракт у вигляді ректальних свічок). Платифілін дещо менш активний, ніж атропін, як М-холіноблокатор, але він має також пряму міотропну спазмолітичну дію на гладенькі м`язи при спазмах (у тому числі і судин) і тому кра- ще переноситься. Метацин не проникає до ЦНС і має більш виражену, ніж у атропіну, периферичну М-холіноблокувальну дію. Для купіру-

156

вання ниркової та печінкової коліки препарати вводять під шкіру або внутрішньом`язово.

4 При нападах бронхіальної астми (метацин, атропін та іпратро- пію бромід, який застосовується лише у вигляді інгаляцій).

5 При гіперкінезах – хвороба Паркінсона, паркінсонізм (метамі- зил, скополамін, але не атропін).

6 Для розширення зіниць і паралічу акомодації (при місцевому застосуванні) з діагностичною (платифілін, гоматропін, тропікамід) або з лікувальною (атропін, скополамін, гоматропін, тропікамід) ме- тою. Вибираючи препарат для конкретної мети, орієнтуються на три- валість дії препаратів на око: атропін – 7–12 днів, скополамін – 3– 6 днів, гоматропін (застосовується тільки місцево) – 1–2 дні, платифі- лін – 3–6 годин. Найбільш коротку дію на око має тропікамід (2–6 го- дини).

7 При виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки, гіперацидних станах (пірензепін усередину у таблетках або внутрішньом`язово чи внутрішньовенно в ін`єкціях, атропін або платифілін у краплях, пре- парати беладони у порошках, таблетках).

8 Для профілактики і лікування кінетозів (морської та повітряної хвороби) та інших захворювань, які супроводжуються вестибулярни- ми розладами (скополамін, «Аерон»).

9 Як антидоти при отруєнні М-холіноміметиками та антихолінес- теразними засобами (атропін).

10 Центральні М-холіноблокатори (метамізил) зменшують інтен- сивність розвитку набряків мозку при травмах черепа. Позитивну дію описано також при застосуванні метамізилу у дітей з руховими розла- дами у зв`язку з родовою травмою.

М-холіноблокатори протипоказані хворим на глаукому і при тяж- ких ураженнях міокарда (небезпека виснаження серця внаслідок тахі- кардії), паралітичній непрохідності кишечнику, виразкових гінгівітах, стоматитах, глоситах, у період лактації і при дисменореях.

Одна із причин гострого отруєння атропіном – уживання дітьми ягід беладони, дурману, блекоти (смерть може настати, якщо дитина з`їсть 1–2 ягоди беладони або дурману, 3–10 ягід блекоти). Перші симптоми отруєння з`являються через 2–3 години: сухість у роті і гло- тці, сильна спрага, порушення ковтання, втрата голосу, мідріаз і пара- ліч акомодації, задишка, сухість і почервоніння шкіри, іноді скарла-

157

тиноподібні висипання. Потім виявляються такі мозкові явища: весе- лий настрій, швидка зміна думок, говірливість, притуплення чутливо- сті, рухове збудження, зорові та слухові галюцинації. Мозкові явища в поєднанні із сильною спрагою і неможливістю проковтнути воду роб- лять картину гострого отруєння атропіном схожою на боязнь води при сказі.

Через деякий час збудження змінюється депресією, психічною пригніченістю. У легких випадках з`являються загальна слабість і со- нливість, у тяжких – розвивається кома (температура тіла, до цього підвищена, знижується; розвиваються гостра серцево-судинна недо- статність, гіпоксія) і настає смерть від припинення дихання. Смерте- льна доза для дорослих – 150–200 мг атропіну, для дітей шкільного віку – 10–15 мг. Антидотів атропіну не знайдено.

Допомога: промити шлунок активованим вугіллям, дати сольовий проносний засіб, внутрішньовенно ввести кровозамінники (гемодез та ін.), купірувати судоми. Вводять функціональний антагоніст – прозе- рин. Якщо дитина залишилася живою протягом 36–48 годин, то загро- за смерті минула.

Н- ХОЛІНОБЛОКАТОРИ

ГАНГЛІОБЛОКАТОРИ

Цю групу препаратів об`єднує здатність блокувати Nn-холі- норецептори симпатичних та парасимпатичних гангліїв, мозкового шару надниркових залоз, каротидного клубочка. Блокада рецепторів відбувається за конкурентним типом.

Початок вивченню гангліоблокаторів поклав Ленглі, який у 1890 році виявив здатність нікотину переривати передачу збудження у симпатичних вузлах. Однак практичного значення для медицини цей алкалоїд не мав у зв`язку з високою токсичністю і наявністю фази стимуляції перед блокадою. Наступним кроком вперед у розробленні фармакології гангліоблокаторів були роботи Дейла (1904 р.), Дейла і Берна (1915 р.). Вони відкрили перший препарат із чисто гангліобло- кувальними властивостями, без фази збудження – тетраетиламоній. Однак застосовувати його в клініці почали лише через 30 років. Пре- парат виявився ефективним при гіпертонічній хворобі, що стало по- штовхом до інтенсивних пошуків більш активних і менш токсичних засобів. На цей час ця група налічує десятки сполук.

158

Класифікація гангліоблокаторів залежно від тривалості дії:

1 Препарати короткої дії (тривалість дії – 15–25 хвилин): гігроній

(трепирію йодид).

2 Препарати середньої тривалості дії: бензогексоній (гексаме-

тонію бензосульфонат) (2–4 години), пентамін (азаметонію бро- мід) (1–2 години), пахікарпін (6–8 годин).

3 Препарати тривалої дії: пірилен (пемпидину тозилат) (8–

12годин).

Зусієї групи лише два препарати мають третинний азот і проника- ють до ЦНС: пахікарпін і пірилен. Усі інші препарати є четвертинними азотистими сполуками і не виявляють центральних ефектів.

У результаті блокади симпатичних і парасимпатичних гангліїв ві- дбувається так звана «фармакологічна денервація» органів – первин- ний контроль над їх функцією втрачається або значно послаблюється.

Особливо виражені зміни спостерігаються у діяльності серцево- судинної системи. Судини розширюються, оскільки надходження су- динозвужувальних імпульсів через симпатичні ганглії перерване ганг- ліоблокаторами. Великою мірою розширюються артеріоли, дрібні ар- терії; меншою мірою – венули. Артеріальний тиск знижується. Кров перерозподіляється у судини нижньої частини тулуба, наповнення ма- лого кола кровообігу і тиск у ньому знижуються. Внаслідок зниження АТ кровотік у нирках і утворення сечі зменшуються. Навантаження на серце (робота лівого шлуночка) знижується внаслідок зменшення ве- нозного повернення і судинного опору. Прямого пригнічувального впливу на міокард гангліоблокатори не виявляють. Серцево-судинні рефлекси, у тому числі й патологічні (наприклад, при інфаркті міо- карда, операційній травмі, шоку), блокуються. У пацієнтів із крововт- ратою пригнічення компенсаторних рефлексів може призвести до не- безпечного зниження АТ. Зниження АТ нижче 80–70 мм рт. ст. супро- воджується симптомами кисневого голодування мозку і серця. З ін- ших ефектів гангліоблокаторів потрібно згадати блокаду Н-холіно- рецепторів мозкового шару надниркових залоз, у результаті чого сек- реція адреналіну значно знижується. Це також сприяє зниженню арте- ріального тиску і послабленню судинних реакцій на різноманітні впливи.

Блокада парасимпатичних і симпатичних гангліїв, через які здійс- нюється іннервація шлунка і кишечнику, спричиняє послаблення їх сек-

159