Тесты / Farmakologiya_Visotskiy_I_Yu_Khramova_R_A

Таблиця 3 – Локалізація та функціональне значення Н-холінорецепторів

Взаємодія ацетилхоліну і холінергічних засобів із холінорецепто- рами запускає різні механізми внутрішньоклітинної передачі сигналу.

М-холінорецептори входять до складної рецепторної системи, що містить такі елементи:

–поверхневу частину рецептора, що розпізнає медіатор;

–G-білок, розміщений на внутрішній поверхні мембрани;

–ферменти (аденілатциклаза чи фосфорилаза С) або іонні канали мембрани.

130

1

4

2

3

Рисунок 2 – Модель М-холінорецептора (за Виноградовим В. М.)

Примітки:

1 Поверхнева частина рецептора, яка розпізнає ацетилхолін, являє собою ділян- ки довгого поліпептидного ланцюга, що виступають над поверхнею мембрани і про- низують її, ніби серпантин, 7 разів.

2 G-білки; це численна група білків, серед яких виділяють Gi (що інгібують аде- нілатциклазу), Gs (що стимулюють аденілатциклазу), Gq (що активують фосфоліпазу), Go (відкриті іонні канали) та інші.

3 Мембранний фермент або іонний канал.

4 Клітинна мембрана

Передача сигналу через М-холінорецептор на розміщені всереди- ні клітини-ефектори (ферменти) здійснюється в кілька етапів:

–ацетилхолін взаємодіє з поверхневою частиною рецептора;

–рецептор активує G-білок;

–G-білок змінює функціональну активність мембранного фермен- ту або іонного каналу.

Через М3- і М1-холінорецептори, які спряжені з Gq-білками, аце- тилхолін активує фосфоліпазу С; а через М2-холінорецептори, які спряжені з Gi-білком, – пригнічує аденілатциклазу й одночасно через Go-білок активує калієві канали (посилений вихід калію з клітини спричиняє гіперполяризацію мембрани, що призводить до зниження збудливості).

Потім до процесу залучаються вторинні внутрішньоклітинні по- середники, такі, як: інозитолтрифосфат (ІТФ), діацилгліцерол (ДАГ), іони кальцію Са2+, циклічний АМФ (активність останнього через М2-холінорецептори знижується).

Вторинні посередники переводять в активний стан відповідні фе- рменти – протеїнкінази. Ті, у свою чергу, контролюють активність ряду внутрішньоклітинних ферментів і білків.

Н-холінорецептори утворені кількома поліпептидними субодини- цями (2 α-, 1 β-, 1 γ- і 1 δ-субодиниці). Кожний ланцюг перетинає

131

мембрану 4 рази. Ці субодиниці утворюють полімер, у центрі якого розміщений натрієвий канал.

Рисунок 3 – Модель Н-холінорецептора (за Кістлером і Штроуду)

Для розуміння механізму спряження Н-холінорецепторів із функ- ціями клітин необхідно знати, що у стані спокою мембрана має пози- тивний заряд на зовнішньому боці мембрани і негативний – на внут- рішньому. Заряд обумовлений різницею в розподілі катіонів: концен- трація іонів К+ усередині клітини більша, ніж у середовищі, яке ото- чує клітину. А концентрація іонів натрію – навпаки. Іони натрію тяг- нуть за собою аніони, які скупчуються біля внутрішньої поверхні мембрани й обумовлюють її негативний заряд.

Молекула ацетилхоліну зв`язується з двома α-субодиницями Н-холінорецептора, при цьому відкривається натрієвий канал. Іони натрію починають рухатися за градієнтом концентрації із зовнішнього середовища всередину клітини, що спричиняє деполяризацію мембра- ни й виникнення потенціалу дії. Іони калію поступово виходять на- зовні. При досягненні критичного рівня виникає швидка деполяриза- ція, до процесу залучаються натрієві канали сусідніх ділянок мембра- ни, виникає потенціал, який поширюється у вигляді хвилі збудження по нервовій клітині. У поперечносмугастих м`язах потенціал дії ви- кликає активацію Са2+-каналів, що супроводжується виходом іонів кальцію в цитоплазму із внутрішньоклітинних структур. Виникає вза- ємодія актину з міозином. Необхідно зазначити, що Nn- і Nm-рецеп- тори мають тонкі відмінності у структурі.

Взаємодія ацетилхоліну з холінорецепторами дуже короткочасна (близько 2·10-3 мс). У холінергічних синапсах у пре- і постсинаптич- них мембранах є специфічний фермент – ацетилхолінестераза (АХЕ),

132

який здатний прискорювати гідроліз ацетилхоліну в мільйони разів. Фермент має активний центр із високою спорідненістю до ацетилхо- ліну. АХЕ розщеплює медіатор на холін і ацетат. Стан клітини повер- тається до вихідного рівня. Відбувається реполяризація мембрани. До роботи залучається Na+-, K+-насос, який забезпечує видалення з кліти- ни натрію й надходження калію. Відновлюється потенціал спокою.

У крові є інший різновид ферменту – несправжня холінестераза, яка синтезується в печінці й гідролізує різні ефіри, у тому числі й ліки (новокаїн, дитилін та інші). Цей фермент менш специфічний, він пові- льно інактивує ацетилхолін.

Лікарські засоби, що впливають на передачу імпульсів у холінер- гічних синапсах, залежно від спрямованості своєї дії поділяють на:

–холіноміметики;

–холіноблокатори.

Усередині кожної групи виділяють:

Холіноміметики: М-, Н-холіноміметики; М-холіноміметики; Н-холіноміметики.

Холіноблокатори: М-, Н-холіноблокатори; М-холіноблокатори; Н-холіноблокатори.

Крім прямої взаємодії з холінорецепторами, певні засоби можуть блокувати фермент, що гідролізує ацетилхолін, тим самим посилюва- ти й пролонгувати ефекти медіатору, – це антихолінестеразні засоби.

Практично всі лікарські засоби цієї великої і важливої групи є азотовмісними сполуками і більшою або меншою мірою нагадують ацетилхолін. Вони можуть мати в структурі четвертинний, третинний або вторинний азот. Нерідко молекула містить дві аміногрупи – біс- амонієві сполуки:

R-N-H – вторинна аміногрупа;

R-N-R – третинна аміногрупа;

R-NR+-R – четвертинна аміногрупа.

Наведені структурні відмінності є досить важливими для розпо- ділу ліків у організмі. Справа в тому, що препарати – вторинні і тре- тинні аміни – лише частково іонізовані при біологічних значеннях рН. Тому за рахунок постійної наявності неіонізованих молекул, що добре розчинні у ліпоїдах, такі сполуки будуть легко всмоктуватися у кише- чнику і досить вільно проникати через біологічні бар`єри (гематоен- цефалічний, плацентарний та інші). Усі вони мають виражену центра-

133

льну дію. І навпаки, четвертинні амонієві основи повністю іонізовані й практично не проникають (або дуже погано проникають) через мем- брани. Вони майже не всмоктуються в ШКТ, не надходять у мозок і позбавлені центральної дії. Ці обставини потрібно враховувати під час призначення четвертинних амонієвих основ хворим.

Класифікація холінергічних засобів:

1 Засоби, що впливають на М- та Н-холінорецептори: 1.1 М-,Н-холіноміметики:

–ацетилхолін;

–карбахолін.

1.2 М-,Н-холіноблокатори:

– циклодол.

2 Антихолінестеразні засоби:

–фізостигміну саліцилат;

–галантаміну гідробромід;

–прозерин (неостигміну метилсульфат);

–піридостигміну бромід;

–дистигміну бромід;

–армін.

3 Засоби, що впливають на М-холінорецептори: 3.1 М-холіноміметики:

–пілокарпіну гідрохлорид;

–ацеклідин.

3.2 М-холіноблокатори:

–атропіну сульфат;

–екстракт беладони;

–платифіліну гідротартрат;

–скополаміну гідробромід;

–метацин (метоцинію йодид);

–атровент (іпратропію бромід);

–гастроцепін (пірензепін).

4 Засоби, що впливають на Н-холінорецептори: 4.1 Н-холіноміметики:

–цититон;

–лобеліну гідрохлорид.

4.2 Н-холіноблокатори: 4.2.1 Гангліоблокатори:

–бензогексоній (гексаметонію бензосульфонат);

134

–пентамін (азаметонію бромід);

–гігроній (трепирію йодид);

–пахікарпіну гідройодид;

–пірилен (пемпидину тозилат).

4.2.2 Курареподібні засоби (міорелаксанти периферичної дії):

–тубокурарину хлорид;

–рокуронію бромід;

–піпекуронію бромід;

–дитилін (суксаметонію йодид).

М- ТА Н- ХОЛІНОМІМЕТИЧНІ ЗАСОБИ

До групи холінергічних засобів невибіркової дії, тобто тих, що одночасно збуджують як М-, так і Н-холінорецептори, відносять при- родний холіноміметик ацетилхолін і стабілізований його препарат карбахолін, а також антихолінестеразні засоби.

Ацетилхолін був синтезований і вивчений фармакологічно (Гант, 1906 р.) задовго до того, як стала відома його медіаторна функція.

Резорбтивна дія ацетилхоліну спостерігається лише при його вну- трішньовенному введенні. Під час приймання всередину він руйну- ється швидше, ніж встигає всмоктатися у кров. При підшкірному вве- денні він діє дуже слабко внаслідок швидкого руйнування в крові. За- те при внутрішньовенному введенні ацетилхоліну спостерігається надзвичайно виражене, хоч і короткочасне збудження холінорецепто- рів. При цьому переважає збудження М-холінорецепторів, що відпо- відає збудженню постгангліонарних холінергічних нервів: ритм серця різко гальмується, судини розширюються, кров`яний тиск знижується. Спостерігаються посилення перистальтики, дефекації, мимовільне сечовипускання, слинотеча, потовиділення, звуження зіниць, спазм бронхів. Це все явища, що спостерігаються при вираженому збуд- женні парасимпатичних нервів, а також симпатичних холінергічних нервів, що іннервують потові залози.

Судинорозширювальна дія ацетилхоліну проявляється стосовно більшості судинних ділянок і може бути відтворена у дослідах на ізо- льованих органах. На відміну від більшості інших ділянок великого кола кровообігу коронарні судини більшості тварин відповідають на ацетилхолін звуженням відповідно до судинозвужувальної дії блукаю- чого нерва. Ацетилхолін звужує і коронарні судини ізольованого сер-

135

ця людини. Відомо, що і в людини холінергічні волокна блукаючого нерва є судинозвужувальними стосовно коронарних судин.

Н-холінорецептори також збуджуються ацетилхоліном, але чут- ливість їх до ацетилхоліну, який надходить до них із крові, менша, ніж чутливість М-холінорецепторів. Тому збудження Н-холіно- рецепторів при внутрішньовенному введенні ацетилхоліну відступає на задній план. Якщо попередньо ввести речовину, яка блокує М-хо- лінорецептори, наприклад, атропін, то внутрішньовенне введення ве- ликих доз ацетилхоліну завдяки дії його на Н-холінорецептори викли- че підвищення кров`яного тиску. Це результат збудження Н-холіно- рецепторів симпатичних гангліїв, а також виходу адреналіну із мозко- вого шару надниркових залоз. У такій дії ацетилхоліну беруть участь і рефлекси з синокаротидних клубочків, клітини яких мають Н-холіно- рецептори. Виражене збудження дихання, яке спостерігається при внутрішньовенному введенні ацетилхоліну, також є рефлексом із си- нокаротидної зони.

Внутрішньовенне введення ацетилхоліну атропінізованим твари- нам викликає підвищення виділення антидіуретичного гормона гіпо- фіза. Цей ефект – у першу чергу рефлекс із синокаротидних клубоч- ків, а також результат прямої дії ацетилхоліну на Н-холінорецептори самого гіпофіза.

Н-холінорецептори поперечносмугастих м`язів не реагують на внутрішньовенне введення ацетилхоліну.

Унаслідок різнобічної дії і побічних ефектів, а також швидкого і короткочасного її характеру ацетилхолін практично не має терапевти- чного застосування. Іноді його використовують для припинення робо- ти серця під час операцій зі штучним кровообігом, а також вводять внутрішньоартеріально при відмороженнях кінцівок.

Однак ацетилхолін успішно використовують для фармакологіч- ного аналізу. Як лікарські засоби у клініці застосовуються більш чи менш близькі до ацетилхоліну синтетичні складні ефіри холіну, що відрізняються більшою стійкістю.

Серед них як практичний, так і теоретичний інтерес становить карбахолін – хлорид складного ефіру холіну і карбамінової кислоти. Карбахолін відрізняється від ацетилхоліну тільки тим, що метильна група в кислотному залишку замінена аміногрупою. Така незначна відмінність у будові молекул речовини не позначилася на її дії, але

136

різко підвищила стійкість препарату під час зберігання, під впливом високої температури тощо.

Особливо цінним виявилося те, що карбахолін не руйнується аце- тилхолінестеразою і тому діє в організмі 1–1,5 години.

Карбахолін – типова міметична речовина холінергічної іннерва- ції, що збуджує М- та Н-холінорецептори. Він діє як ацетилхолін. Але оскільки карбахолін не руйнується ацетилхолінестеразою, він може довго бути в організмі, впливаючи на нього так само, як і подразнення холінергічних нервів. Дуже велике значення має його вплив на ШКТ. Секреція слинних залоз різко посилюється через 3–5 хвилин. Кіль- кість секрету швидко збільшується у 6–16 разів і на цьому рівні три- ває близько 30–40 хвилин. Слина під впливом карбахоліну стає більш рідкою, кількість ферментів у ній дещо зменшується. Кількість шлун- кового соку також збільшується в декілька разів протягом 30–70 хви- лин. Прийнято вважати, що на секрецію залоз кишечнику карбахолін впливає так само, як і на секрецію залоз шлунка.

Моторна функція шлунка і кишечнику під впливом малих доз карбахоліну зростає досить закономірно: одночасно з цим прискорю- ється евакуація вмісту. На відміну від цього від великих доз препарату сильно підвищується тонус мускулатури шлунка і кишечнику, скоро- чення їх стають різкими і сильними. В цих випадках спостерігаються хворобливі спазми кишечнику. Потрібно завжди пам`ятати, що за не- обхідності дію карбахоліну можна швидко зняти атропіном.

Поряд зі змінами у шлунково-кишковому тракті під впливом кар- бахоліну спостерігається посилення скорочень матки. Збільшення си- ли маткових скорочень під впливом карбахоліну може бути настільки сильним, що викличе аборт, особливо у другій половині вагітності.

Кров`яний тиск при введенні карбахоліну знижується внаслідок розширення дрібних судин і капілярів, але цей ефект у 2–3 рази слабший, ніж при введенні ацетилхоліну. Скорочення серця уповіль- нюються тільки в перший період після введення препарату, а потім частота скорочень відновлюється. Крім цього, на фоні дії карбахоліну виникає ряд інших симптомів. Важливо пам`ятати, що резорбтивна дія карбахоліну проявляється за типом збудження парасимпатичних нер- вів.

Практична ж цінність карбахоліну як препарату резорбтивної дії досить різнобічна. Саме ця особливість перешкоджає широкому за- стосуванню його в клініці, оскільки поряд із позитивними ефектами

137

спостерігається велика кількість побічних явищ. Так, наприклад, у хворого необхідно знизити кров`яний тиск, а разом з цим розвивають- ся слинотеча, потовиділення, посилення перистальтики кишечнику, що зовсім не передбачається лікарем.

Застосування карбахоліну як гіпотензивного засобу має й інші особливості. Як і ацетилхолін, цей препарат викликає звуження коро- нарних судин.

Усе вищезазначене значно знецінює карбахолін як засіб резорб- тивної дії, і з цією метою практично не застосовується.

Однак є ще орган, стан якого різко змінюється при місцевому за- стосуванні карбахоліну. Це око. Коли розчин карбахоліну закапати у кон`юнктивальний мішок, речовина легко проникає у внутрішнє сере- довище ока, і лише невелика частина її потрапляє у велике коло кро- вообігу. Завдяки цьому ефекти карбахоліну обмежуються лише дією його на око.

Збуджуючи холінорецептори кругового м`яза райдужки, карбахо- лін звужує зіницю. Збуджуючи холінорецептори циліарного м`яза, препарат викликає його скорочення і спазм акомодації, а обидва впливи, разом взяті, обумовлюють покращання відтоку внутрішньоо- чної рідини і зниження внутрішньоочного тиску. Цю дію пояснюють тим, що при звуженні зіниці і зменшенні кривини кришталика по- тоншується райдужка, розширюються розміщені у кутку передньої камери ока лімфатичні щілини шлемів канал і фонтанний простір). Цей дуже важливий для клініки ефект – зниження внутрішньоочного тиску – використовується для лікування глаукоми – захворювання, яке характеризується високим внутрішньоочним тиском і часто спричиняє втрату зору.

Від стану циліарного м`яза залежить кривина кришталика. У стані спокою м`яза цинова зв`язка натягнута, кришталик плоский і зір встановлюється на дальню точку бачення. При скороченні циліарного м`яза напруження цинової зв`язки зменшується і кришталик, завдяки своїй еластичності, набуває більш випуклої форми, тобто зір присто- совується до бачення близьких предметів (спазм акомодації). Циліар- ний м`яз, як і круговий м`яз райдужки, іннервується постгангліонар- ними холінергічними волокнами окорухового нерва. Тому речовини, що збуджують М-холінорецептори, разом зі звуженням зіниці викли- кають скорочення циліарного м`яза, в результаті чого і настає спазм акомодації.

138

Вплив карбахоліну на око – найважливіша з практичної точки зо- ру особливість його фармакодинаміки. Застосування карбахоліну в клінічній практиці обмежене. Навіть при глаукомі його застосовують рідко внаслідок високої небезпеки всмоктування через кон`юнктиву і виникнення тяжкого отруєння. Отруєння карбахоліном проявляється яскравими симптомами збудження холінорецепторів виконавчих ор- ганів: різке зниження ЧСС, гіпотонія, потовиділення, слинотеча, про- нос, міоз.

Лікування отруєння повинно зводитися до припинення дії карба- холіну на М- та Н-холінорецептори. Цього можна досягти, якщо ввес- ти в організм засоби, які блокують М- та Н-холінорецептори, зв`язують їх і витісняють із зв`язку карбахолін. До таких засобів від- носять відповідно М-холіноблокатор атропін і Н-холіноблокатор бен- зогексоній.

АНТИХОЛІНЕСТЕРАЗНІ ЗАСОБИ

Механізм дії препаратів цієї групи полягає в блокаді холінестера- зи (справжньої і несправжньої) – ферменту, що руйнує ацетилхолін. У результаті такої дії відбувається накопичення ацетилхоліну – медіато- ру в ділянці холінергічних синапсів. Унаслідок цього відбувається збудження М- та Н- холінорецепторів. Однак при резорбтивній дії ан- тихолінестеразних засобів збудження поширюється на периферичні М-холінорецептори. Тому перші симптоми дії антихолінестеразних засобів в основному збігаються з дією М-холіноміметиків (нагадують ефекти збудження парасимпатичної нервової системи).

Ефекти антихолінестеразних засобів:

–звуження зіниць;

–слинотеча;

–звуження бронхів;

–зниження частоти серцевих скорочень, яке змінюється тахі- кардією;

–посилення перистальтики кишечнику, яке переходить у спазм;

–зниження АТ, яке змінюється його підвищенням;

–посилення скорочень матки;

–підвищення тонусу сечового міхура.

У деяких випадках ця картина відрізняється від ефектів М-холіноміметиків: після сповільнення серцевого ритму спостеріга-

139