Тесты / Farmakologiya_Visotskiy_I_Yu_Khramova_R_A

-розчин аміаку (10 % розчин відомий під назвою нашатирний спирт);

-мурашиний спирт;

-мазь «Фіналгон» (містить 0,4 % ванілінонаміду та 2,5 % 2-бутоксиетилового ефіру нікотинової кислоти);

-препарати з бджолиною отрутою: апізартрон, апіфор та ін., з

отрутою змій: віпросал, віпраксин та ін.

Гірчичники – одні з найпопулярніших подразнювальних засобів. Перед використанням гірчичники необхідно змочити теплою водою (не вище 40 0С). Гірчиця містить глікозид синігрин і фермент мірозин. При температурі, близькій до 40 0С, активований мірозин розщеплює синігрин з утворенням алілтіоціонату – гірчичної ефірної олії, яка і проявляє подразнювальні властивості. Якщо гірчичники помістити в гарячу воду, то їхні властивості втрачаються, оскільки мірозин при високій температурі інактивується.

Застосовують гірчичники при захворюваннях органів дихання, стенокардії, невралгіях, міалгіях. Гірчичники ставлять на місця шкіри, які отримують чутливу іннервацію із того сегмента спинного мозку, що і хворий орган. Осередок запалення у хворому органі є джерелом патологічних (больових) подразнень, які постійно надходять у відпо- відний сегмент спинного мозку, а звідти – до центральної нервової системи, де виникає домінантний осередок. При нанесенні подразнен- ня за допомогою гірчичників на певну ділянку шкіри виникає новий потік імпульсів до ЦНС. Це створює новий домінантний осередок збудження, а старий у результаті цього пригнічується. Больові відчут- тя значно слабшають або зникають. Подразнення осередків шкіри су- проводжується розширенням судин, покращанням кровопостачання не лише шкіри, а й відповідного внутрішнього органа. Це сприяє лік- відації запалення. Таким чином, унаслідок застосування подразнюва- льних засобів виникає болезаспокійливий і трофічний ефект.

Олію терпентинову очищену (скипидар) одержують у резуль-

таті перегонки живиці з сосни звичайної. Основною діючою речови- ною є жиророзчинний α-пінен, який легко проникає через епідерміс і подразнює чутливі нервові закінчення. Застосовують цей препарат місцево для розтирань при невралгіях, міалгіях та болях у суглобах.

Ментол (ефірна олія із листя м`яти перцевої) при нанесенні на слизові оболонки або шкіру викликає відчуття холоду, яке зумовлене

120

селективним збудженням холодових рецепторів. При цьому виникає звуження судин і ослаблення больової чутливості на місці нанесення ментолу. Тонус судин і гладеньких м`язів внутрішніх органів може при цьому рефлекторно знижуватися. Використовують ментол при запальних захворюваннях верхніх дихальних шляхів (у вигляді кра- пель, інгаляцій, змазувань). Також ментол входить до складу таких препаратів, як валідол, корвалол, які використовують сублінгвально і всередину при болях у серці, пов`язаних зі спазмом коронарних су- дин, при нетяжких нападах стенокардії і спазмах жовчовивідних шля- хів. 1–2 % олійний розчин ментолу використовують при ринітах, при шкірних захворюваннях, що супроводжуються свербінням, для розти- рань при невралгіях, міалгіях, суглобових болях, мігрені (втирають у ділянки скронь).

Виражену подразнювальну дію виявляє аміак. Вдихання парів роз- чину аміаку призводить до подразнення закінчень чутливих нервів вер- хніх дихальних шляхів і супроводжується рефлекторною стимуляцією центру дихання. Цей ефект використовують при запамороченнях. Роз- чин аміаку в кількості 5–10 крапель на півсклянки води дають випити при алкогольному сп`янінні. Крім того, розчин аміаку має дезінфікува- льну дію, завдяки чому використовується для дезінфекції рук хірурга.

Ряд препаратів, що діють на шлунково-кишковий тракт (гіркоти, блювотні, проносні), а також деякі відхаркувальні засоби мають також рефлекторну дію. Їх характеристика описана у відповідних розділах.

121

ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ

НА ЕФЕРЕНТНУ ІННЕРВАЦІЮ

ХОЛІНОМІМЕТИЧНІ ЗАСОБИ

Механізми дії лікарських засобів, що впливають на передачу нер- вових імпульсів у синапсах, найбільш вивчені в фармакології.

Синаптичні (синаптотропні) засоби – це хімічні речовини, які ви- бірково впливають на передачу імпульсів у ділянці контактів (синап- сів) між нейронами або між нервовими закінченнями та клітинами виконавчих органів.

Глибоке розуміння механізмів дії і значення синаптотропних за- собів можливе лише на основі знань фізіології і біохімії процесів ме- діації нервових імпульсів.

У зв`язку з цим необхідно подати перед викладенням власне фар- макологічних питань короткий огляд фізіології синаптичної передачі.

Термін «синапс» (від грецького «змикати») був запропонований у 1897 році видатним англійським фізіологом Шеррінгтоном для позна- чення функціональних властивостей контакту нервових елементів один з одним. З розвитком електронно-мікроскопічних методів дослі- дження будова синапсів стала досить зрозумілою, причому виявилася відсутність принципових відмінностей у структурі різних синапсів.

Це дозволяє розглянути будову і функцію таких утворень на при- кладі контакту рухового нерва з поперечносмугастим м`язом. У діля- нці такого контакту м`язове волокно утворює невеличке підвищення – кінцеву пластинку, на якій і закінчується розгалуження рухового ак- сона, останній незадовго до цього втрачає мієлінову оболонку. Повер- хня нервового закінчення, яка обернена до м`язового волокна, оточена пресинаптичною мембраною – ліпоїдно-протеїновою оболонкою, яка має товщину 70–100 Å. У цитоплазмі нервового закінчення є мітохон- дрії, за участю яких відбувається синтез хімічного переносника збу- дження. Тут також міститься велика кількість (~3 млн) пухирців, ве- зикул діаметром близько 500 Å, у яких зберігається запас хімічного переносника.

Ділянка оболонки м`язового волокна, що контактує з нервовим закінченням, називається відповідно постсинаптичною мембраною. У певних точках поверхні постсинаптичної мембрани її ліпоїдна струк- тура змінена таким чином, що отримала можливість вибірково реагу-

122

вати з хімічним посередником передачі імпульсів. Ці зони мають на- зву рецепторів. Рецептор можна визначити як комплекс специфічних білків молекул постсинаптичної мембрани, здатний взаємодіяти з ме- діатором так, що в результаті цього відбувається зміна конформації рецепторної мембрани, яка призводить до збільшення її проникності для іонів.

Таким чином, рецептор – це специфічний ліпопротеїдний ком- плекс, який обов`язково специфічний стосовно до певного медіатору.

Між обома мембранами є синаптична щілина шириною 200– 500 Å, заповнена високогідратованим гелем, який, однак, не становить собою перешкоди для дифузії медіатору від нервового закінчення до рецепторів постсинаптичної мембрани.

Морфологічна характеристика синапсів ЦНС більш різноманітна, хоч усі вони загалом побудовані за одним типом. На одному нейроні (на його тілі та дендритах) може налічуватися від кількох до 15– 20 тисяч синапсів.

Перше припущення про існування хімічної ланки у міжнейронній передачі імпульсів було висунуте Дюбуа-Реймоном ще у 1877 році. Через 27 років (1904 р.) студент Кембриджського університету Елліонт уперше звернув увагу на разючу схожість дії гормона надниркових залоз – адре- наліну та ефектів, що виникають при подразненні симпатичних нервів. Він висунув ідею про те, що адреналіноподібна речовина, можливо, є хі- мічним посередником передачі імпульсів із закінчень цих нервів на вико- навчі органи. Невдовзі з`явилася ще одна аналогія: введення тваринам алкалоїду мухомора – мускарину – дуже точно відтворювало ефекти под- разнення парасимпатичних нервів (Діксон, 1906 р.). Однак лише у 1921 році австрійському фармакологові О. Леві вдалося отримати незапе- речні докази наявності хімічного посередника – медіатору – у передачі імпульсів із вагусних закінчень на серце.

Подальший розвиток медіаторної теорії здійснювався швидкими темпами. У 1924 році А.Ф. Самойлов довів наявність хімічної ланки у передачі імпульсів із нерва на м`яз. У 1933 році А. В. Кибяков за до- помогою методу перфузії верхнього шийного ганглія встановив те саме для вегетативних вузлів. У подальших роботах О. Леві і деяких англійських фармакологів (Дейл, Фельдберг, Геддум та ін.) виявило- ся, що медіатором у гангліях, нервово-м`язових і парасимпатичних синапсах є ацетилхолін.

123

Нарешті, у 1946 році Ейлер показав, що медіатором симпатичних волокон є норадреналін, а не адреналін, як припускали раніше.

Узакінченнях еферентних нервів найбільш важливими медіато- рами є ацетилхолін і норадреналін. Менш значуща, швидше модулю- вальна роль, належить аденозину, ГАМК, АТФ, дофаміну, серотоніну, амінокислотам (глютаміновій, аспарагіновій) та їх похідним, а також речовині Р (поліпептид із 11 амінокислот), енкефалінам, ендорфінам і подібним до них опіоїдним пептидам.

Усі відцентрові нерви поділяють на два типи. Нерви, які іннерву- ють скелетну мускулатуру, називають соматичними. Інші відцентрові нерви, що регулюють вегетативні функції організму, називають веге- тативними. Вегетативні нерви, у свою чергу, поділяють на симпатичні та парасимпатичні, які відрізняються один від одного анатомічними (місця виходу із ЦНС, розміщення гангліїв) і фізіологічними особли- востями. Особливо важливою є різниця фізіологічної функції параси- мпатичних і симпатичних нервів. Як відомо, стосовно багатьох орга- нів вони є антагоністами, які створюють в іннервованому органі ди- намічну рівновагу.

Вегетативні нерви поділяють на холінергічні (імпульси з яких пе- редаються за допомогою ацетилхоліну) та адренергічні (імпульси пе- редаються за допомогою норадреналіну). Тому постгангліонарні во- локна всіх парасимпатичних нервів відносять до холінергічних, а бі- льшість постгангліонарних симпатичних волокон, за винятком тих, що іннервують потові залози й мускулатуру судин скелетних м`язів, – до адренергічних.

Передача імпульсів із рухових нервів на скелетні м`язи здійсню- ється за участю ацетилхоліну і, таким чином, рухові волокна є холіне- ргічними.

Утой самий час усі прегангліонарні волокна (і парасимпатичні, і симпатичні) є холінергічними, оскільки з їх закінчень вивільняється ацетилхолін (як виняток, потові залози, частина гладеньких м`язів су- дин скелетної мускулатури одержують симпатичну іннервацію, але медіатором для них є ацетилхолін).

124

Н-хр

Каротидний синус

Адрено- рецептор-

Внутрішній орган Н-хр

Надниркові

залози

Н-хр

Скелетний м`яз

Рисунок 1 – Схема холінергічної та адренергічної іннервації:

Н-хр – Н-холінорецептор; М-хр – М-холінорецептор

Для розуміння і засвоєння дії лікарських засобів на передачу цих імпульсів необхідно пам`ятати, як впливають симпатичні та парасим- патичні нерви на функцію органів, що має велике значення для фармакології.

125

Таблиця 1 – Ефекти подразнення симпатичних та парасимпатичних нервів

Важливо розглянути іннервацію мозкового шару надниркових за- лоз. Ембріологічно мозковий шар надниркових залоз має спільне по- ходження із симпатичними гангліями. Однак його клітини замість функції проведення збудження набули здатності виробляти гормон

адреналін.

Симпатичні волокна, які іннервують мозковий шар надниркових залоз, належать, таким чином, не до пост-, а до прегангліонарних і відповідно до загального правила є холінергічними.

Аналогічно до нервів класифікуються і рецептори постсинаптич- ної мембрани. Рецептори, які взаємодіють з ацетилхоліном, називають холінорецепторами, з норадреналіном – адренорецепторами.

Холінорецептори містяться у всіх клітинах, до яких підходять хо- лінергічні нерви, а саме:

– у всіх гангліях, а отже, і в надниркових залозах;

126

–у клітинах органів, які одержують постгангліонарну парасимпа- тичну іннервацію (серце, бронхи, ШКТ, око і т. д.);

–у поперечносмугастих м`язах;

–у клітинах каротидного клубочка (це утворення є видозміненим ганглієм, який сприймає зміни хімічного складу крові і надсилає інформацію у дихальний і судиноруховий центри;

–у ЦНС.

Адренорецептори містяться у мембрані клітин внутрішніх орга- нів, які отримують постгангліонарну симпатичну іннервацію, за виня- тком потових залоз, матки і судин скелетних м`язів, які містять холі- норецептори, також адренорецептори є в ЦНС.

Засоби, які поліпшують синаптичну передачу, тобто імітують дію медіатору, прийнято називати міметиками. Розрізняють холіноміме- тики (засоби, які імітують дію ацетилхоліну) та адреноміметики (за- соби, які імітують дію норадреналіну).

Засоби, які пригнічують функцію синапсів шляхом блокади ре- цепторів, називають блокаторами. Розрізняють відповідно холіно- та адреноблокатори. Функцію адренергічних синапсів можна також при- гнічувати шляхом зменшення запасу медіатора (так діють симпатолі- тики).

Фізіологія синаптичної передачі в холінергічних синапсах

Щоб вивчити препарати, які діють на передачу імпульсів у холі- нергічних синапсах, необхідно ознайомитися з функціонуванням хо- лінергічних нервів. Із цією метою розглянемо етапи передачі збу- дження в холінергічних синапсах.

Синтез медіатору здійснюється у закінченнях холінергічних нер- вів. Вихідними продуктами є холін і активований ацетат:

Холінестераза СН3-СООН + НОСН2СН2N(СН3)3.

Поєднання цих продуктів у молекулу ацетилхоліну забезпечуєть- ся спеціальним ферментом холінацетилазою, який локалізований в

127

основному у міхурчиках, що містяться у цитоплазмі нервового закін- чення. Необхідними умовами є надходження холіну й глюкози. Із глюкози утворюються АТФ і ацетат у процесі обміну глюкози. У мі- тохондріях утворюється ацетил-коензим А.

Синтезований ацетилхолін розподіляється в трьох пулах:

–зв`язаний пул, який непридатний до негайної мобілізації;

–слабозв`язаний пул, який здатний вивільнятися під час роботи;

–«гарячий» пул, який придатний для негайного вивільнення у си- наптичну щілину.

Пресинаптична мембрана має близько 200–300 дифузійних кана- лів для ацетилхоліну. При надходженні імпульсу відбувається виді- лення іонів кальцію, які спричиняють скорочення везикул і викид ме- діатору.

Взаємодія ацетилхоліну з рецепторами обумовлена їх фізико- хімічною спорідненістю. Холінорецептори вдалося ізолювати з мем- бран у чистому вигляді. Виявилося, що ці рецептори неоднорідні, ма- ють певні конформаційні відмінності, які не є істотними для ацетил- холіну, але важливі для взаємодії рецепторів із лікарськими засобами.

Одні холінорецептори можуть вибірково збуджуватися мускари- ном (отрутою з мухомора) і настільки ж селективно блокуватися ал- калоїдом атропіном. Вони отримали назву мускариночутливих або скорочено – М-холінорецепторів. В інших органах рецептори постси- наптичної мембрани вибірково збуджуються малими дозами алкалої- ду тютюну – нікотину і блокуються його великими дозами. Відповід- но холінорецептори у цих синапсах мають назву нікотиночутливих, або скорочено – Н-холінорецепторів (Дейл, С. В. Анічков).

На сьогодні виявлено кілька різновидів М-холінорецепторів: М1,

М2, М3, М4 і М5. Найбільш вивчені і важливі: М1, М2, М3.

Виділені різновиди Н-холінорецепторів: Nn і Nm. Кожний підтип має свою локалізацію не лише в органах, а й у синапсі, та виконує свою строго специфічну функцію.

128

Таблиця 2 – Локалізація та функціональне значення М-холінорецепторів

129