Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И

участвуют в передаче «тироергических» и норадренергических сигналов к соответствующим мембранным и ядерным местам связывания постсинаптических клеток-мишеней. После интернализации гормонрецепторного комплекса этими клетками, Т3 и норадреналин через систему вторичных посредников могут оказывать влияние на экспрессию генов-мишеней. Таким образом, в ряде структур мозга существует не только прямая анатомическая связь между «тироергическими» и норадренергическими, но, вероятно, Т3 или его предшественник Т4 могут играть роль котрансмиттеров норадреналина в адренергических системах мозга.

Взаимодействие катехоламинов и тиреоидных гормонов осуществляется, главным образом, на уровне эффекторных механизмов. Тиреоидные гормоны стимулируют развитие симпатоадреналовой системы, увеличивают число адренорецепторов на клеточной поверхности и их сродство к агонистам. Это имеет место, например, в мышце сердца, где влияние тиреоидных гормонов на сердечную деятельность частично осуществляется через стимуляцию адренорецепторных механизмов. Это подтверждается и тем, что уровень катехоламинов в плазме крови при гипертиреоидизме не изменен, а после симпатэктомии стимулирующее влияние тиреоидных гормонов на сердце или ослабляется или полностью устраняется. Оно может устраняться также под действием β-адреноблокаторов, например, пропранолола. В свою очередь, β-адреноблокаторы ингибируют превращение в тканях Т4 в Т3 и слегка понижают уровень Т3 в плазме крови. Все это дало основание для применения β- адреноблокаторов в лечении тиреотоксикоза и так называемого "тиреоидного шторма" при гипертиреоидизме.

Синергизм во взаимодействии симпатоадреналовой системы и тиреоидных гормонов очевиден в организации адаптивных реакций на действие холода, когда необходимо усиление теплопродукции и снижение теплопотерь. Это достигается, с одной стороны, при участии катехоламинов, запускающих реакцию мобилизации энергосубстратов из депо жиров и углеводов, активирующих внутриклеточные метаболические процессы, повышающих теплообразование и суживающих сосуды поверхности тела. С другой стороны, адаптивные реакции при действии холода осуществляются и при участии тиреоидных гормонов, активирующих в течение продолжительного времени обменные процессы и увеличивающих теплопродукцию.

При голодании, когда организм поставлен в условия необходимости более экономного расходования депонированных энергосубстратов, понижается активность симпатоадреналовой системы, а Т4 в больших количествах, чем в нормальных условиях, превращается в рТ3 и в меньших количествах - в Т3.

В организации некоторых системных интегральных реакций организма, например, в ответ на действие холода, ведущее значение имеет деятельность гипоталамуса, согласующая ответные реакции нейроэндокринной, симпатического и парасимпатического отделов

вегетативной нервной системы. Вероятно, именно ТРГ, синтез и секреция которого наиболее рано активируются при действии холода, и другие гормоны тиреоидной системы, выполняют в этой согласованной деятельности роль функциональных посредников между нейромедиаторами ЦНС, нейроэндокринными и вегетативными эффекторами терморегуляторного ответа на действие холода. Полагают, что эта полифункциональность ТРГ появилась только у теплокровных организмов в ответ на потребность связать в единую систему структуры гипоталамуса, выполняющие функции центров терморегуляции, и периферические эффекторы теплопродукции.

Исходя из представлений об адаптивном влиянии катехоламинов и тиреоидных гормонов в организме, легче понять характер изменений в состоянии симпатоадреналовой системы при изменении функции щитовидной железы и уровня тиреоидных гормонов. Например, при тиреотоксикозе, когда из-за постоянного повышенного уровня тиреоидных гормонов в организме усилены катаболические процессы, уровень основного обмена и теплообразования, уменьшается потребность в этих же эффектах со стороны симпатоадреналовой системы. Это является одним из объяснений снижения скорости оборота норадреналина, его экскреции с мочой у человека и понижения симпатической активности у экспериментальных животных после введения им тиреоидных гормонов. Обратные изменения - повышение скорости оборота, концентрации в плазме и экскреции норадреналина с мочой наблюдаются при гипотиреоидизме и дефиците тиреоидных гормонов у животных и человека. Увеличение при гипотиреоидизме уровня катехоламинов может быть одной из причин повышения тонуса сосудов, величины периферического сопротивления и артериального давления крови. В то же время, наличие повышенного уровня катехоламинов при гипотиреоидизме затрудняет объяснение известного факта - развитие при этом состоянии брадикардии. Кроме того, известно, что при избытке или недостатке уровня тиреоидных гормонов у человека не отмечается изменения секреции катехоламинов мозговым веществом надпочечников. Таким образом, отмечаемые при повышенной функции щитовидной железы симпатомиметические эффекты не могут быть объяснены с позиций изменения в крови уровня адреналина.

Из клинической практики хорошо известно, что ряд симпатомиметических эффектов, наблюдающихся при тиреотоксикозе, могут быть снижены или полностью устранены применением β- адреноблокаторов. При исследовании взаимодействия тиреоидных гормонов и катехоламинов на рецепторном уровне оказалось, что тиреоидные гормоны способны усиливать эффекты катехоламинов на клеточном уровне различными механизмами. Тиреоидные гормоны и, главным образом Т3, вызывают увеличение накопления цАМФ в ответ на адренергическое воздействие. При этом тиреоидные гормоны увеличивают число и аффинность β-адренорецепторов в миокарде, бурой и белой жировой ткани и уменьшают число α-адренорецепторов.

Вероятно, тиреоидные гормоны увеличивают скорость образования и накопления цАМФ после введения катехоламинов и приводят к повышению его уровня в плазме крови. Это влияние ослабляется применением пропранолола - антагониста β-адренорецепторов. Адреналин увеличивает экскрецию цАМФ с мочой. По-видимому, наиболее важным пострецепторным механизмом посредством которого тиреоидные гормоны усиливают эффекты цАМФ является уменьшение концентрации в клетке определенных субъединиц G-белка. Т3, в зависимости от вида тканей, вызывает понижение концентрации Gαi и Gβ субъединиц. Это ведет к снижению ингибирующего влияния Gi субъединицы на активность аденилатциклазы, которая в конечном итоге под влиянием Т3 возрастает. Тиреоидные гормоны могут также уменьшать скорость разрушения цАМФ посредством ингибирования активности фосфодиэстераз. Кроме того, гормоны щитовидной железы могут усиливать накопление цАМФ в ответ на действие катехоламинов за счет увеличения содержания в цитоплазме ионов Са++.

Особенностью внутриклеточных пострецепторных эффектов тиреоидных гормонов является не только их способность вызывать накопление цАМФ, но и то, что они усиливают последующие внутриклеточные ответные реакции, которые развиваются в результате накопления цАМФ. Важнейшими из этих реакций являются увеличение образования одного из ключевых ферментов, ограничивающих скорость глюконеогенеза - фосфоенолпируваткарбоксикиназы (ФЕПКК) и синтез белка-разобщителя окислительного фосфорилирования (термогенина), являющегося ключевым звеном в механизме термогенеза в бурой жировой ткани. Вероятно, одни и те же гены, ответственные за синтез этих белков регулируются как цАМФ, так и тиреоидными гормонами.

Транскрипция гена ФЕПКК стимулируется цАМФ, который образуется в ответ на действие адреналина или глюкагона. Стимуляция гена осуществляется через нуклеотидную последовательность с которой взаимодействует цАМФ. При этом, тиреоидные гормоны выступают как синергисты цАМФ в стимуляции транскрипции гена ФЕПКК. Это достигается взаимодействием Т3 с нуклеотидной последовательностью этого гена, которая обладает структурным подобием с подобной же последовательностью, чувствительной к действию цАМФ.

Таким образом, тиреоидные гормоны выступают как синергисты катехоламинов в активации глюконеогенеза через два пути. Одним из них является прямая Т3-зависимая активация синтеза фермента ФЕПКК на ядерном уровне. Другим является участие этих гормонов в усилении действия самих катехоламинов за счет рецепторных, пострецепторных и генетических механизмов. Конечное звено в достижении конечного результата - увеличение содержания ФЕПКК, является общим и реализуется через определенные нуклеотидные последовательности транскрибируемого гена фермента, с которыми должны связаться цАМФ и Т3.

Системныеэффектытиреоидныхгормонов 185

фосфорилирования, α-глицеролфосфатдегидрогеназы и других ферментов.

Конечный уровень активности 5'-ДII зависит не только от действия катехоламинов, но и от локальной концентрации Т4. Тироксин оказывает быстрый и сильный ингибирующий эффект на 5'-ДII дейодиназу, что имеет важное значение для аддитивных взаимоотношений между симпатоадреналовой системой и тиреоидными гормонами, в которых 5'- ДIIдейодиназе отводится ключевая роль. Это хорошо демонстрируется на примере термогенного ответа бурой жировой ткани при различном уровне гормонов щитовидной железы. Так, при нормальной функции железы повышение тонуса симпатоадреналовой системы, например, в условиях холода, ведет к повышению активности 5'-ДII дейодиназы и образованию большего локального количества Т3 с целью достижения максимального термогенного ответа на действие норадреналина. При этом уровень Т3 в крови не достигает величин, способных вызвать тиреотоксическоедействие.

При тиреотоксикозе, когда уровень тиреоидных гормонов в крови высокий и под их влиянием уже повышено теплообразование, симпатическая стимуляция 5'-ДII дейодиназы бурой жировой ткани ингибируется высокой концентрацией Т4 и тем самым ограничивает термогенный ответ.

Возможно, что и другие эффекты тиреоидных гормонов на локальном клеточном уровне могут регулироваться через влияние катехоламинов на активность дейодиназ. Не исключается также участие катехоламинов в поддержании определенной концентрации Т3 в плазмекрови.

Понижение уровня тиреоидных гормонов в целом организме сказывается противоположным образом на эффектах симпатической нервной системы, чем при повышенном уровне этих гормонов. На уровне клеток и тканей ответные реакции на действие катехоламинов имеют меньшую интенсивность, но тонус центров симпатической нервной системы и ее центральное влияние на ткани усилены.

Снижение ответной реакции и чувствительности клеток и тканей к действию катехоламинов имеет различные механизмы. Часть из них обратны тем же механизмам, которые обсуждались для случая влияния больших количеств тиреоидных гормонов. Они включают: уменьшение числа и снижение аффинности β-адренорецепторов, увеличение числа α-адренорецепторов; усиление ингибирующего действия аденозина, которое по-видимому связано о увеличением числа субъединиц Gα- или G β - белков; усиление фосфодиэстеразной активности; потерю способности цАМФ под действием Т3 оказывать аддитивное с Т3 влияние на генном уровне.

Особое место в механизмах изменения симпатических влияний занимают β3-адренорецепторы. Эти рецепторы взаимодействуют с аденилатциклазной системой через G-белки (GS-субъединицу) и подобно β1 и β2-адренорецепторам их много в бурой и мало в белой

186 Системныеэффектытиреоидныхгормонов

жировой ткани. Содержание этих рецепторов и их мРНК возрастают в бурой жировой ткани при пониженном уровне тиреоидных гормонов, но быстро уменьшаются под влиянием Т3.

В противоположность имеющим место при гипотиреоидизме уменьшению интенсивности и чувствительности ответных реакций клеток и тканей на воздействие катехоламинов, эфферентная симпатическая активность возрастает. И, поскольку при этом выведение с мочой норадреналина не изменяется, его концентрация в плазме крови возрастает. При этом скорость образования адреналина не изменяется.

Возрастание эфферентной симпатической активности при гипотиреоидизме является по своей сути компенсаторной реакцией, которая дополняет сниженный ответ периферических тканей на действие катехоламинов. Такое компенсаторное влияние симпатической эфферентной активности имеет особое значение для увеличения сердечного выброса, уменьшенного при понижении содержаний Т3, а также для увеличения теплообразования в условиях холода при понижении калоригенного воздействия катехоламинов при сниженной концентрации тиреоидных гормонов.

Однако, увеличение симпатической эфферентной активности при гипотиреоидизме является не единственной компенсаторной реакцией. Например, если число β1- и β2-адренорецепторов при 4°С в бурой жировой ткани при нормальной функции щитовидной железы уменьшается, то при гипотиреоидизме или отсутствии щитовидной железы число этих рецепторов при 30°С возвращается к норме. Кроме того, чувствительность адренорецепторов к действию катехоламинов при этом также изменяется.

Примеры изменений реакций организма, отражающие взаимодействие между симпатоадреналовой и тиреоидной системами рассмотрены далее также в разделах, описывающих влияние тиреоидных гормонов на функции различных органов и систем организма.

7.2 Взаимодействие между тиреоидными и глюкокортикоидными гормонами

Глюкокортикоиды могут оказывать влияние на многие процессы, связанные с функционированием щитовидной железы: секрецию ТТГ, образование и секрецию тироксина, превращение Т4 в Т3, выведение почками йодида, образование и катаболизм белков, связывающих и транспортирующих тиреоидные гормоны в крови. В целом, глюкокортикоиды подавляют активность щитовидной железы. Так, кортизол уменьшает накопление железой радиоактивного йода, ускоряет его выведение из организма с мочой. Сывороточная концентрация Т4 под действием кортизола может понижаться, так как он подавляет образование ТСГл и транстиреина. Глюкортикоиды ингибируют превращение в периферических тканях Т4 в Т3 и, например, сывороточная концентрация Т3 под действием дексаметазона может уменьшаться на 20 — 40% на фоне повышения концентрации рТ3. Глюкокортикоиды, вводимые как в малых, так и в больших дозах снижают секреторный ответ ТТГ на введение ТРГ.

Глюкокортикоиды подавляют образование ТРГ в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса через непосредственное влияние на нейросекреторные клетки, синтезирующие ТРГ.

Ядерные рецепторы тиреоидных и глюкокортикоидных гормонов принадлежат к одному суперсемейству и характеризуются некоторым структурным подобием. Возможно поэтому, в отсутствие кортизола связывание Т3 ядерными рецепторами уменьшается наполовину вследствие уменьшения степени димеризации рецептора.

Глюкокортикоиды являются синергистами тиреоидных гормонов во влиянии на образование гормона роста путем увеличения экспрессии соответствующего гена. Но подобного синергизма в действии тиреоидных гормонов и глюкокортикоидов на тиротрофы или кортикотрофы гипофиза не обнаружено.

Таким образом, глюкокортикоиды, оказывая влияние на секрецию ТТГ, связывание тиреоидных гормонов в сыворотке, превращение Т4 и Т3, при их хроническом приеме лишь незначительно уменьшают содержание как общих, так и свободных Т4 и Т3. Большое снижение концентрации Т4 и Т3 предупреждается их собственным стимулирующим влиянием по каналу обратной связи на секрецию ТТГ и, кроме того, при длительном повышении в крови уровня глюкокортикоидов (например, при синдроме Иценко-Кушинга), подавление секреции ТТГ становится менее выраженным.

На практике не всегда обнаруживаются взаимовлияние этих гормонов друг на друга. Например, у пациентов, резистентных к действию кортизола и пациентов с повышенной чувствительностью к нему, концентрация ТТГ, тиреоидных гормонов в сыворотке и реактивность клеток тканей на действие этих гормонов остаются нормальными.

188 Системныеэффекты тиреоидных гормонов

Практическое значение имеет тот факт, что при введении глюкокортикоидов в дозах, необходимых для заместительной гормональной терапии пациентам с сопутствующим первичным или вторичным гипотиреоидизмом, могут появиться признаки синдрома Иценко-Кушинга. Их причиной является уменьшение скорости разрушения в печени кортизола при дефиците тиреоидных гормонов. Это состояние относительного гиперкортицизма может быть купировано назначением стероидных гормонов, нормализующих скорость разрушения не только кортизола, но и синтетических глюкокортикоидов.

7.3 Влияние на секреторную функцию гипофиза

Тиреоидные гормоны оказывают влияние на секрецию большинства гормонов гипофиза. Это влияние проявляется, главным образом, при состояниях гипо- и гипертиреоидизма.

Так, например, дети при тиреотоксикозе растут быстрее, чем их сверстники с нормальной функцией щитовидной железы. Ускоренный рост и созревание характерны для костной системы. Ускорение роста связано, по-видимому, с возможностью повышения уровня секреции гормона роста, при гипертиреоидизме, а замедление роста с понижением уровня секреции гормона роста при гипотиреоидизме. Одним из подтверждений роли этого гормона в ускорении роста детей при гипертиреоидизме являются данные о том, что уровень гормона роста в сыворотке у детей при тиреотоксикозе возрастает во время глубокого сна, а в ответ на вызванную введением инсулина гипогликемию уровень гормона повышается в меньшей степени, чем у здоровых. Содержание гормона понижается, когда дети лечатся пропилтиоурацилом. Пониженный уровень гормона роста в сыворотке при его усиленной секреции обусловлен, по-видимому, его ускоренным катаболизмом и выведением из организма.

Особенно заметна важная роль тиреоидных гормонов в продукции гормона роста, когда у детей наблюдается резкое замедление роста. После проведения заместительной терапии тироксином, рост вновь ускоряется, но эта терапия должна быть проведена до окончания пубертатного периода. Дефицит тиреоидных гормонов ведет к снижению секреции гипофизом гормона роста, а последнее - к понижению уровня инсулин-подобного фактора роста. Понижение уровня секреции гормона роста связано как с прямым влиянием тиреоидных гормонов на гипофизарные клетки-соматотрофы, так и их влиянием на секрецию гипоталамусом рилизинг фактора гормона роста. Уровень секреции этого рилизинг-фактора также возрастает после заместительной терапии тироксином.

Именно через регуляцию образования в печени и других тканях инсулин-подобного фактора и гормона роста осуществляется влияние на рост организма. Заместительная терапия тироксином сопровождается увеличением секреции гормона роста и двух-

Системныеэффектытиреоидныхгормонов 189

четырехкратным увеличением содержания инсулин-подобного фактора роста в сыворотке крови. Кроме того, тиреоидные гормоны повышают чувствительность хондроцитов к действию инсулин-подобного фактора роста и гормона роста.

Уровень тиреоидных гормонов существенно влияет на секрецию гипофизом пролактина. Его секреция усиливается при гипотиреоидизме и угнетается при тиреотоксикозе. Это имеет важное практическое значение. У женщин с тиреотоксикозом, после родов может иметь место гиполактация. У части больных гипотиреоидизмом может наоборот наблюдаться галакторея. Механизмы влияния тиреоидных гормонов на секрецию пролактина и лактацию остаются малоизученными.

Эстрогены ингибируют секрецию щитовидной железой гормонов у взрослых, что может объяснять улучшение состояния при введении эстрогенов при тиреотоксикозе. У молодых женщин несколько повышен ответ ТТГ на внутривенное введение или оральный прием ТРГ, особенно в преовуляторную фазу, чем у мужчин того же возраста. Во время беременности функция щитовидной железы у матери остается нормальной, но концентрации Т4 и Т3 увеличиваются в сыворотке на 50% и 70% в первом триместре. Причиной этого увеличения является двукратный прирост связывающей способности ТСГл, вызванный увеличением образования эстрогенов. Концентрация в сыворотке свободных Т4 и Т3 остается в нормальных пределах в течение почти всего срока беременности, достигая верхнего предела нормы в конце первого триместра, что вызвано слабым стимулирующим действием на щитовидную железу хорионического гонадотропина, концентрация которого в это время повышается. Концентрация ТТГ к концу первого триместра временно уменьшается до нижнего предела нормы.

Введение андрогенов не оказывает прямого влияния на функцию щитовидной железы, но такие андрогены как тестостерон, метилтестостерон и анаболические стероиды (нандролон, нортандролон), уменьшают содержание в сыворотке ТСГл и концентрацию общего Т4 и стимулируют синтез ТТГ.

7.4 Влияние на функции центральной и периферической нервной системы

Уже упоминалось о том, что тиреоидные гормоны являются принципиально важными для нормального развития центральной нервной системы (ЦНС). Если внутриутробное развитие плода проходит в условиях дефицита тиреоидных гормонов, то задерживается рост коры больших полушарий мозга и мозжечка, замедляется рост тел нейронов переднего мозга, нарушается рост аксонов, дендритов и их миелинизация практически во всех отделах мозга, наблюдается задержка дендритной арборизации клеток Пуркинье.

Вероятно, в основе этих многочисленных морфологических нарушений развития мозга может лежать либо дефицит регулирующего влияния тиреоидных гормонов на относительно большое число генов, либо нарушение регуляции нескольких ключевых генов, контролирующих экспрессию других генов в различных типах нервных клеток и областях мозга. В частности, установлено регулирующее влияние тиреоидных гормонов в процессе развития мозга на гены, контролирующие синтез белков цитоскелета актина и тубулина, образование синтазы простагландина D2, образование основного белка миелина и миелин-связывающего гликопротеина, а также некоторых рецепторов нейронов мозга. Особый интерес представляют данные о регулирующем влиянии тиреоидных гормонов на гены, контролирующие образование факторов роста - нейротрофинов, ответственных за развитие и дифференцировку нейронных популяций ЦНС. Обнаружено, что в процессе развития тиреоидные гормоны в различных областях мозга по-разному регулируют экспрессию генов, контролирующих образование нейротрофинов и их рецепторов. В частности, тироксин стимулирует экспрессию генов фактора роста нервов и нейротрофина-3 в мозжечке крыс в перинатальном периоде развития и в гиппокампе взрослых животных. Если у новорожденных крыс с нормальной функцией щитовидной железы наблюдается на первой неделе прогрессивное увеличение уровня мРНК актина и тубулина клеток мозга, то у гипотиреоидных животных имеет место значительное замедление прироста содержания мРНК этих белков. В течение второй и третьей недель развития гипотиреоидных животных, в отличие от быстрого восстановления уровня мРНК у контрольных животных, скорость снижения содержания мРНК актина и тубулина остается существенно сниженной, а период восстановления затянутым. Причиной этих изменений является нарушение при гипотиреоидизме процессов регуляции экспрессии генов, контролирующих синтез тубулина и актина, имеющих важное значение для развития мозга в критический период синаптогенеза.

Очевидно, что в основе нарушений морфологического развития мозга и, вероятно, нарушения его функций после окончания периода развития, лежат измененные биохимические процессы. В отсутствие