Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И

белков и фосфолипидов, которые необходимы для роста и увеличения числа тироцитов и образования фолликулов. Ускоряются синтез предшественников пуриновых и пиримидиновых оснований, активируются многие другие процессы каждого из этапов синтеза и секреции тиреоидных гормонов.

При длительном действии ТТГ на тироциты (более 2 часов) его эффекты могут ослабевать. Это явление получило название десенситизации рецепторов. Его причинами могут быть снижение чувствительности рецепторов, снижение их числа в мембраносвязанной форме, уменьшение аффинности к гормону или снижение эффективности процессов, следующих после связывания гормона с рецептором. Молекулярные механизмы десенситизации на сегодня остаются полностью неизвестными.

Уже упоминалось, что строение α-субъединиц ТТГ и гонадотропина одинаково. Возможно, что именно это структурное сходство является одной из причин того, что при высоких концентрациях гонадотропин может конкурировать за связывание с рецепторами ТТГ и через активацию фосфатидилинозитольного пути и увеличение активности аденилатциклазы стимулировать образование и секрецию тиреоидных гормонов щитовидной железой. Известны случаи тиреотоксикозов у больных с заболеваниями, сопровождающимися повышением уровня гонадотропина (например, прихорионэпителиоме).

Рецептор ТТГ способен связываться не только с тиротропином, но и с аутоантителами, стимулирующими этот рецептор. Такое связывание имеет место при аутоиммунном тиреоидите (болезни Грейвса).

Источником этих антител являются В-лимфоциты, сенсибилизированные к тироцитам. Аутоантитела известны также как тиреоид-стимулирующие иммуноглобулины. Они связываются с рецептором ТТГ и действуют на тироциты железы подобно тому, как это наблюдается при действии ТТГ. При этом продолжительность вызываемых действием антител эффектов значительно больше, чем придействииТТГ.

Обнаружено также, что рецептор ТТГ способен связываться с аутоантителами, которые могут блокировать взаимодействие этого рецептора с ТТГ. Это может приводить к развитию атрофического тиреоидита, гипотиреоидизма и микседемы. При детальном изучении точной локализации мест связывания рецептором ТТГ, стимулирующих или блокирующих аутоантител оказалось, что эти места локализованы в различных участках внеклеточной части рецептора (рис. 3.13). Весьма вероятно, что локализация места связывания аутоантител на внеклеточном участке рецептора может иметь значение в клинических особенностях нарушений функции щитовидной железы.

Рис. 3.13. Схематическое представление структуры внеклеточной части рецептора ТТГ и мест связывания тиреоид-стимулирующих иммуноглобулинов.

Ген, кодирующий синтез рецептора ТТГ, расположен в коротком плече 14-й хромосомы (14q31). Известны случаи мутаций, сопровождавшихся аутоактивацией рецепторов и проявлявшихся клиническими формами гипертиреоидизма. При этом обнаруживалось нарушение структуры и свойств внутриклеточной части рецептора. Описаны также мутации, приводившие к нарушению структуры внеклеточной части рецептора и понижению его чувствительности к ТТГ. Это сопровождалось повышением уровня ТТГ в сыворотке крови при неизмененной функции щитовидной железы.

Результаты многих экспериментов на животных показывают, что почки являются одним из основных органов элиминации тиреотропного гормона из крови. При определении различий уровней радиоактивной метки в артериальной и венозной крови в разных органах (мышца голени, органы брюшной полости, почка, щитовидная железа) выявлено, что только почка экстрагирует и выводит из крови значительные количества ТТГ.

3.2 Саморегуляция функции щитовидной железы

Регуляция функции железы при недостатке йода

Йод является одним из эссенциальных (незаменимых) микроэлементов и содержится в тканях организма в суммарном количестве 15-20 мг. В соответствии с рядом рекомендаций, ежесуточное поступление йода в организм должно составлять порядка 1-2 мкг/кг веса (приблизительно 120-150 мкг всего) для взрослого, с добавлением для женщин 25-50 мкг в период беременности и лактации. Хорошо доказанной является его роль в процессах образования и метаболизма гормонов щитовидной железы. Поэтому главным следствием дефицита йода, если это имеет место, является нарушение образования в организме тиреоидных гормонов. Суточная потребность в йоде отражена в табл. 3.3.

Табл. 3.3. Рекомендуемые суточные нормы поступления йода в организм.

Минимальное количество йода, при поступлении которого в организм за сутки, функция щитовидной железы может оставаться на нормальном уровне, составляет для взрослого около 50 мкг. Для европейских стран, где имеется йодный дефицит, суточную норму для детей меньше 1 года рекомендуется увеличить до 90 мкг. Считается, что верхний безопасный предел суточного поступления йода для доношенных здоровых новорожденных не должен превышать 100 мкг. Поступление в организм 200 мкг йода и более за сутки может вести к понижению содержания в сыворотке крови уровня ТТГ.

Как и во многих других случаях недостаточного поступления в организм различных веществ, при дефиците поступления йода в организм в нем развиваются адаптационные процессы, которые направлены на максимально бережное и эффективное использование

йода. Эти адаптационные процессы заключаются в усилении кровотока через железу, более эффективном захвате йода щитовидной железой из крови, изменении процессов синтеза гормонов щитовидной железы, обеспечивающем увеличение синтеза и секреции Т3. Адаптационные реакции запускаются, а затем регулируются и поддерживаются тиротропином, уровень которого возрастает при дефиците йода. Если суточное поступление йода в организм составляет менее 20 мкг в течение продолжительного времени, то постоянная длительная стимуляция клеток щитовидной железы тиротропином ведет к разрастанию ее ткани и развитию зоба.

В формировании зоба ТТГ занимает важное место, однако, высокий уровень ТТГ в сыворотке может иметь место как при зобе, так и в его отсутствие. Поэтому предполагается, что в развитии зоба кроме ТТГ, могут иметь значение гормон роста, инсулин, кортизол, цГМФ, эпидермальный фактор роста и, возможно, другие факторы.

Саморегуляторные механизмы щитовидной железы в условиях дефицита йода должны, с одной стороны, обеспечить больший захват йода тироцитами при меньшем уровне йода в крови и его более эффективную реутилизацию и накопление йода в железе, с другой стороны. Это может быть достигнуто как за счет повышения в железе эффективности процессов зависимых от действия ТТГ, так и процессов трансмембранного переноса йода.

Повышение эффективности процессов в самой железе, было бы невозможно без понижения скорости выведения йода из организма с мочой в соответствии с новым уровнем его поступления.

Из рис. 3.14 видно, что при поступления йода из желудочнокишечного тракта равного 500 мкг в день, около 115-120 мкг этого йода поглощается (захватывается) из крови тироцитами. 75-80 мкг йода из этого количества идет на образование и секрецию гормонов Т4 и небольшого количества Т3. Около 485 мкг неметаболизированного йода из внеклеточного пространства выводится из организма почками и около 15 мкг йода, высвободившегося в печени и других тканях при дейодировании тиреоидных гормонов и их продуктов метаболизма поступают в желчь и выводятся из организма с фекалиями.

В случае поступления в организм около 100 мкг йода в сутки, в щитовидной железе содержание органического йода составляет около 8-10 миллиграмм. Суточное выведение йода с мочой и желчью составляет в этом случае также около 100 мкг.

Если в организм поступает в сутки около 50 мкг йода, то за счет увеличения скорости его поглощения тироцитами из крови (йод пищевого происхождения и реутилизируемый йод из продуктов метаболизма) в щитовидную железу его поступает около 100 мкг в сутки. Поступление из желудочно-кишечного тракта 50 мкг йода в сутки является тем порогом, при котором еще сохраняется длительная способность щитовидной железы накапливать его (включая реутилизированный йод) в количествах, когда содержание неорганического йода в железе остается на нижнем пределе нормы

(около 10 мг). Ниже этого порогового поступления йода в организм за сутки, эффективность повышенной скорости захвата йода щитовидной железой оказывается недостаточной, поглощение йода и содержание его в железе уменьшаются. В этих случаях развитие нарушение функции щитовидной железы становится более вероятным.

Одновременно с включением адаптационных механизмов щитовидной железы наблюдаются снижение экскреции йода из организма при его дефиците. Главное значение при этом имеет, повидимому, снижение уровня экскреции йода с мочой. В итоге адаптационные экскреторные механизмы обеспечивают выведение из организма йода за сутки в количествах, эквивалентных его суточному поступлению изжелудочно-кишечноготракта.

Поступление в организм подпороговых концентраций йода (менее 50 мкг за сутки) ведет к увеличению секреции ТТГ, увеличению внутрижелезистого отношения МИТ/ДИТ, уменьшению образования Т4, увеличению образования Т3 и отношения секретируемых Т3/Т4, а также к увеличению этого отношения в циркуляторном русле. Поскольку одним из способов обеспечения нормальной динамики синтеза тиреоидных гомонов в щитовидной железе в условиях дефицита йода является повышение эффективности его реутилизации, то логичным представляется увеличение скорости оборота различных метаболических веществ в тироцитах и фолликулах. Это достигается, главным образом, за счет стимулирующего действия тиреотропного гормона. Под его влиянием ускоряются метаболизм практически на всех этапах синтеза гормонов. Одним из результатов ускорения йодирования тирозильных остатков тиреоглобулина является увеличение содержания МИТ и уменьшение ДИТ. При этом синтезируется большее количество йодированных тирозинов, реакция протекает быстрее и является менее энергозатратной в сравнении с тем, если бы йодировался ДИТ, так как в этой реакции дейодированию подвергается не один, а два тирозильных остатка. Отношение МИТ/ДИТ увеличивается, и, как следствие, в результате превалирования реакции конденсации МИТ + ДИТ значительно уменьшается синтез Т4 и возрастает синтез Т3. Отношение Т3/Т4 также возрастает. Возрастает также отношение ДИТ/Т4, что свидетельствует о снижении эффективности реакции конденсации ДИТ + ДИТ.

Однако, так как при йодном дефиците йодный пул в щитовидной железе не уравновешен с пулом экзогенного йода, уровень йодирования больших количеств тиреоглобулина, запасенного в коллоиде остается низким, что тоже является причиной снижения эффективности синтеза йодтиронинов.

При выраженном дефиците йода имеет место снижение в сыворотке уровня Т4, повышение уровня ТТГ и нормальное либо повышенное содержание Т3. Механизмы этих изменений точно не выяснены, но скорее всего, это является результатом увеличения скорости образования и секреции Т3, увеличения соотношения Т3/Т4 и увеличения превращения Т4 в Т3 в периферических тканях.

Увеличение образования Т3 в условиях йодного дефицита кажется оправданным и с точки зрения достижения наибольших конечных метаболических эффектов тиреоидных гормонов при наименьшей их "йодной" емкости. Известно, что влияние на метаболизм Т3 примерно в 3-8 раз более сильное, чем Т4, но так как Т3 содержит в своей структуре только 3 атома йода, а не 4 как Т4, то для синтеза одной молекулы Т3, надо только 75% йодных затрат, по сравнению с синтезом Т4.

Нетрудно подсчитать "йодную" цену метаболической эффективности Т3 в сравнении с Т4. Если принять ее за единицу для Т4, то для Т3 она составит более 5 единиц. Однако за эту кажущуюся "энергетическую выгоду при йодном дефиците организм может заплатить более высокую цену в виде нарушений множества функций организма. При очень сильном дефиците йода и понижении функции щитовидной железы на фоне высокого уровня ТТГ, уровни Т4 и Т3 снижаются. В сыворотке крови содержится больше тиреоглобулина, уровень которого коррелирует с уровнем ТТГ.

Дефицит йода у детей оказывает более сильное, чем у взрослых влияние на процессы метаболизма в клетках щитовидной железы, в которой увеличено поглощение йода, но запасы йода в ней очень низки. В плазме крови у них может обнаруживаться более высокий уровень органического йода. В районах проживания, характеризующихся дефицитом йода, нарушения функции щитовидной железы у новорожденных встречаются значительно чаще и более выражены, чем у взрослых.

Регуляция функции железы при избытке йода

Поддержание нормальной функции щитовидной железы возможно в условиях поступления в организм адекватных (табл. 3.3) для синтеза тиреоидных гормонов количеств йода. Избыточное, как и недостаточное, поступление йода может вызвать нарушение функции железы. В соответствии с результатами ряда исследований, считается, что при поступлении в организм человека небольшого избытка йода отмечается усиление уровня органификации йодида, синтеза тиреоидных гормонов и их секреции и рост уровня ТТГ, небольшое уменьшение уровня свободного Т4 в сыворотке при одновременном повышении содержания в ней тиреоглобулина. Более длительное избыточное потребление йода может блокировать биосинтез тиреоидных гормонов за счет ингибирования активности ферментов, вовлеченных в биосинтетические процессы. Уже к концу первого месяца отмечается значительное увеличение размеров щитовидной железы. При хроническом избыточном поступлении избытка йода в организм может развиться гипотиреоидизм, но если поступление йода в организм нормализовалось, то размеры и функция щитовидной железы могут возвратиться к исходным значениям.

В обычных условиях потребность в йоде удовлетворяется в основном за счет продуктов растительного происхождения. В норме в сутки человек получает йод с продуктами питания и водой в следующих

количествах: с растительной пищей - 70-75 мкг, с животной пищей - 3540 мкг и с водой - 5 мкг, что в итоге составляет примерно 120 мкг. Источниками йода, которые могут быть причиной избыточного его поступления в организм часто являются йодированная соль, комплексные поливитаминные препараты, содержащие минеральные добавки, пищевые продукты и некоторые йодсодержащие лекарства. Содержание йода в некоторых пищевых продуктах приведено в табл.

3.4.

Табл. 3.4. Содержание йода в некоторых наиболее распространенных в США продуктах (Braverman, 1994).

Щитовидная железа располагает внутренним регулирующим механизмом, который позволяет эффективно справляться с избыточным поступлением йода. Хотя поступление йода в организм может колебаться у людей от нескольких десятков мкг в день до нескольких мг, концентрация тиреоидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови может оставаться неизменной.

Считается, что максимальное количество йода, которое при поступлении в организм еще не вызывает изменения функции щитовидной железы составляет около 500 мкг в день, но при этом наблюдается увеличение уровня секреции ТТГ на действие тиротропинрилизинг гормона.

Поступление йода в количествах 1,5-4,5 мг в день приводит к значительному уменьшению содержания в сыворотке как общего так и свободного Т4, повышению уровня ТТГ, но уровень Т3 остается не измененным.

Начальный, подавляющий функцию щитовидной железы эффект избыточного поступления йода в организм (эффект Вольфа-Чайкова) непродолжителен. Спустя некоторое время уровень гормонов в крови восстанавливается, несмотря на избыточное поступление йода в организм. Эффект подавления избытком йода функции щитовидной железы имеет место и при тиреотоксикозе, когда путем приема избыточного количества йода (по отношению к естественной суточной потребности) устраняют симптомы тиреотоксикоза и понижают

сывороточный уровень тиреоидных гормонов. Но при продолжительном поступлении в организм избытка йода проявления тиреотоксикоза возвращаются вновь. Полагают, что временное понижение уровня тиреоидных гормонов в крови при избыточном поступлении йода обусловлено прежде всего угнетением секреции гормонов.

Поступление в организм небольших избыточных количеств ведет к пропорциональному увеличению их захвата щитовидной железой, до некоторого "насыщающего" значения поглощаемого йода. При достижении этого значения захват йода железой может уменьшаться, несмотря на поступление его в организм в больших количествах.

Активность щитовидной железы может изменяться в широких пределах под влиянием тиреотропного гормона гипофиза. Поскольку при поступлении в организм избытка йода уровень ТТГ повышается, то следовало бы ожидать не первоначального подавления, а активации функции щитовидной железы. Однако, установлено, что йод ингибирует увеличение активности аденилатциклазы и тормозит образование перекиси водорода в ответ на действие ТТГ, хотя связывание ТТГ с рецептором клеточной мембраны тироцитов не нарушается. Йод тормозит также включение тимидина в ДНК, скорость синтеза которой в норме возрастает под действием ТТГ. Кроме того, показано, что избыток йода тормозит транспорт аминокислот в тироциты.

В тироцитах образуются такие факторы роста, как инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) и трансформирующий фактор роста β (ТФРβ). Избыток йода увеличивает в тироцитах содержание мРНК ТФРβ, который полностью устраняет индуцируемую цАМФ стимуляцию поглощения йода и синтез тиреопероксидазы, а также стимулируемое ТТГ образование Н2О2.

Йодирование тирозильных остатков тиреоглобулина протекает под влиянием фермента тиреопероксидазы как акцептора электронов. В условиях подавления ее синтеза ингибирующий функцию щитовидной железы эффект избытка йода может быть обусловлен предпочтительным образованием I2, а не йодированием тиреоглобулина. Образующиеся в условиях избытка йода йодированные фосфолипиды и, в частности, йодированные метаболиты арахидоновой кислоты, также ингибируют включение йода в тиреоглобулин и могут играть роль в реализации его собственного первоначального ингибирующего влияния на функцию щитовидной железы.

Уже отмечалось, что подавление функции щитовидной железы избытком йода носит временный характер и вскоре функция восстанавливается, несмотря на продолжающееся поступление избыточных количеств йода в организм. Наступает адаптация или ускользание щитовидной железы из-под влияния йода. Одним из главных механизмов этой адаптации является снижение эффективности захвата и транспорта йода. Поскольку полагают, что транспорт йода через базальную мембрану тироцита связан с функцией Nа+/К+-АТФазы, то можно ожидать, что избыток йода может оказывать

влияние на ее свойства. Полагают также, что одним из веществ, которые могут подавлять транспорт йода, может быть йодированная арахидоновая кислота.

Если для адекватного потребностям организма синтеза тиреоидных гормонов необходимо достаточное поступление экзогенного йода, то нормальное осуществление функции тиреоидных гормонов зависит от эффективности связывания их с ядерными рецепторами, в состав которых входит цинк. Поэтому поступление в организм достаточного количества этого микроэлемента также важно для проявления эффектов тиреоидных гормонов на уровне ядра клетки.

Образование в периферических тканях активных форм тиреоидных гормонов из тироксина происходит под действием 5'-дейодиназ, для проявления активности которых необходимо присутствие селена. Установлено, что достаточное поступление в организм взрослого человека селена в количествах 55-70 мкг в день является необходимым условием для образования в периферических тканях достаточного количества Т3.

Йодный баланс в организме

Йод является незаменимым микроэлементом, потребность в котором для осуществления нормального синтеза тиреоидных гормонов составляет для взрослого человека около 75-80 микрограмм в день.

При нормальном уровне йода в почве и воде за сутки в организм человека, главным образом, с растительной пищей и в меньшей степени, с водой может поступать до 500 мкг йода в форме йодид или йодат ионов, которые превращаются в йодид ионы в желудке. Йодиды быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта и распределяются во внеклеточной жидкости организма. Концентрация йодида во внеклеточных пространствах остается низкой, так как часть йодида быстро захватывается из внеклеточной жидкости щитовидной железой, а оставшийся выводится из организма почками. Скорость захвата йода щитовидной железой обратно пропорциональна скорости его выведения почками. Йод может экскретироваться слюнными и другими железами пищеварительного тракта, но затем снова реабсорбируется из кишечника в кровь. Около 1 - 2 % йода экскретируется потовыми железами, а при усиленном потоотделении доля выделяемого с потом йода может достигать 10%.

Как видно из рис. 3.14 из 500 мкг йода, всосавшегося из верхних отделов кишечника в кровь, около 115 мкг захватывается щитовидной железой. Около 75 мкг йода используется в сутки на синтез тиреоидных гормонов, 40 мкг возвращается обратно во внеклеточную жидкость. Синтезированные Т4 и Т3 разрушаются в последующем в печени и других тканях, высвобождающийся при этом йод в количестве 60 мкг попадает в кровь и внеклеточную жидкость, а около 15 мкг йода, конъюгированного в печени с глюкуронидами или сульфатами, выводятся в составе желчи.

Рис. 3.14. Распределение потоков йода в организме.

В общем объеме кровь - внеклеточная жидкость, составляющем у взрослого человека около 35% массы тела или около 25 л, растворено около 150 мкг йода. За сутки около 485 мкг йода выводится из организма с мочой и около 15 мкг выводится с фекалиями. Средняя концентрация йода в плазме крови составляет около 0,3 мкг/л.

Поглощение йода щитовидной железой может быть изучено по количеству радиоактивного йода, который вводится в организм в следовых количествах, существенно не влияющих на его общее содержание в организме. Уже отмечалось, что в фолликулах щитовидной железы йод быстро окисляется и включается в состав тирозина. Несмотря на это, отношение уровня свободного йода в щитовидной железе к его уровню в плазме крови в норме выше единицы. Если включение йода заблокировать ингибиторами тиреопероксидазы, например пропилтиоурацилом, будет продолжаться накопление йода в железе и величина указанного отношения возрастет.

Транспорт йода из крови в щитовидную железу усиливается под влиянием ТТГ. Это влияние связано с активацией фосфолипазы А2, высвобождением из внутриклеточного депо и синтезом белкапереносчика. Действие ТТГ на транспорт йода блокируется