2. Кислотность

1. N-H фрагмента

Кислотность фрагмента обусловлена действием индуктивного эффекта по связи N-H.

Положительный мезомерный эффект пиррольного атома, акцепторный характер пиридинового атома азота увеличивают полярность связи N-H. В образующемся анионе (-) заряд делокализован по двум атомам азота, они эквивалентны.

Более сильные основания, чем пиррол, т.к. имеют NH-донор. У пиразола более полярная N-H связь, у имидазола – более устойчивый анион.

рКа 14,0 14,2 17,5

Как слабые кислоты лают соли с сильными основаниями.

Синтез на основе этих солей аналогичен синтезу на основе солей пиррола.

Алкилирование, ацилирование солей ионного типа дает смесь продуктов. Для солей с ковалентным характером синтез более региоселективный.

2. С-Н фрагмента (для N-замещенных диазолов, тиазола, оксазола)

Наибольшая кислотность проявляется в положении 2 у 1,3-азолов, в положении 3 – у пиразола. Изоаналоги не дают устойчивых солей, идет раскрытие цикла

III. Прототропная таутомерия

Для пиразола и имидазола возможно внутримолекулярное кислотно-основное взаимодействие – прототропная таутомерия, перенос протона.

Таутомерные пары неразделимы, в некоторых случаях один из таутомеров преобладает. Смещение равновесия возможно при протекании реакций с преобладанием конкретного продукта.

IV. Нуклеофильность пиридинового атома азота.

Реакции со слабыми электрофилами протекают по пиридиновому атому N, имеющему пару электронов в плоскости цикла. Реакция 1-го порядка, А_Е.

1. N-алкилирование и арилирование

а) для тиазола

Реакция алкилирования тиазола используется в синтезе витамина В₁.

б) для оксазола реакция возможна лишь в присутствии акцепторных заместителей, которые стабилизируют цикл

в) 1,2-азолы значительно труднее подвергаются алкилированию, ацилированию, т.к. их нуклеофильность низкая.

г) для имидазола и пиразола

Т.к. атомы N связаны таутомерными превращениями, в нейтральной молекуле необходимо рассматривать схему превращений:

1. алкилирование по пиридиновому атому азота;

2. депротонирование и таутомерные превращения;

3. вторичное алкилирование по пиридиновому атому азота.

Образуется смесь солей имидазолия, выход 1-метилпроизводного низкий.

2. N-ацилирование (только для имидазола и пиразола).

Протекает аналогично алкилированию. Выход моноацилпроизводных выше, т.к. нуклеофильность моноацилпроизводных снижена, вторичное ацилирование протекает медленнее.

!!Ацилирование имидазола имеет большое значение: с помощью N-ацилимидазолов осуществляется реакция ферментативного переацилирования.!!

5. SEаром.

При взаимодействии с сильными электрофилами реакции протекают по ароматической системе с образованием σ-комплекса и последующим образованием С-Е связи.

Азолы по реакционной способности в S_Eаром. занимают промежуточное положение между пиридином и пятичленными гетероциклами с 1гетероатомом.

По сравнению с пиридином азолы имеют донорный фрагмент с неподеленной электронной парой, а по сравнению с ПГ1 имеют пиридиновый атом азота – акцептор.

Скорость реакций << в 10⁵ раз, чем у ПГ1.

1. Низкие скорости можно объяснить первичным протонированием неподеленной пары электронов N, дальнейшая атака электрофилом затруднена, как у пиридина.

2. Для тио- и оксоаналогов скорости << чем у имидазола, пиразола, т.к. донорные свойства гетероатомов ниже S< O < N.

3. 1,2-азолы менее реакционноспособны (взаимное отталкивание), чем 1,3-азолы.

Направление реакции S_Eаром: положение- 5 (в нейтральной молекуле имеет δ-), для 1,2-азолы – чаще положение 4 (наиболее удалено от гетероатомов, устойчивый таутомер).

а) для оксо- и тио-аналогов реакции идут в жестких условиях.

Проводят в основном при наличии донорных заместителей.

б) для имидазола направление реакции зависит от рН среды проведения реакции.

В кислой среде образуется катион, скорость реакции существенно снижается, реакция протекает в 5 положение, т.к. NH-фрагмент –донор. 4-изомер образуется, если он устойчивее вследствии прототропной таутомерии (например, при нитровании).

В щелочной среде образуется промежуточный анион, положение 2 наиболее активировано.

Менее активен, чем пиррол, в реакции азосочетания, необходим щелочной катализ для образования аниона.

в) для пиразола реакции идут по 4-положению, наиболее удаленному от гетероатомов, образуется более устойчивый таутомер.

Реакции со слабыми электрофилами для менее реакционноспособного пиразола идут только с донорными заместителями.

г) для фенилзамещенных производных направление реакции определяется, исходя из условий проведения, наличия заместителей.

В кислой среде образуется имидазолий-катион, реакция протекает в бензольное кольцо, в п-положение.

В щелочной среде реакция идет через промежуточный анион гетероцикла.

При наличии доноров реакция протекает в соответствующее кольцо.

VI. S_N

1. Для азолов нехарактерна, т.к. это π-избыточные системы.

а) реакция Чичибабина

б) чаще при реакции с нуклеофилами наблюдается раскрытие цикла

2. Для галогенозамещенных более характерна, т.к. Hal- хорошо уходящая группа.

а) Положение 2 максимально активировано для S_N действием гетероатомов (-I, -M).

б) при наличии акцепторных заместителей реакции S_N активируются и в других положениях

4-нитро-1Н-имидазол-5-амин