Хромосомные болезни. Количественные аномалии хромосом: синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдвардса.

Хромосомные болезни. Хромосомные болезни – это большая группа врожденных наследственных заболеваний, которые клинические характеризуются наличием множественных пороков развития, а в качестве этиологической основы имеют численные или структурные аномалии хромосом.

Все хромосомные болезни можно разделить на три группы: полные формы с изменением числа хромосом; полные формы с изменением структуры хромосом; мозаичные хромосомными или геномными мутациями.

Перечислим механизмы, лежащие в основе геномных мутаций, т.е. хромосомных болезней, обусловленных изменением числа хромосом:

-нерасхождение хромосом. Может произойти во время 1-го или 2-го мейотического деления. При этом в анафазе гомологичные хромосомы или сестринские хроматиды отходят к одному полюсу. Следовательно, образуются дисомные и нуллисомные по какой-либо хромосоме гаметы, вместо моносомного состояния по всем хромосомам. Нерасхождение хромосом в зиготе или на ранних стадиях ее дробления приводит к развитию организма с клетками разной хромосомной конституции. Такие формы называются мозаичными;

-утрата отдельной хромосомы вследствие «анафазного отставания»;

-полиплоидизация – увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору. Причинами могут являться либо двойное оплодотворение, либо диплоидная гамета одного из мейотических делений.

В основе хромосомных мутаций, т.е. хромосомных заболеваний, обусловленных изменением структуры отдельных хромосом, лежат следующие механизмы: транслокация (обмен сегментами различных хромосом); делеция (утрата части хромосом); инверсия (разрыв хромосомы в двух местах и поворот этого участка на 180°).

Хромосомные аномалии имеют широкий спектр клинических проявлений. Они могут быть причиной врожденных пороков развития, повторных самопроизвольных абортов, случаев мертворождения, неонатальной смертности и бесплодия.

Главным эффектом хромосомных аномалий являются летальность и врожденные пороки развития. Патологическая роль хромосомных аномалий начинает проявляться уже со стадии зиготы. Их летальный эффект является одним из главных факторов внутриутробной гибели. Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель у человека составляет 45%. У двух-четырехнедельных абортусов хромосомные аномалии обнаруживаются у 60—70%. В первом триместре беременности хромосомные аномалии встречаются у 50% абортусов, во втором триместре такие аномалии находят в 25—30% случаев, а у плодов, погибших после 20-й недели внутриутробного развития, – в 7% случаев.

Частота хромосомных болезней среди новорожденных составляет 5:1 000 – 7:1 000; среди мертворожденных и детей, умерших в возрасте до года, – 22:1 000.

Окончательный диагноз хромосомной патологии возможен только после проведения цитогенетического анализа (кариотипирования).

Синдром Дауна. Синдром Дауна как самостоятельная нозологическая форма был описан в 1866 г. английским педиатром Л. Дауном, но только в 1959 г. французским генетиком и врачом Дж. Леженом с соавторами было доказано, что это заболевание хромосомной природы, а именно – трисомия по хромосоме 21.

Частота этого синдрома среди новорожденных составляет 1:700 – 800. Одинаково часто наблюдается у обоих полов.

В подавляющем большинстве случаев (до 94%) у больных обнаруживается простая трисомия-21 (кариотип – 47, ХХ(ХY)+21). Около 4% случаев обусловлены транслокационной формой трисомии с вовлечением других акроцентрических хромосом и в 2% случаев – выявляется мозаицизм.

Дети с синдромом Дауна рождаются с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией, средняя масса тела при рождении составляет 3167 г (норма 3409 г). Течение беременности часто сопровождается токсикозом, угрозой выкидыша. Продолжительность беременности обычно не отличается от нормы.

Диагноз этого заболевания, как правило, не сложен и основывается на характерных сочетаниях морфологических и функциональных особенностей.

Для больных характерны следующие признаки: округлой формой голова с уплощенным затылком, лоб скошенный и узкий, лицо плоское, типичен эпикант, плоская спинка носа, монголоидный разрез глаз, постоянно открытый рот, толстые губы, большой складчатый язык. Ушные раковины уменьшены и деформированы. Со стороны костно-мышечной системы характерны низкий рост, короткая шея, килевидная или воронкообразная деформация грудины, мышечная гипотония, широкие кисти и стопы с короткими пальцами, поперечная ладонная складка, двухфаланговый мизинец. Примерно 50% случаев у детей отмечаются различные пороки сердца – дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, в том числе предсердно-желудочковая коммуникация, аномалии крупных сосудов. Пищеварительный тракт поражается у 15% больных. Наиболее характерны атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки, несколько реже встречаются атрезии прямой кишки и ануса, а также пищевода. Пороки мочевой системы, хотя и обнаруживаются у 20% умерших, не имеют какой-либо специфичности. Для всех больных с этим синдромом характерна умственная отсталость. Среди детей без врожденных пороков развития дебильности отмечается в 75% случаев, имбицильность – в 20%, идиотия – в 5% случаев.

Средняя продолжительность жизни больных ниже, чем в популяции. В последние десятилетия имеется постоянная тенденция к увеличению продолжительности жизни больных с синдромом Дауна. В настоящее время есть описание больных старше 70 лет.

Прогноз жизни определяется, в основном, наличием пороков развития сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, хотя на первом году жизни дети часто погибают от пневмоний и острого лейкоза, что связано с несостоятельностью их иммунной системы.

Клинические проявления трисомной и транслокационной форм болезни Дауна совершенно идентичны.

В отношении мозаичной формы существует общее мнение, что у этих пациентов наблюдается большой клинический полиморфизм, варьирующий от почти нормального фенотипа до полной клинической картины синдрома. Эти отличия частично объясняются процентом трисомных клеток, однако прямой зависимости между процентом клеток с добавочной хромосомой 21 и степенью умственного развития нет.

Хорошо известно, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у матерей старше 35 лет. Причины такой зависимости на сегодня до конца не ясен. В целом около 80% всех случаев синдрома Дауна обусловлено аномальными яйцеклетками и лишь 20% аномальными синдромами.

Транслокационные формы, наоборот, чаще встречаются у молодых родителей. Мозаичные формы встречаются с одинаковой частотой во всех возростных группах.

Синдром Патау. Генетическая природа этого синдрома была расшифрована в 1960 г. американским генетиком К. Патау, по имени которого в дальнейшем он и был назван.

Частота данного заболевания составляет 1:6 000, занимая второе место по частоте встречаемости (после синдрома Дауна) среди полных аутосомных трисомий. Частота синдрома Патау среди мальчиков и девочек одинакова.

Простая полная трисомия-13, как следствие нерасхождения этой пары хромосом в мейозе у одного из родителей (главным образом у матери), встречается в 80—85% случаев. Остальные случаи обусловлены в основном передачей дополнительной хромосомы в какой-либо транслокации. Случаи мозаицизма и другие хромосомные варианты (изохромосома, инверсия) очень редко.

Дети с синдромом Патау рождаются с истинной пренатальной гипоплазией. Средняя их масс при рождении составляет 2 500 г, что почти на 900 г меньше средней массы детей пи рождении. Продолжительность беременности практически не изменена, осложнением ее почти в половине случаев является многоводие.

Фенотипические признаки синдрома настолько характерны, что позволяют практически сразу заподозрить это заболевание. Особенно обращают на себя внимание аномалии черепа и лица – микроцефалия, в ряде случаев отмечается выраженная тригоноцефалия, скошенный лоб, узкие глазные щели, гипотелоризм, запавшее переносье, низкорасположенные и деформированные ушные раковины. На коже головы имеются дефекты скальпа овальной или округлой формы до 1 см в диаметре, дно таких дефектов представлено апоневротическим шлемом.

Наиболее характерными пороками развития являются расщелина губы и неба и полидактилия.

Врожденные пороки сердца отмечаются у 80% детей. Пороки пищеварительного тракта отмечаются у половины больных. Наиболее часто встречаются незавершенный поворот кишечника, Меккелев дивертикул, нарушение лобуляции печени, гетеротопия в поджелудочную железу ткани селезенки. Пороки развития почек наблюдаются в 60% случаев и наиболее характерными являются поликистоз. Половые органы поражаются более чем в 50% случаев: у девочек наблюдается удвоение матки и влагалища, у мальчиков – гипоплазия полового члена и крипторхизм. Пороки развития органов зрения – анофтальмия, микрофтальмия, дисплазии сетчатки, колобома радужки, помутнение хрусталика встречаются более, чем у 70% больных. Центральная нервная система поражается в 100% случаев. Наиболее постоянны пороки переднего мозга.

Продолжительность жизни у детей с синдромом Патау резко снижена. На первом году жизни умирает 95% больных, причем 60 – 65% в перинатальном периоде. В возрасте старше трех лет остаются в живых единицы. Все дети с синдромом Патау имеют тяжелую умственную отсталость.

Синдром Эдвардса. Этот синдром был описан в 1960 г. Д. Эдвардсом и впоследствии получил его имя. Его природа генетическая.

Частота синдрома Эдвардса среди новорожденных составляет 1:7 000. Девочки поражаются примерно в 3 раза чаще. Причины преобладания девочек пока не ясны. Трисомия-18 практически во всех случаях является следствием нерасхождения 18-й пары хромосом, как правило, на стадии мейоза, иногда на стадии зиготы, транслокационные формы очень редки.

Дети с этим синдромом рождаются с низкой массой тела, в среднем 2 180 г (норма 3 409 г). срок беременности иногда удлинен, часто диагностируется многоводие. В половине случаев отмечается маленькая плацента, слабая активность плода, единая пупочная артерия.

Фенотипические проявления при синдроме Эдвардса довольно характерны: череп долихоцефалической формы, нижняя челюсть и отверстие рта маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины маленькие, низкорасположенные, наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина – короткая, грудная клетка – широкая. Характерно флексорное положение кистей, иногда встречается аплазия большого пальца кисти и лучевых костей, почти в 80% отмечается «стопа-качалка». Из внешних признаков следует упомянуть спинномозговые грыжи, встречающиеся примерно в 5% случаев, и расщелины губы, обнаруживаемые с той же частотой. Из пороков внутренних органов наиболее постоянны пороки сердца и крупных сосудов – нарушения межжелудочковой перегородки, клапанные пороки, обычно входящие в состав сложных и комбинированных пороков, обычно входящие в состав сложных и комбинированных пороков. Со стороны центральной системы наиболее часто отмечается гипоплазия и аплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка. Пороки развития желудочно-кишечного тракта включают в себя дивертикул Меккеля, незавершенный поворот кишечника, атрезию пищевода, атрезию желчного пузыря и желчных ходов. Пороки развития мочевой системы отмечаются более, чем у половины больных: подковообразная, галетообразная или L-образная почка, удвоение мочеточников, клубочковые и канальцевые кисты.

Со стороны половых органов у мальчиков отмечается крипторхизм в 40% случаев и гипоспадия, а у девочек при гистологическом исследовании яичников – их гипоплазия и задержка созревания примордиальных фолликулов.

Продолжительность жизни у детей с синдромом Эдвардса резко снижена – 60% больных умирают в возрасте до 3 мес. До года доживает один ребенок из 10. При мозаичной форме продолжительность жизни значительно выше. Есть описание больной 19 лет. Но все выжившие дети имеют глубокую идиотину.