Рак предстательной железы
Наиболее распространенное заболевание среди онкологических заболеваний у мужчин старше 50 лет. В РБ с 1992 г. занимает 1 место. При аутопсии обнаруживается у 25% мужчин старше 50 лет, у 2/3 старше 80 лет обнаруживают РПЖ, но только у 5% просвляется клинически. Заболеваемость разная в разных странах. Наиболее высокая в США – 102-112 на 100000. Самая низкая – в Азии и Африке (3-6 на 100000). Но если азиаты или негры переезжают жить в США, то у них регистрируется такая же заболеваемость. У чернокожих заболеваемость ранняя и более прогрессивный рак. Имеется тенденция к росту.
От 20-35% мужчин после 60 лет имеют латентный рак. У 23-25% из них в разном возрасте латентные формы РПЖ принимают характер агрессивно растущей опухоли. На сегодняшний день не известно биологические основы, определяющие латентность и агрессивность течения опухолевого процесса при РПЖ.
Этиология. Гормональная теория подтверждается тем, что рост и развитие РПЖ зависит от тестостерона. Заболевание не встречается при псевдогермафродитизме и после кастрации. При экзогенном поступлении тестостерона РПЖ прогрессирует. У мужчин с высокой сексуальной активностью РПЖ встречается чаще, что объясняется высоким андрогенным фоном. Признано, что в основе развития РПЖ лежит дисбаланс половых гормонов в период эндокринных сдвигов в организме пожилого мужчины (что является фоном) и изменения гормональной чувствительности клеток простаты. Так с возрастом организм увядает (начиная с 40-45 лет), нарушается ауторегуляция системы гипоталаму-гипофиз-надпочечник-яички, что приводит к дисфункции желез секреции. Концентрация тестостерона уменьшается, но в простате его количество обычное. Старые клетки не способны нормально отвечать на стимулы – появляются клоны злокачественных клеток.
Расовая принадлежность – американцы, жители Скандинавских стран и Западной Европы страдают РПЖ чаще. Однако у японцев и китайцев при переселении в США заболеваемость выравнивается с коренным населением. Поэтому большее влияние оказывают по-видимому средовые факторы.
Примерно 10% случаев РПЖ обусловлены генетической предрасположенностью. Риск заболевания увеличивается в 8 раз у мужчин, родственники которых страдали этим заболеванием.
Отмечена связь РПЖ с рядом канцерогенных факторов, особенно кадмием. Так замещение внутриклеточного цинка простаты кадмием вызывает мутации клеток простаты, нарушает функцию клетки и вызывает ее злокачественное перерождение.
Особенности питания имеют важное значение: так большое потребление животных жиров, дефицит витамина D и недостаток овощей могут способствовать РПЖ. Присутствие витамина Е и селена снижает риск развития заболевания. Изофлавоноиды блокируют канцерогены. Животный жир нарушает обмен веществ и оказывает андрогеноподобное действие.
В качестве вероятных факторов исследуется роль вирусов, как специфических агентов в раковой трансформации клеток простаты.
Гитологически РПЖ чаще всего развивается мультифокально из эпителия альвеолярно – трубчатых желез периферической зоны простаты и является аденокарциномой, но известны случаи развития плоскоклеточного (I,II,III дифф.), переходноклеточного и недифференцированного рака. Различаю также факультативный предрак (атипическая гиперплазия, т.е. сочетание ДГП и дисплазии) и облигатный предрак (простатическая интраэпителиальная неоплазия различных степеней, при Ш степени это уже рак in situ).
Клиническая классификация по TNM
Важно подразделение РПЖ на локализованный (Т1-Т2), местнораспространенный (Т3-Т4) и метастатический рак.
Классификация по степени злокачественности – классификация Глиссона подразделяет опухоли по степени дифференцировки формирующих их железистых структур на 5 градаций: от высокодифференцированного (1) до недифференцированного (5). Показатель равен сумме двух наиболее часто встречающихся градаций (от 2 до 10). Чем ниже показатель – тем благоприятнее заболевание. Если показатель 7, то предлагать радикальную простатэктомию нет смысла.
Клиника:
В начальных стадиях жалоб нет, они появляются только при стадии T3-Т4 (местнораспространенный рак) или при появлении метастазов. При отсутствии ПСА опухоль можно обнаружить случайно при пальпации простаты во время профилактических осмотров, во время обследования в связи с другими заболеваниями или при гистологическом исследовании операционного или секционного материала.
Клиника – боль в промежности, дизурия и поллакиурия, макро- и микро- гематурия, гемоспермия. При сдавлении уретры появляется странгурия вплоть до ОЗМ. Клиника неспецифична и напоминает таковую при ДГП. При прорастании мочеточников возникает УГН, что может привести к ХПН. Нарушение пассажа мочи приводит к возникновению клиники цистита и пиелонефрита.
Метастазы РПЖ могут проявлять себя очень рано и быть единственным клиническим проявлением заболевания. Метастазы в регионарные лимфроузлы могут приводить к отекам нижней половины тела, слоновости. Характерные проявления имеют метастазы в кости и висцеральные органы (легкие, печень, надпочечники).
Диагностика основана на скрининговых исследованиях. Мужчины после 50 лет 1 раз в год должны быть обследованы у уролога. При наследственной предрасположенности к РПЖ к урологу нужно обращаться после начиная с 40 лет.
Выполняется диагностическая триада – ПСА + ПРИ + ТРУЗИ, что является наилучшим способом раннего выявления РПЖ и отбора больных для биопсии простаты. Это приводит к уменьшению выявления местнораспространенных и метастатических форм РПЖ и снижения смертности.
Одновременно необходимо собрать анамнез (наследственность, канцерогены, давность заболевания и характер нарастания симптомов). Общее состояние ухудшается постепенно, только при прогрессировании заболевания появляется слабость, похудание, изменяется внешний вид пациента.
При осмотре следует обратить внимание на состояние лимфоузлов, печени, почек, мочевого пузыря. Степень нарушения мочеиспускания оценивается с помощью урофлоуметрии и определением количества остаточной мочи методом УЗИ.
Уровень ПСА не должен превышать 4 нг/мл. При уровне до 2 нг/мл. скрининг проводится 2-3 раза в год, при уровне более 2 нг/мл. – 1 раз в год. На уровень ПСА влияют массаж простаты, эякуляция накануне исследования, простатит, инструментальные манипуляции в простатическом отделе уретры, ишемия и инфаркт простаты. На уровень ПСА также влияет терапия (снижение уровня – применение антиандрогенов и блокаторов 5-альфа редуктазы) и применение термальных методов лечения –повышение уровня. Чувствительность метода 75-87%, специфичность – 37-63%. В связи с этим имеются ложноположительные и ложноотрицательные результаты.
Имеется 6 модификаций показателя ПСА. В связи с тем, что у 20-40% больных РПЖ ПСА не повышен (не более 4 нг/мл.), как диагностический критерий используют факт повышения уровня ПСА на 20% по сравнению с предыдущим. Кроме этого нужно учитывать, что при ПСА 4-10 нг/мл. у 5-10% имеется рак. Показатель ПСА >10 нг/мл. требует обязательного проведения биопсии простаты, так как вероятность выявления РПЖ повышается: при 10-20 нг/мл. – 20-30%, при 20-30нг/мл. – 50-70%, если >30 нг/мл. – 100% вероятность РПЖ.
При пограничном уровне ПСА (4-10 нг/мл.) для определения показаний к биопсии простаты используются два следующих показателя: индекс плотности ПСА, для чего его величину делят на объем простаты, установленный при ТРУЗИ. Если этот показатель более 0,15 – вероятен РПЖ. Второй показатель: отношение свободного ПСА к общему. При значении этого соотношения менее 15% показана биопсия простаты.
ПРИ позволяет обнаружить в основном стадии Т3-Т4. При этом обнаруживаются большие узлы, деформация, нечеткий контур железы, хрящевидная или каменистая консистенция, тяжи при вовлечении семенных пузырьков.
При Т2 имеются уплотнения и узелки в ткани простаты на фоне нормальных размеров или увеличения при сопутствующей ДГП. РПЖ в стадии Т2 диагностируется менее чем у 50% больных. При Т1 заподозрить заболевание невозможно.
ТРУЗИ:
Это информативный метод диагностики РПЖ, позволяющий визуализировать опухоль, когда ПРИ неинформативна (при Т1с и Т2). На ранних стадиях РПЖ имеет вид четко отграниченного гипоэхогенного узла в периферической зоне, отличающегося от ДГП и нормальной простаты. В 30% случаев узел может располагаться в центральной и переходной зоне. Видна неизмененная капсула простаты. При размере узла 5-10 мм. Возможно выполнение прицельной биопсии или биопсии из 6 мест с последующим гистологическим исследованием. При росте РПЖ изменяется его эхогенность. Метод ТРУЗИ позволяет установить, хотя не так точно, стадию заболевания. Однако далеко не все гипоэхогенные образования в простате это РПЖ (может быть ДГП и ХП), поэтому метод низкоспецифичный.
Трансабдоминальное УЗИ:
Имеет значение не столько для диагностики РПЖ, сколько для оценки состояния ВМП, мочевого пузыря и выявления висцеральных метастазов.
Следующий этап – морфологическое подтверждение предполагаемого диагноза. Биопсию в разных клиниках выполняют трансректально, промежностным или трансуретральным доступом под УЗИ контролем. Иногда требуется несколько повторных биопсий из-за ложноотрицательных результатов (не более 20%). Это исследование выполняется амбулаторно, в асептических условиях, после премедикации под местной или общей анестезией. Берут биопсию из 6-12 мест с помощью специального аппарата и биопсийных игл. Осложнения (1%): кровотечение из уретры, прямой кишки, гематоспермия, гематурия, острый простатит, промежностные и позадилобковые гематомы.
В настоящее время проведение биопсии без УЗИ, из недостаточного числа точек или аспирационным методом не может считаться оправданным. Трансуретральная биопсия выполняется при ТУР ДГП однако редко выявляет РПЖ, так как он растет из периферической зоны. Открытая трансвезикальная бипсия применяется крайне редко, во время цистостомии у больных при подозрении на РПЖ и наличием ОЗМ, обострения ХП и ХПН.
КТ и МРТ более информативны при оценке местной распространенности опухоли, регионарных и костных метастазов и позволяют уточнить стадию заболевания, выявленной при других исследованиях.
Стандартным методом выявления костных метастазов является сцинтиграфия скелета. Её выполняют при ПСА более 20 нг/мл. Зоны патологического накопления радиофармпрепарата дополнительно исследуются с помощью прицельной рентгенографии на предмет наличия остеобластических или остеолитических метастазов. Метастазы в легкие и кости грудной клетки определяются при рентгенографии. Метастазы в регионарные лимфоузлы определяют при диагностической лимфодиссекции (открытая перед радикальной простатэктомией или лапароскопическая). Другие методы, такие как УЗИ, КТ и МРТ плохо диагностируют регионарные метастазы.
По показаниям используются цистоскопия и экскреторная урография.
ПРИ, ПСА, ТРУЗИ, КТ и сцинтиграфия костей являются методами динамического наблюдения за состоянием больных, позволяющим следить за эффективностью проводимого лечения и прогрессированием заболевания.
Для дифференциальной диагностики с ДГП, ХП, склерозом и камнями простаты, туберкулезом, раком шейки мочевого пузыря используется определение ПСА, ТРУЗИ, пункционная биопсия простаты.
Лечение
Выбор методов лечения РПЖ, последовательность их применения и прогноз зависит от таких факторов как стадия заболевания, уровень ПСА, степень дифференцировки по Глиссону, наличие периневральной инвазии и общее состояние больного.
Для лечения локализованных форм РПЖ применяют три метода, сравнимые по эффективности: радикальная простатэктомия, дистанционная ЛТ и интерстициальная ЛТ (брахитерапия).
Радикальная простатэктомия – обшепризнанный метод лечения РПЖ в стадии Т1-Т2N0M0. Из позадилобкового внепузырного доступа удаляются регионарные лимфоузлы, затем простата с семенными пузырьками и окружающей клетчаткой. Если при срочном гистологическом исследовании определяет два и более ЛУ, пораженные метастазами, то операция обычно дальше не продолжается так как только 50-60% больных живут 5 лет, а тяжесть и травматичность операции существенны. Одним из показаний является вероятность прожить после радикальной простатэктомии не менее 15 лет. Осложнениями операции являются несостоятельность анастомоза между мочевым пузырем и уретрой, его стенозирование (до 10%), недержание мочи (3-7%) и импотенция (более 50%). Выполнение операции по нервосберегающей методике позволяет снизить риск развития эректильной дисфункции. В последнее время внедряется лапароскопическая операция, которая отличается меньшей инвазивностью и более низким количеством осложнений. После радикальной простатэктомии перестает определяться ПСА. Его регулярные контрольные исследования способствуют своевременному выявлению рецидива заболевания.
Дистанционная ЛТ, при ней 15 летняя выживаемость составляет 75-78% у больных со стадией Т1-Т2. При радикальной простатэктомии 80-85%. Высокая доза – 70-85 Гр должна подводиться очень точно по современной методике на современных линейных ускорителях – для повышения эффективности лечения и уменьшения риска развития лучевых циститов, простатитов, уретритов, ректитов.
Облучение сочетают с применением антиандрогенов или тазовой лимфодиссекцией. После курса ЛТ лечения, при снижении уровня ПСА от применения лекарственной терапии воздерживаются. Его нарастание говорит о малой чувствительности опухоли к ЛТ либо о рецидиве заболевания.
Интерстициальная ЛТ (брахитерапия) – внедрение в простату с помощью специальной иглы, под контролем УЗИ и специальной компьютерной программы множества закрытых источников излучения в виде микрокапсул, содержащий изотопы йода-125 или палладия-103. Особенность – возможность подведения к опухоли очень высоких доз излучения – 120-160 Гр. Мочевой пузырь дренируют катетером на 4-6 часов. Срок госпитализации 2-4 дня. Сочетают с антиандрогенами или дистанционной ЛТ зоны регионарных ЛУ. Лучевых осложнений меньше.
Монотерапия антиандрогенами применяется в порядке исключения у больных, которым радикальная терапия не проводится из-за тяжести общего состояния или по социальным причинам. Применяют флютамид (750 мг/сут.) или касодекс (150 мг/сут.).
Динамическое наблюдение рекомендуется больным РПЖ с высокодифференцированным РПЖ, опухолью стадии Т1-Т1а, уровнем Пса ниже 10 нг/мл., показателем Глиссона менее 6, когда имеется низкий риск прогрессирования заболевания. При повышении ПСА в 2 раза по сравнению с начальным уровнем рекомендуют один из видов радикально лечения.
Лечение местнораспространенных форм РПЖ основано на использовании гормонотерапии. Эстрогенотерапия в настоящее время не используется оставлена из-за высокой летальности от их применения и высокой частоты осложнений.
Билатеральная орхэктомия используется там, где невозможно регулярное наблюдение за больным и гарантированное обеспечение его лекарственными препаратами или если возможности других методов лечения исчерпаны. При этом целесообразно рекомендовать 2-3-кратное введение аналога рилизинг – гормона в качестве теста перед выполнением орхэктомии.
Современную гормонотерапию составляют антиандрогены и аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона. Стероидные (ципротеронацетат – андрокур) и нестероидные (флутами – флюцином, нилутамид, бикалутамид) антиандрогены блокируют андрогенные рецепторы и влияние андрогенов на уровне предстательной железы.
Другая группа препаратов – госерелин, лейпрорелин, бусерелин), под влиянием которых длокируется работа гипофиза и наблюдается стойкое снижение концентрации тестостерона до посткастрационных значений – так называемая медикаментозная химическая кастрация. Применяют в виде депо – иньекций 1 раз в 1 или 3 мес. По клинической эффективности они аналогичны двухсторонней орхэктомии, однако лучше влияют на качество жизни пациентов и не оказывают какого – либо серьезного побочного действия, что выгодно отличает их от эстрогенов. Однако они крайне дорогие для применения в РБ.
Антиандрогены и аналоги гонадотропин – рилизинг-гормона при распространенном РПЖ применяются в режиме монотерапии или в виде максимальной андрогенной блокады – это применение антиандрогенов в сочетании с медикаментозной или оперативной кастрацией.
У пациентов со стадией Т3 на фоне успешной гормонотерапии возможно проведение курса дистанционной ЛТ, что существенно улучшает результаты лечения.
Рано или поздно развивается резистентность РПЖ к гормонотерапии, что проявляется нарастанием уровня ПСА в крови и прогрессированием РПЖ на фоне гормонотерапии. Это объясняется существованием гормоно-независимых клеток РПЖ. Они активизируются при подавлении гормонозависимых клеток РПЖ. К лечению подключают применение глюкокортикоидов, эстрацит (комбинированный химио- и эстрогенный препарат), полихимиотерапию. Последняя имеет ограниченное применение из-за низкой чувствительности (17-30%) РПЖ к имеющимся химиопрепаратам.
Лечение больных с диссеминированным РПЖ тоже начинают с гормонотерапии. Симптоматическая терапия применяется для улучшения качества жизни пациентов. У больных с костными метастазами используются наркотические анальгетики, перидуральная анестезия и ЛТ на очаги наибольшей болезненности. В последнее время для уменьшения боли из-за костных метастазов используют хлорид стронция-89, который накапливается в метах наличия метастазов.