3. Регуляция сперматогенеза

а. Главные регуляторы сперматогенеза — это ЛГ. тестостерон и ФСГ. ЛГ стимулирует секрецию тестостерона в клетках Лейдига. тестостерон действует непосредственно на половые клетки, а ФСГ контролирует конечный этап сперматогенеза.

б. Тестостерон необходим для индукции сперматогенеза в пубертатном периоде и его поддержания в зрелом возрасте. Тестостерон стимулирует размножение сперматогониев и мейоз сперматоцитов. Даже незначительное нарушение ритма секреции тестостерона или малейший дефицит тестостерона могут привести к торможению сперматогенеза и даже к бесплодию. Лечить заболевания, вызванные дефицитом тестостерона, очень трудно. Например, заместительная терапия андрогенами у больных вторичным гипогонадизмом не индуцирует сперматогенез. Во-первых, экзогенные андрогены подавляют остаточную секрецию ЛГ. Во-вторых, допустимые дозы препаратов для в/м введения и накожного применения не позволяют создать нужную концентрацию тестостерона в яичках.

в. Напротив, лечение вторичного гипогонадизма человеческим ХГ стимулирует синтез тестостерона в яичках и индуцирует сперматогенез. Однако при лечении тяжелого вторичного гипогонадизма одним ХГ сперматогенез останавливается на стадии образования сперматид. Чтобы добиться созревания сперматозоидов, назначают ФСГ. Сам по себе ФСГ не индуцирует сперматогенез, но если ФСГ вводят после ХГ, образуются зрелые сперматозоиды в количестве, достаточном для оплодотворения. Отсюда следует, что ФСГ необходим для образования зрелых сперматозоидов из сперматид.

Роль ФСГ в поддержании сперматогенеза неясна. У больных с тяжелым вторичным гипогонадизмом, прошедших курс лечения ХГ и ФСГ, удается поддерживать сперматогенез только с помощью ХГ. При умеренном дефиците гонадотропных гормонов сначала назначают ФСГ, а затем используют только ХГ, после чего число сперматозоидов в эякуляте становится почти нормальным.

4. Роль яичек в регуляции секреции ЛГ и ФСГ а. Андрогены и эстрогены

1) Эстрадиол в физиологических дозах снижает уровни ФСГ и ЛГ в сыворотке. Одновременно уменьшается амплитуда выбросов ЛГ, но их частота не меняется. Роль тестостерона более сложна, поскольку он одновременно является и андрогеном, и предшественником эстрогенов. Однако показано, что «чистый» андрогенный эффект тестостерона заключается в снижении частоты выбросов ЛГ.

Точно не установлено, как влияет эстрадиол. образующийся из тестостерона, на секрецию ЛГ и ФСГ. Например, у мужчин введение тестостерона после приема селективных ингибиторов ароматазы не изменяет параметры секреции ЛГ и ФСГ. Секреция ЛГ и ФСГ не изменяется и после введения тестостерона на фоне приема кломифена— конкурентного блокатора рецепторов эстрогенов.

2) Действие тестостерона и дигидротестостерона на гипоталамо-гипофнзарную систему. Так же как и в других тканях, в аденогинофизе, гипоталамусе, гиппокампе и миндалевидном теле тестостерон превращается в дигидротестостерон с участием 5альфа-

редуктазы. Первоначально считалось, что оба андрогена в равной степени способны блокировать секрецию гонадолиберина в гипоталамусе и ЛГ в аденогипофизе. В таком случае блокирующий эффект тестостерона должен был бы снижаться при введении ингибиторов 5альфа-редуктазы. Однако оказалось, что эти ингибиторы почти не влияют на блокирующий эффект тестостерона. На этом основании заключили, что главным блокатором секреции гонадолиберина и ЛГ является именно тестостерон, а не дигидротестостерон.

б. Ингибин и активин. Эксперимента горы давно установили, что после повреждения извитых семенных канальцев повышаются только уровни ФСГ (но не ЛГ). Чтобы объяснить этот феномен, R. МсСullagh в начале 40-х годов предположил, что клетки извитых семенных канальцев образуют ингибин пептид, который избирательно подавляет секрецию ФСГ. Действие, сходное с действием этого гипотетического пептида, оказывали жидкая часть спермы, жидкость сети яичка, водные экстракты тканей яичка и культуральная жидкость, в которой выращивали клетки Сертоли. Позже ингибин был выделен, и его источником оказались клетки Сертоли. Было доказано, что ингибин является мощным блокатором секреции ФСГ. Затем установили, что клетки Сертоли секретируют пептид, стимулирующий секрецию ФСГ — активин.

5. Взаимоотношения между клетками Сертоли, клетками Лейдига и половыми клетками. Многочисленные эксперименты in vivo и in vitro показали, что в яичках существует сложная система паракрииной регуляции.

а. Клетки Сертоли секретируют целый ряд пептидов, действующих на клетки Лейдига.

1. Ингибин. активин и ИФР-1 усиливают экспрессию рецепторов ЛГ на клетках Лейдига и тем самым активируют стероидогенез. Стимулятором синтеза ингибина, активина и ИФР-1 в клетках Сертоли является ХГ.

2. Трансформирующие факторы роста альфа и бета подавляют стероидогенез в клетках Лейдига. В то же время образование трансформирующих факторов роста в клетках Сертоли тормозится ФСГ.

6. Сперматогонии стимулируют синтез ингибина и подавляют синтез эстрадиола в клетках Сертоли. Сперматоциты II порядка и снерматиды усиливают действие ФСГ на клетки Сертоли. Механизмы взаимодействий половых клеток с клетками Сертоли пока не выяснены.

Болезни половой системы

III. Гипогонадизм. Это патологическое состояние, обусловленное дефицитом или нарушениями действия тестостерона. Дефицит тестостерона может быть вызван дисфункцией яичек (первичный гипогонадизм) либо дисфункцией гипоталамуса или гипофиза (вторичный гипогонадизм). Нарушения действия тестостерона вызваны резистентностью тканей-мишеней к этому гормону или к дигидротестостерону. Гипогонадизм у мужчин называют также тестикулярной недостаточностью.

А. Клиническая картина зависит от возраста, в котором впервые возник дефицит тестостерона.

1. Дефицит тестостерона во внутриутробном периоде. Наружные мужские половые органы формируются в первые 16нед эмбриогенеза (см. гл. 22, п. 1.А.З). Если дефицит тестостерона или резистентность тканей-мишеней к андрогенам возникают до или во время этой стадии, то у новорожденного обнаруживаются наружные половые органы промежуточного типа. Их строение зависит от степени дефицита андрогенов и варьирует от гипоспадии до нормальных наружных женских половых органов и укороченного влагалища. Если секреция андрогенов или их действие нарушается после окончания половой дифференцировки. то у новорожденного имеется микропения. В частности, микропения развивается при врожденном изолированном дефиците гонадотропных гормонов (например, при синдроме Кальмана).

2. Дефицит тестостерона в препубертатном и пубертатном возрасте вызывает задержку полового развития или евнухоидизм. Из-за отсутствия тестостерона и его

производного эстрадиола закрытие зпифизарных зон роста запаздывает. Поэтому

трубчатые кости продолжают расти, и телосложение становится евнухоидным (размах рук как минимум на 8 см превышает рост).

3. Дефицит тестостерона после пубертатного периода

а. Половое развитие у таких больных не было нарушено, поэтому телосложение и голос у них нормальные. В то же время больные жалуются на снижение полового влечения, импотенцию и бесплодие. Как правило, оволосение андрогензависимых зон (лица, лобка и подмышечных впадин) скудное, мышечная масса снижена, яички маленькие и мягкие. Иногда отмечается гинекомастия, обусловленная увеличением отношения эстрадиол/тестостерон в сыворотке.

б. При оценке роста волос в андрогензависимых зонах надо учитывать наследственность и расовую принадлежность больного. Некоторые белые мужчины бреются несколько раз в день, а негры, азиаты и американские индейцы — 1 раз в 3 дня. Кроме того, у негров, азиатов и индейцев даже в норме оволосение на теле ограничено только подмышечными областями, лобком и областью грудины. У белых оволосение может распространяться на всю грудь, спину и поясницу. Если у белого мужчины волосы на груди отсутствуют, а лобковое оволосение скудное или по женскому типу, следует заподозрить тяжелый длительный дефицит андрогенов. При умеренном дефиците андрогенов больной начинает реже бриться, а оволосение на теле нарушается не так явно. Полезно попросить больного сравнить рост волос у себя и у кого-либо из родственников- мужчин. Таким образом можно выявить наследственную природу нарушений оволосения.

Б. Принципы обследования

1. Лабораторная диагностика

а. Прежде всего определяют уровень общего тестостерона в сыворотке (норма 260— 1100нг%). Так как секреция тестостерона имеет импульсный характер, лучше всего измерить концентрацию гормона в смеси трех образцов плазмы, взятых с интервалом примерно 20—30 мин. Определяют также уровень глобулина, связывающего половые гормоны. Если уровень общего тестостерона снижен, а уровень глобулина, связывающего половые гормоны, нормальный, диагноз гипогонадизма считают подтвержденным и переходят к выяснению причины патологии.

б. Если имеются клинические проявления гипогонадизма, но уровень общего или свободного тестостерона нормальный, следует заподозрить резистентность к андрогеиам. Если содержание общего тестостерона снижено, но клинических проявлений гипогонадизма нет, вероятен врожденный или приобретенный дефицит глобулина, связывающего половые гормоны. Дефицит глобулина, связывающего половые гормоны, наблюдается, например, при тяжелом ожирении. В таких случаях уровень общего тестостерона снижен, а уровни свободною и связанного с альбумином тестостерона нормальные.

2. Дифференциальная диагностика вторичного гипогонадизма и конституциональной задержки полового развитая. Такая задача нередко возникает при обследовании подростков и молодых мужчин с клиническими и биохимическими признаками вторичного гипогонадизма. Для правильного диагноза необходимо тщательно собрать анамнез.

а. Вторичный гипогонадизм, обусловленный гипопитуитаризмом, проявляется в препубертатном возрасте и обычно сопровождается задержкой роста, вторичной надпочечниковой недостаточностью либо вторичным гипотиреозом.

б. Вторичный гипогонадизм. обусловленный иными причинами, проявляется только в пубертатном возрасте как задержка полового развитая,

в. У взрослых больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов базальные уровни ЛГ. ФСТ и тестостерона и секреторная реакция аденогипофиза на

гонадолиберин намного ниже возрастной нормы и соответствуют нормам для препубертатного периода. Однако такие же нарушения наблюдаются и у подростков и молодых мужчин с конституциональной задержкой полового развития. Поэтому различить изолированный дефицит гонадотропных гормонов и конституциональную задержку полового развития нелегко. Приходится учитывать множество клинических и лабораторных показателей и длительно наблюдать больного.

1. Постепенное увеличение яичек и наступление адренархе говорят о том, что задержка полового развития имела конституциональный характер.

2. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов как отдельное заболевание встречается очень редко и примерно в половине случаев наследуется аутосомно-рецессивно. Гораздо чаще изолированный дефицит гонадотропных гормонов сочетается с другими аномалиями развития: голопрозэнцефалией. микропенией и крипторхизмом. Самый распространенный вариант врожденного изолированного дефицита гонадотропных гормонов — синдром Кальмана. Этот синдром наследуется Х-сцепленно, рецессивно либо аутосомио-доминантно. Его основные клинические проявления: гипогонадизм, аносмия или гипосмия, дефекты лица по средней линии.

3. Нужно внимательно изучить данные о скорости роста и физическом развитии больного. При конституциональной задержке полового развития скорость роста в препубертатиом возрасте снижена. При изолированном дефиците гонадотропных гормонов скорость роста в препубертатиом возрасте нормальная; в пубертатном возрасте она также в пределах нормы либо слегка снижена. У взрослых больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов нередко отмечается высокорослость в сочетании с евнухоидизмом.

4) Ценные сведения может дать высокочувствительный твердофазный иммунофлюоресцентный анализ уровня ЛГ в сыворотке. Для оценки результатов необходимо располагать данными об уровнях ЛГ при конституциональной задержке полового развития и при изолированном дефиците гонадотропных гормонов (эти данные должны быть накоплены в каждой лаборатории).

5) Импульсный характер секреции ЛГ в ночные часы свидетельствует о начале полового развития.

6) При изолированном дефиците гонадотропных гормонов уровень дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке соответствует возрастной норме. При конституциональной задержке полового развития уровень дегидроэпиандростерона сульфата снижен.

7) При конституциональной задержке полового развития костный возраст отстает от паспортного.

В. Установление причины гипогонадизма. Классификация гипогонадизма приведена в табл. 23.1. Лабораторные показатели, характерные для разных форм гипогонадизма, перечислены в табл. 23.2.

1. Первичный (гипергоиадотропный) гиногоиадизм (первичная тестикулярная недостаточность). Характерные биохимические признаки: низкий уровень тестостерона в сыворотке и повышенные уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке. Дефицит тестостерона обычно сочетается с поражением извитых семенных канальцев, что приводит к азооспермии и бесплодию.

2. Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм (вторичная тестикулярная недостаточность)

а. Характерные биохимические признаки: низкий уровень тестостерона в сыворотке и пониженные уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке.

б. Гипогонадизм в сочетании с аносмией или несахарным диабетом указывает на патологию гипоталамуса, а в сочетании с дефектами полей зрения — на патологию гипофиза.

в. Нередкая причина вторичного гипогонадизма — гиперпролактинемия. Чтобы исключить пролактиному, у всех больных с вторичным гипогонадизмом определяют уровень пролактина в сыворотке.

г. Для уточнения диагноза проводят КТ или МРТ гипоталамо-гипофизарной области.

д. Современные иммуноферментные и иммунофлюоресцентные диагностические

наборы позволяют обнаруживать малейшие количества ЛГ и ФСГ. Однако иногда даже с

помощью таких наборов не удается подтвердить дефицит ЛГ и ФСГ. В таких случаях прибегают к стимуляционным пробам.

1) Проба с кломифеном позволяет оценить резерв ЛГ и ФСГ. Кломифена цитрат (конкурентный блокатор рецепторов андрогенов) назначают внутрь в дозе 100 мг/сут в течение 7—10сут. У здоровых мужчин кломифен блокирует тормозящее действие андрогенов на гипоталамус и тем самым разрывает петлю отрицательной обратной связи. В результате уровни ЛГ и ФСГ значительно повышаются. У больных вторичным гипогонадизмом реакция на кломифен отсутствует, либо уровни ЛГ и ФСГ повышаются менее чем в 2 раза.

2) Проба с гонадолиберииом (однократное в/в или п/к введение 100 мкг гонадорелина) не позволяет отличить патологию гипоталамуса от патологии аденогипофиза, так как и в том, и в другом случае уровень ЛГ после стимуляции не повышается либо повышается незначительно. Поэтому для дифференциального диагноза используют пробу с многократным введением гонадолиберина. На протяжении 7 сут вводят гонадорелин в/в струйно в дозе 100 мкг 1 раз в сутки. После последней инфузин определяют уровень ЛГ. Если гипогонадизм обусловлен патологией аденогипофиза, уровень ЛГ не увеличивается. Если имеется патология гипоталамуса, то уровень ЛГ значительно повышается.

е. Схема дифференциального диагноза вторичного гипогонадизма представлена на рис. 23.3.