• 10 Аминокислот

• Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

• MW 1182,3

Аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность LHRH. Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение аминокислот в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.

(слайд) Синтез

• Образуется из 92- членного предшественника, в состав которого входит также C- концевой фрагмент GAP ( Gonadotrophin-releasing hormone associated peptide ), состоящий из 52-аминокислотных остатков. Этот последний является, очевидно, ингибитором секреции пролактина . Для LHRH получен ряд производных - агонистов, которые используются в терапии репродуктивной функции, включая опухоль простаты .

(слайд) Секреция

• Гонадорелин(ГнРГ) секретируется гипоталамусом не постоянно, а в импульсном режиме, при этом пики следуют друг за другом с определенными интервалами, различными у мужчин и женщин: у женщин ГнРГ выделяется каждые 15 мин (фолликулярная фаза цикла) или 45 мин (лютеиновая фаза цикла и период беременности), у мужчин — 90 мин.

ГнРГ обнаружен у всех млекопитающих. Пульсирующее выделение ГнРГ из гипоталамуса поддерживает выработку гонадотропинов в гипофизе.

(слайд) Синтетические гонадолиберины

нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин — аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина — в 36 раз, бусерелина — в 50 раз, а T_1/2 синтетических гонадотропинов — 90–120 мин — намного превышает T_1/2 нативного ГнРГ.

В мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов ГнРГ: бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. В России зарегистрированы лишь некоторые из них. Применяемые в России противоопухолевые средства — аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действия, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности. Аналоги ГнРГ были предложены для клинического использования в 80-е гг. XX в. Эти лекарственные средства оказывают двухфазное действие на гипофиз: взаимодействуя с рецепторами ГнРГ клеток передней доли гипофиза, вызывают кратковременную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией, т.е. снижением чувствительности рецепторов аденогипофиза к ГнРГ. После однократной инъекции аналога ГнРГ в результате стимулирующего эффекта усиливается секреция из передней доли гипофиза ЛГ и ФСГ (проявляется повышением содержания тестостерона в крови у мужчин и эстрогенов у женщин), обычно этот эффект наблюдается в первые 7–10 дней. При постоянном длительном применении аналоги гонадорелина подавляют высвобождение ЛГ и ФСГ, снижают функцию яичек и яичников и, соответственно, содержание половых гормонов в крови. Эффект проявляется примерно через 21–28 дней, при этом концентрация тестостерона в крови у мужчин снижается до уровня, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. «лекарственная кастрация»), а уровень эстрогенов в крови у женщин — до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Эффект является обратимым и после окончания приема препаратов физиологическая секреция гормонов восстанавливается. Применяют аналоги ГнРГ при раке предстательной железы — они способствуют регрессу опухоли простаты. Женщинам назначают при гормонозависимых опухолях молочной железы, эндометриозе, фиброме матки, т. к. они вызывают истончение эндометрия, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований. Кроме того, аналоги ГнРГ применяют при лечении бесплодия (в программах экстракорпорального оплодотворения). Побочные эффекты этих ЛС, возникающие в начале лечения и обусловленные временной стимуляцией гипофиза, проявляются в усилении симптомов, либо появлении дополнительных симптомов основного заболевания. Эти явления не требуют отмены препарата. Избежать их при лечении рака предстательной железы позволяет одновременное назначение на 2–4 неделе антиандрогена. Наиболее часто встречающимися нежелательными эффектами у мужчин являются «приливы», снижение либидо, импотенция, гинекомастия. У женщин часто отмечаются «приливы», усиление потоотделения и изменение либидо. При применении аналогов ГнРГ у женщин существует риск усиления снижения плотности костных трабекул в позвонках (может быть необратимым). За период 6-месячного лечения это снижение плотности незначительно, за исключением больных с факторами риска (например остеопороз). Аналоги ГнРГ выпускаются в различных лекарственных формах — для п/к, в/м, интраназального применения. Внутрь эти ЛС не назначаются, т.к. декапептиды легко расщепляются и инактивируются в ЖКТ. Учитывая необходимость длительного лечения, аналоги ГнРГ выпускаются также в виде лекформ пролонгированного действия, в т.ч. микрокапсул, микросфер. Большая скорость разрушения ГнРГ (2–8 мин) не позволяет использовать его в клинической практике для длительного применения. Для ГнРГ величина T_1/2 из крови составляет 4 мин, при п/к или интраназальном введении его аналогов — примерно 3 ч. Биотрансформация осуществляется в гипоталамусе и гипофизе. При почечной или печеночной недостаточности коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

(слайд)

• Как было выявлено на T-клетках линии Nb2, пролактин регулирует экспрессию генов LHRH и его рецептора. Эти данные указывают на вероятную роль люлиберина как важного иммунорегулятора

Структура фоллиберина(стимулирует созревание фолликулов и секрецию ФСГ) и прлактолиберина (стимулирует секрецию пролактина) пока не расшифрована.

(слайд)

• Тиролиберин ( ТРГ;TRH ) L-Pyr-L-His-L-Pro-NH2

• MW 354,4 ; Т1/2=4 мин.

• Нейтральный трипептид, состоящий из пироглутаминовой кислоты, гистидина и пролинамида . Не содержит свободных концевых групп. Он не имеет видовой специфичности; химическое метилирование гистидинового остатка в третьем положении приводит к восьмикратному повышению активности ТРГ.

• (слайд)

• Функции

• Этот гормон стимулирует секрецию ТТГ и увеличивает уровень цAMP и внутриклеточного кальция уже на первой минуте.  Продолжительное воздействие ТРГ на клетки  приводит к их десенситизации (сниж чувствит).

• Основная функция этого синтезируемого в гипоталамусе гормона заключается в стимулировании высвобождения тиротропина из передней доли гипофиза . Кроме того, тиролиберин может участвовать в рилизинге пролактина , вазопрессина , ростового гормона , кортикотропина и соматостатина . Этот пептидный гормон может также снижать уровень кальция в крови и тормозить секрецию панкреатических ферментов . Хотя протирелин не воздействует непосредственно на опиоидные рецепторы , он может функционировать как антагонист опиоидной активности. Данные указывают на возможную цитопротекторную роль TRH в онкообразовании, а также в качестве средства для выявления субклинической формы гипертиреоидизма.

• Наряду с паратироидным гормоном и кортикотропином, TRH стимулирует рост Т-лимфоцитов человека.

(слайд)

• Соматолиберин