Противопротозойные средства

Простейшие (Protozoa) представляют собой одноклеточные мик­роорганизмы с более сложной клеточной организацией, чем бак­терии. Среди простейших многие микроорганизмы являются воз­будителями различных заболеваний человека, например малярии, лямблиоза, амебиаза и др.

Классификация противопротозойных средств:

1. Противомалярийные: хлоридин, хингамин, гидроксихлорохин, примахин, мефлохин, сульфаниламиды и сульфоны.

2. Противоамебиазные: метронидазол, эметин, хингамин, хиниофон, тетрациклины.

3. Противолямблиозные: метронидазол, фуразоли­дон, акрихин.

4. Противотрихомонадозные: метронидазол, тинидазол, трихомонацид, фуразолидон.

5. Противотоксоплазмозные: хлоридин, сульфадимезин.

6. Противолейшманиозные: солюсурьмин, метронидазол.

Противомалярийные средства

Малярия — инфекционное заболевание, возбудителем которо­го является малярийный плазмодий. Известно четыре вида плазмо­диев — возбудителей различных форм малярии человека: трех­дневной малярии, четырехдневной, тропической и редкой формы малярии, встречающейся в Африке. Переносчиком малярии от больного здоровому человеку является самка малярийного комара вида анофелес.

Наиболее характерными признаками малярии являются при­ступы лихорадки, сопровождающиеся ознобом, головной болью, обильным потоотделением. В процессе развития болезни увели­чивается селезенка, печень, нарушается кроветворение (анемия, лейкопения). В тяжелых случаях заболевания развивается маля­рийная кома (потеря сознания, судороги), которая часто заканчи­вается смертью.

Заболеваемость малярией широко распространена в странах Азии, Африки и Южной Америки. В нашей стране борьба с маля­рией началась в первые годы становления советского здравоохра­нения. Благодаря проведению массовых лечебных профилакти­ческих и противоэпидемических мероприятий малярия в нашей стране практически ликвидирована. Редкие случаи заболевания встречаются только в некоторых южных районах нашей страны.

Для рационального использования противомалярийных средств необходимо учитывать некоторые особенности развития малярий­ного плазмодия. При укусе зараженного комара в кровь здорового человека попадают особые формы плазмодия — спорозоиты. Про­никнув в клетки печени, спорозоиты размножаются и образуют молодые формы плазмодиев — тканевые мерозоиты (первичные). Большая часть тканевых мерозоитов проникает в кровь и внедря­ется в эритроциты. В эритроцитах они интенсивно размножаются (эритроцитарные мерозоиты) и разрушают их, после чего мерозо­иты внедряются в новые эритроциты и повторяют циклы разви­тия эритроцитарных форм плазмодия. Мерозоиты из крови снова попадают в клетки печени и повторяют тканевой цикл (вторич­ные мерозоиты).

В момент разрушения эритроцитов выделяются токсичные пирогенные вещества, которые обусловливают приступы лихорадки. Часть эритроцитарных мерозоитов превращается в половые фор­мы плазмодиев — гаметы.

Таким образом, в организме человека, больного малярией, име­ются тканевые формы плазмодия, эритроцитарные и половые клет­ки — гаметы. При засасывании крови больного малярией гаметы попадают в желудок комара, где проходят половой цикл развития. В результате этого цикла образуется большое количество спорозоитов, которые являются источником заражения здоровых людей.

Противомалярийные средства оказывают неодинаковое действие на различные стадии развития малярийного плазмодия, что необ­ходимо учитывать при их применении (см. классификацию).

По химическому строению противомалярийные средства под­разделяют на производные хинолина (хинин, хингамин, примахин и др.) и производные пиримидина (хлоридин и др.). В прак­тической фармакотерапии пользуются классификацией противо­малярийных препаратов по их влиянию на фазы развития маля­рийного плазмодия:

1. Гематошизотропные средства, которые влияют на эритро­цитарные шизонты (хинин, хингамин, хлоридин, галохин, плаквенил и сульфаниламидные препараты).

2. Гистошизотропные средства, которые влияют на тканевые шизонты (примахин, хлоридин).

3. Гамонтотропные средства, влияющие на половые формы (примахин, хлоридин).

На эритроцитарные формы плазмодиев действуют хинин, хлоридин, бигумаль, хингамин и акрихин. Применение этих препа­ратов прекращает приступы лихорадки, однако оставшиеся тка­невые формы плазмодиев могут давать рецидивы заболевания. Поэтому для полного излечения назначают также хлоридин, ока­зывающий действие на тканевые формы плазмодиев и гаметы. При устойчивых формах малярии в комплекс лечения включают сульфаниламиды.

Для предотвращения распространения малярии (общественная профилактика) можно воспользоваться примахином и хлоридином, который оказывает губительное действие на половые формы плазмодиев — гаметы.

Первым противомалярийным препаратом был хинин — алка­лоид коры хинного дерева, произрастающего в Южной Америке. Долгое время хинин являлся единственным средством лечения малярии. Он оказывает губительное действие на эритроцитарные формы плазмодиев. На другие формы плазмодиев (гаметы, ткане­вые формы) хинин практически не влияет и, следовательно, не вызывает полного излечения и не предупреждает распростране­ние заболевания. К недостаткам хинина относится также его вы­сокая токсичность. Он ухудшает слух и зрение, угнетает деятель­ность сердца, вызывает гемолиз (разрушение эритроцитов). В по­исках новых противомалярийных средств был синтезирован ряд веществ: акрихин, бигумаль, хингамин, хиноцид и др., которые в настоящее время практически вытеснили хинин из употребления.

Акрихин, подобно хинину, действует на эритроцитарные формы плазмодиев, но отличается меньшей токсичностью. Кроме того, акрихин используется для лечения некоторых заболеваний, выз­ванных простейшими (лямблиями, лейшманиями), и в качестве противоглистного средства.

При длительном применении акрихина отмечается характер­ное окрашивание кожи и слизистых оболочек в желтый цвет, ко­торое исчезает после отмены препарата. Наиболее серьезным не­достатком акрихина является его действие на центральную нерв­ную систему: двигательное и речевое возбуждение, нарушение психики, появление галлюцинаций и т. п. Акрихин противопока­зан больным психическими заболеваниями, при болезнях печени и почек.

Хингамин оказывает действие на эритроцитарные формы плаз­модиев. Кроме того, он используется для лечения амебной дизен­терии, ревматизма и различных коллагенозов. При длительном применении хингамина могут возникать головные боли, диспептические расстройства, дерматиты, ухудшение зрения.

Близкими к хингамину по фармакологическим свойствам и по­казаниям к применению являются гидроксихлорохин (плаквенил), галохин, амодиахин.

Хлоридин активен в отношении бесполых эритроцитарных форм всех видов плазмодиев, но действует медленнее хингамина и со­храняется в организме длительное время (до 2 нед.). Может при­меняться для лечения и личной химиопрофилактики малярии и токсоплазмоза. Возможны побочные явления: головная боль, го­ловокружение, боли в области сердца, диспептические явления.

Бйгумаль отличается широким спектром действия в отношении разных форм плазмодиев и не вызывает серьезных побочных эф­фектов. Он наиболее широко применяется для лечения и профи­лактики тропической малярии. Однако у малярийных плазмодиев довольно быстро развивается резистентность к бигумалю.

Примахин среди современных противомалярийных средств от­личается преимущественным действием на параэритроцитарные фор­мы плазмодия.

В связи с особенностями действия разных препаратов их часто применяют в различных сочетаниях. Комбинирование препаратов в ряде случаев усиливает лечебный эффект, а также задерживает развитие лекарственной устойчивости малярийных паразитов.

В сочетании с сульфаниламидными препаратами и диафенил-сульфоном основные противомалярийные препараты назначают при устойчивости малярийных паразитов к монотерапии.

Созданы официальные комбинированные лекарственные сред­ства, сочетающие основные противомалярийные препараты с суль­фаниламидами, например, метакельфин, фансидар и др.

P01BA05 Мефлохин

Характеристика.

Порошок горького и слегка жгучего вкуса.

Фармакология. Фармакологическое действие - Противопротозойное, противомалярийное.

Обладает высокой гематошизонтоцидной активностью в отношении Plasmodium falciparum и P. vivax, не эффективен в отношении гамонтов P. falciparum и печеночных гистошизонтов P. vivax, может действовать на циркулирующих шизонтов P. ovale и P. malariae.

Достаточно быстро может возникать резистентность. Устойчивые штаммы обнаруживаются в областях, где препарат ранее никогда не применялся. Оказывает хинидиноподобное действие на сердце.

Хорошо всасывается при приеме внутрь, особенно на фоне еды — пища повышает скорость всасывания и увеличивает биодоступность на 40%. C_max достигается через 7–24 ч. Концентрация в плазме после разового назначения в среднетерапевтической дозе (250 мг) — 290–340 нг/мл, стационарная концентрация — 560–1250 нг/мл, что намного превышает МПК для P. falciparum (200–300 нг/мл). С белками плазмы связывается около 98%, концентрируется в эритроцитах. Объем распределения — около 20 л/кг, проникает через ГЭБ, плаценту, в грудное молоко. Разрушается в печени с образованием неактивного карбоксикислого метаболита и спирта. Медленно выводится в виде продуктов биотрансформации через ЖКТ (преимущественно). T_1/2 составляет от 13 до 33 дней, общий Cl — 30 мл/мин. Имеет тенденцию к кумуляции, может обнаруживаться в плазме в течение 1 мес после прекращения приема. Дает лечебный эффект при еженедельном приеме в течение 4 нед после отъезда из эндемичной зоны.

Применение.

Малярия (лечение слабых и умеренных форм, профилактика), вызываемая хлорохинустойчивыми, пириметамин-сульфадоксинустойчивыми или множественно-резистентными штаммами Plasmodium falciparum; профилактика малярии, вызываемой P. vivax, P. ovale, P. malariae, перед отъездом в регионы с высоким риском инфицирования штаммами Plasmodium falciparum, резистентными к другим противомалярийным препаратам; неотложная терапия при подозрении на малярию и невозможности обращения за срочной медицинской помощью.

Противопоказания.

Гиперчувствительность, эпилептические и другие судорожные припадки, острые психозы.

Ограничения к применению.

Беременность, психические заболевания, тяжелые нарушения функции печени, возраст до 2 лет или масса тела до 15 кг.

Побочные действия.

При использовании профилактических доз: преходящие желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея), головная боль, головокружение, обморок, экстрасистолия, нестойкие изменения лабораторных показателей (лейкоцитоз, тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз), обратимые нейропсихические нарушения (судороги, депрессия, психозы).

При использовании терапевтических доз: выраженные диспептические явления, быстрая утомляемость, нейропсихические нарушения (головокружение, головная боль, расстройство зрения, шум в ушах, бессонница, беспокойство, тревожность, возбуждение, депрессия, дезориентация, снижение памяти, спутанность сознания, галлюцинации, острые психозы или припадки), снижение или повышение АД, тахикардия или брадикардия, транзиторные нарушения ритма и проводимости сердца, высыпания, алопеция, кожный зуд, крапивница, многоформная эритема, изменение лабораторных показателей.

Взаимодействие.

Усиливает торможение проводимости и возбудимости сердечной мышцы, вызываемые бета-адреноблокаторами, хинином, хинидином, галофантрином, блокаторами кальциевых каналов. Снижает противоэпилептическую активность вальпроевой кислоты, натрия дивальпроата, иммуногенность живых брюшнотифозных вакцин. Хлорохин, хинин увеличивают риск возникновения судорог.

Передозировка.

Симптомы: тошнота, рвота, системные головокружения, боли в животе, нарушения центральной и периферической нервных систем, сердечно-сосудистой системы.

Лечение: индукция рвоты и промывание желудка, симптоматическая терапия. Необходим продолжительный мониторинг гемодинамических показателей, ЭКГ, нервно-психического статуса.

Меры предосторожности.

Пациентам следует обращаться к врачу даже в том случае, если после самостоятельного лечения ощущается полное выздоровление. В I триместре беременности назначать можно, если польза от предполагаемого курса превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста в период терапии необходимы надежные методы контрацепции. Не рекомендуется использовать при тяжелых формах малярии (эффект наступает медленно и невозможно парентеральное введение). При возникновении рвоты в течение 30 мин после приема повторно назначают полную дозу, если рвота появляется позже (через 30–60 мин) — дозу снижают вдвое. Нейропсихические расстройства (тревога, депрессия, нарушения сознания) требуют отмены. Рекомендуется использовать мефлохин при малярии, вызванной P. vivax, только в комбинации с другими препаратами (профилактика рецидивов проводится производными 8-аминохинолина). После хинина или хинидина принимать мефлохин можно не ранее, чем через 12 ч. При назначении в течение длительного времени (не желателен прием более 1 года) необходим периодический анализ показателей функции печени и офтальмологическое обследование. Во время лечения следует отказаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания и тонкой двигательной координации.