Розділ 9 Ензимотерапія

У практичну медицину з лікувальною метою активно впроваджуються та широко використовуються різні засоби ензимотерапії – препарати ензимів і коензимів, активаторів і інгібіторів ензимів. Їх призначають з метою проведення замісної терапії, пригнічення надлишкової активності тої чи іншої ензимної системи, прискорення літичних процесів, підсилення певного фармакологічного ефекту.

Ензимні препарати використовують в якості лікарських засобів під час лікування органів травлення, серцево-судинних захворювань, опіків і ран, гельмінтозів, пухлин тощо.

9.1. Застосування протеолітичних ензимів у медицині

Протеолітичні ензими застосовують у різних галузях медичної практики та фармації:

• як антигельмінтні засоби, протизапальні агенти, фібринолітичні та цитотоксичні речовини, а також як засоби замісної терапії при порушеннях травлення тощо;

• як чинник під час проведення хімічного аналізу (складу білків і білоквмісних гормонів);

• як фармпрепарати.

Джерела отримання протеолітичних ензимів різні: тканини тварин (трипсин, хімотрипсин, хімопсин), рослинна сировина та мікроорганізми (террилітин). Ці ензими та їх препарати навіть у великих дозах практично нетоксичні при пероральному, ректальному та внутрішньом’язевому введенні. Протеолітичні ензими володіють широким спектром дії:

• викликають лізис нежиттєздатних, коагульованих білків і нуклеопротеїдів;

• розчиняють фібрин, руйнуючи бар’єр, що оточує вогнище запалення і створюючи можливість проникнення в нього антитіл, фагоцитів і лікарських засобів;

• потенціюють дію різних антибактеріальних препаратів.

Протеолітичні ензими порушують міцність мембран бактеріальних клітин, які викликають розвиток гнійного процесу і, за цих умов, антибіотики в оптимальній дозі проникають як у вогнище запалення, так і в мікробну клітину. Поліпшуються процеси кровообігу у вогнищі пошкодження, що призводить до нормалізації метаболічних і імунологічних порушень, активування фагоцитозу, зменшення аноксії та тканинного ацидозу.

Вони сприяють втраті антигенних властивостей бактеріальних токсинів, зокрема стафілококового токсину.

Найширше протеолітичні ензими (трипсин, хімотрипсин, хімопсин) використовують при лікуванні гнійно-запальних процесів:

• їх застосовують із врахуванням фазності перебігу патологічного процесу, обмежуючись, в основному, фазою гідратації;

• вони чинять некролітичний вплив, спрямований на скорочення ексудативної фази запалення;

• очищують рану від гною та некротичних тканин, сприяють швидкій появі грануляцій і початку епітелізації;

• знижують антибіотикорезистентність гноєрідної флори та підвищують концентрацію антибіотиків у крові й органах;

• чинять пряму антитоксичну дію;

• скорочують терміни лікування та дозволяють здійснювати пластичні операції – ранній вторинний шов, аутодермопластику.

Поєднана ензимо- й антибактеріальна терапія (особливо антибіотики та препарати групи нітрофуранів) дозволяє проводити спрямовану етіотропну та патогенетичну терапію при різних гнійно-запальних процесах:

• гнійна рана – під час обширних тканинних некрозів і фібринозних нашарування показані трипсин, хімотрипсин, хімопсин. При наявності густого гною – рибонуклеаза та дезоксирибонуклеаза, що залежить від різного способу впливу препаратів на субстрат (гній, фібрин, некротичні тканини в рані);

• трофічні виразки та довготривалі рани – препарати вводять місцево (трипсин і хімотрипсин), а після очищення виразок від гнійних і некротичних мас – парентерально (до 10 днів);

• хронічні остеомієлити, що підвищує ефективність комплексного лікування, скорочує терміни передопераційної підготовки, підвищує її ефективність і дозволяє широко проводити пластичні операції;

• гнійні захворювання легенів і плеври, наприклад, абсцеси, хронічні нагноювальні захворювання легенів у період передопераційної підготовки та консервативного лікування, профілактика запальних і тромбоемболічних ускладнень після операцій на легенях тощо;

• запальні (гострі та хронічні) гінекологічні захворювання, наприклад, аднексити тощо;

Під час застосування протеолітичних ензимів можливі ускладнення та розвиток побічних реакцій:

• подразнювальна дія при місцевому введенні препаратів;

• інтоксикації, зв’язані з всмоктуванням продуктів некрозу;

• алергійні реакції.

Ензими застосовують у вигляді:

• 1 – 2,5 % розчинів (на ізотонічному розчині хлориду натрію) для безпосереднього їх введення у рану або попереднього змочування марлевих тампонів;

• 1 – 2,5 % мазі для змащування раневої поверхні або накладання мазевої пов’язки;

• порошку, який засипають у рану (30 – 200 мг), особливо при наявності рідких гнійних виділень;

• інгаляцій з антибактеріальними засобами та бронхолітиками один або два рази на день: 10 – 50 мг ензиму, розчинених у 3 – 4 мл стерильного ізотонічного розчину хлориду натрію. Тривалість інгаляції – від 15 до 30 хв;

• внутрішньоплеврально при гнійних захворюваннях плеври (після промивання порожнини до чистих промивних вод) по 25 – 30 мг ензиму в комплексі з антибактеріальним засобом (пункцію роблять щодня, поки порожнина не стане сухою);

• ендотрахеального вливання розчинів ензиму (10 – 50 мг у 3 – 5 мл ізотонічного розчину хлориду натрію) разом із антибактеріальними препаратами щодня або через день хворим із гнійними захворюваннями легенів.

Взаємодіючи, протеолітичні ензими (трипсин, хімотрипсин, фібринолізин, стрептокіназа тощо), підсилюють ефекти антикоагулянтів. Антагоністами протеолітичних ензимів є кислота амінокапронова, амбен, трасілол, пантрипін.

Трипсин. Утворюється клітинами підшлункової залози у вигляді неактивних попередників – трипсиногену та хімотрипсиногену, що перетворюються під впливом ентерокінази на трипсин. Для застосування в медичній практиці трипсин отримують з підшлункової залози великої рогатої худоби у кристалічному вигляді.

Трипсин – протеолітичний ензим – являє собою білок із М.м. 21 000 Да, що гідролізує пептидні зв’язки в молекулі білка та розщеплює високомолекулярні продукти розпаду білків, поліпептиди типу пептонів, деякі низькомолекулярні пептиди. Він розриває пептидні зв’язки, що знаходяться всередині білкової молекули, пептидні, амідні та ефірні зв’язки, утворені карбоксильними групами діамінокислот лізину й аргініну.

Трипсин гідролізує переважно денатуровані білки. Нативні білки, деякі пептиди, хітин і сполучна тканина стійкі до його дії. Це обумовлено тим, що в живій тканині, плазмі й окремих органах існують інгібітори, які або безпосередньо інактивують ензим, або конкурують із субстратом, на який він діє.

Здатність трипсину діяти на денатуровані білки є підставою для його застосування з метою розщеплення некротичних тканин і фіброзних утворів, розрідження в’язких секретів, ексудатів і згустків крові, для полегшення видалення в’язких секретів і ексудатів при запальних процесах дихальних шляхів, при тромбофлебітах, остеомієліті, гаймориті тощо, а також деяких захворюваннях ока – іриті, іридоцикліті, набряках після операцій і травм.

Трипсин кристалічний. Порошок білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, без запаху, легко розчиняється у воді; легко руйнується в нейтральному та лужному середовищах. Ензим активний при рн 5 – 8; оптимальну активність виявляє при рн 7.

При гнійних процесах м’яких тканин після операції застосовують 1 – 2,5 % розчину трипсину; у рану на 6 – 8 год вводять змочені розчином стерильні тампони або серветки. Одночасно показане призначення антибіотиків.

Велике значення препарат має при гнійних захворюваннях дихальних шляхів. Він сприяє розрідженню, відхаркуванню в’язкого, тягучого харкотиння, збільшує прохідність дихальних шляхів, поліпшує вентиляцію легенів і кровообіг, поступлення до тканин введених антибіотиків, бронхорозширювальних засобів і інших препаратів.

Трипсин можна вводити в аерозолі для інгаляції при аденовірусних респіраторних захворюваннях, коли в дихальних шляхах знаходяться гнійні виділення та тяжко відриваються скоринки, що утрудняють дихання і можуть викликати ларінгоспазм. 5 – 10 мг препарату розчиняють у 2 – 3 мл ізотонічного розчину натрію хлориду та застосовують у вигляді аерозолю через інгаляційний пристрій або вводять через бронхоскоп. Після інгаляції полощуть теплою водою рот і промивають ніс. Кількість інгаляції визначається ефективністю терапії.

При ексудативному плевриті й емпіємі плеври трипсин можна вводити внутрішньоплеврально для розрідження ексудату та гною, а також з метою полегшення їх евакуації. Препарат у таких випадках вводять інтраплеврально один раз на добу: 10 – 20 мг трипсину розчиненого в 20 – 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду.

Трипсин чинить протизапальний вплив, сприяючи розщепленню білків і пептидів, фібрину в лімфатичних тканинних просторах і поліпшенню кровообігу у вогнищі запалення, а також активуючи інші ензимні системи. Препарат виявляє і протинабряковий ефект. Трипсин також діє на антифібринолізин і антитрипсин, сприяючи перетворенню профібринолізину у фібринолізин.

Як протизапальний засіб трипсин застосовують у вигляді внутрішньом’язевих ін’єкцій; безпосередньо перед застосуванням розчиняють 0,005 – 0,01 г препарату в 1 – 2 мл стерильного ізотонічного розчину натрію хлориду або 0,5–2 % розчину новокаїну. Розчин вводять глибоко у верхній зовнішній квадрант сідничного м’яза. Курс 6 – 15 ін’єкцій.

Його застосовують при запально-дистрофічних формах пародонтозу, остеомієліті, гаймориті, отиті та інших запальних процесах.

При трофічних виразках ензим поліпшує капілярний кровообіг, при тромбофлебітах активує антизгортальну систему та застосовується внутрішньом’язево або внутршньовенно разом із антикоагулянтами (гепарином).

Трипсин застосовують внутрішньом’язево та місцево у вигляді очних крапель і ванночок при іриті й іридоцикліті, ендофтальміті та панофтальміті. При крововиливах у передню камеру ока, помутнінні й крововиливі в склоподібне тіло препарат вводять внутрішньом’язево (курс 6 – 15 ін’єкцій) по 0,005 – 0,01 г 1 – 2 рази на день, розчин для ін’єкцій в 1 – 2 мл стерильного ізотонічного розчину натрію хлориду або 0,5 – 2 % розчин новокаїну готують безпосередньо перед застосуванням. При внутрішньоочних крововиливах вводять підкон’юнктивально в різних концентраціях по 0,3 мл з 0,2 мл 2 % розчину новокаїну (курс лікування 6 – 20 ін’єкцій).

Свіжоприготовлений 0,02 % розчин (0,2 мл) вводять при ендофтальміті після відсмоктування склоподібного тіла.

Для лікування іриту й іридоцикліту 0,2 % розчин вводять шляхом електрофорезу. В очній практиці застосовують 0,2 % розчин для ванночок і 0,25 – 1% розчин для очних крапель; застосовують 3 – 4 рази на день впродовж 1 – 3 днів. При подразненні зменшують концентрацію розчину або припиняють застосування препарату.

При призначенні трипсину можливі ускладнення. Спостерігають подразнення слизових оболонок верхніх дихальних шляхів і очей, хриплість голосу, підвищення температури, тахікардію, а також ускладнення алергійного характеру (аж до анафілактичного шоку) у зв’язку з всмоктуванням продуктів протеолізу некротичних тканин. Після внутрішньом’язевого введення можуть виникати болючість і гіперемія в місці ін’єкції. Підвищується температура.

Трипсин протипоказаний при декомпенсації серцевої діяльності, емфіземі легенів з дихальною недостатністю, при недостатності функцій печінки та нирок, панкреатиті, при порушенні згортальної системи крові. Не слід вводити препарат у вогнища запалення та в порожнини, що кровоточать.

Форма випуску: ампули або герметично закупорені флакони, що містять по 0,005 і 0,02 г (5 і 10 мг) трипсину кристалічного.

Хімотрипсин кристалічний. Синтезується клітинами підшлункової залози, у соку якої знаходиться в неактивному стані у вигляді двох попередників – хімотрипсиногену А і В. Активується трипсином, утворюючи низку форм. У якості лікарського засобу використовують α-хімотрипсин – білок з відносною М.м. 21 600 – 27 000 Да. Отриманий у кристалічному вигляді (блискучі лусочки або порошок білого кольору). Розчинний у воді та ізотонічному розчині натрію хлориду; рн 0,2 % водного розчину 4,5 – 6,5. У сухому вигляді стійкий; водяний розчин швидко інактивується, особливо при високій температурі. Найактивнішим – при рн 8.

Хімотрипсин розщеплює білки та пептони з утворенням відносно низькомолекулярних пептидів, чинить глибший гідроліз білка порівняно з трипсином. Діє на зв’язки, утворені залишками ароматичних амінокислот (тирозин, триптофан, метіонін); амідні, ефірні, гідразидні та фосфамідні зв’язки. Подібно до трипсину може гідролітично відщеплювати аміак від амідів. При рН 7 – 8 виявляє транспептидазну дію, що прявляється заміною одного компонента пептиду на інший. Так само як і трипсин, хімотрипсин розщеплює (при місцевому впливі) некротизовані тканини та фібринозні утвори, розріджує в’язкі секрети й ексудати, при внутрішньом’язевому введенні чинить протизапальний вплив. Відрізняється від трипсину тим, що спричинює згортання молока. Хімотрипсин є стійкішим порівняно з трипсином, особливо при рн нижче 6, і повільніше інактивується.

Хімотрипсин застосовують як протеолітичний, протизапальний і протинабряковий засіб, його використовують для очищення ран, особливо некротичних і гнійних, при захворюваннях дихальних шляхів. Препарат має широке застосування в пластичній хірургії, зменшуючи набряки, крововиливи в області рани, полегшуючи приживлення трансплантатів і прискорюючи утворення рубця.

Доцільно вводити трипсин у поєднанні з хімотрипсином, оскільки діючи на різні пептидні зв’язки в білковій молекулі, вони різко гальмують виникнення набряку та підсилюють протинабрякову активність один одного.

Показання до застосування, способи застосування і дози, протипоказання і можливі ускладнення такі ж, як і для трипсину кристалічного.

Форма випуску: герметично закупорені флакони або ампули, що містять по 0,005 г (5 мг) і 0,01 г (10 мг) кристалічного хімотрипсину № 10.

Хімопсин. складається з суміші α-хімотрипсину та трипсину, які володіють у препараті однаковою активністю; наявність двох ензимів підвищує ефективність препарату порівняно з самостійною дією кожного з них. Отримують препарат з підшлункової залози рогатої худоби. Порошок білого або білого з жовтуватим відтінком кольору. Легко розчинний у воді й ізотонічному розчині натрію хлориду; рН 0,2 % йодного розчину 4,5 – 6,5. Розчини нестійкі, швидко інактивуються, при температурі + 5° можуть зберігатися впродовж доби. Препарат менш очищений, його використовують лише для місцевого застосування.

Хімопсин призначають для лікування пролежнів і гнійних ран. Попередньо знімають ділянки струпа, що відшаровуються, або розрізають їх, створюючи можливість для проникнення хімопсину в товщу тканин.

Розчиняють 0,025 – 0,05 г препарату в 10 – 50 мл 0,25 % розчину новокаїну; розчином змочують стерильні серветки, які накладають на раневу поверхню на 8 год і більше. Одночасно доцільно застосовувати антибіотики.

При опіках необхідно видалити некротизовані тканини, потім на опікову поверхню наносять присипку хімопсину, яку покривають серветкою, змоченою в ізотонічному розчині хлориду натрію або в 0,25 % розчині новокаїну в боратному буфері (рн 8,6); на рану накладають вологонепроникну пов’язку. Пов’язки змінюють через добу.

При запальних процесах верхніх дихальних шляхів і легенів хімопсин застосовують для інгаляції або вводять через бронхоскоп: 25 – 30 мг препарату розчиняють у 5 мл стерильного ізотонічного розчину натрію хлориду або дистильованої води. Інгаляції проводять 1 – 2 рази на день; тривалість лікування залежить від характеру та перебігу захворювання. Після інгаляції варто прополоскати рот і промити ніс. Доцільно до розчину хімопсину додавати антибіотик і бронхорозширювальні засоби.

Хімопсин використовується в офтальмології для лікування виразок рогівки та кератитів; призначають ванночки з 0,2 % розчином або краплі (0,25 %) 3 – 4 рази на день впродовж 1 – 3 днів.

Препарат викликає низку ускладнень і побічних реакцій. Після інгаляцій виникає захриплість голосу, з’являється субфібрильна температура, при застосуванні препарату в очній практиці можливі подразнення та набряклість тканин ока, що вимагає зменшення концентрації розчину хімопсину або припинення його застосування. Алергійні реакції пов’язані з всмоктуванням продуктів протеолізу некротичних тканин, що вимагає попереднього призначення пацієнтам антигістамінних препаратів.

Протипоказання до призначення хімопсину такі самі, як і для трипсину та хімотрипсину.

Форма випуску: герметично закупорені флакони або ампули, що містять по 0,02; 0,05 і 0,1 г (25; 50 і 100 мг) хімопсину № 10.

9.1.1. Протеолітичні ензими, що розщеплюють нуклеїнові кислоти. До цієї групи належать панкреатичні ензими, які гідролізують складноефірні зв’язки в білкових сполуках (нуклеїнових кислотах). Вони належать до фосфодіестераз, різні за походженням і характером дії.

Дезоксирибонуклеаза викликає деполяризацію ДНК шляхом розриву в її молекулі міжнуклеотидних фосфодіестерних зв’язків; полімер розщеплюється на моно-та олігонуклеотиди, знижує в’язкість ДНК.

Ензим отримують з підшлункової залози великої рогатої худоби.

Ліофілізований білий порошок, розчинний у воді й ізотонічному розчині натрію хлориду; рн 0,1 % водного розчину 3 – 5,5. Інактивується при нагріванні понад + 55º С. У 1 мг препарату повинно міститися не менше 1 700 ОД.

Дезоксирибонуклеаза викликає деполімеризацію та розрідження гною, у якому значну частину становлять лейкоцити з великим ядром, які містять дезоксирибонуклеопротеїди.. Препарат використовують з метою зменшення в’язкості та поліпшення евакуації харкотиння та гною або при бронхоектатичній хворобі, абсцесах легенів, ателектазах і пневмоніях. Він запобігає розвитку вірусів герпесу, аденовірусів і інших вірусів, що містять ДНК. Показаний при герпетичних кератитах і кератоувеїтах, аденовірусних кон’юнктивітах і кератитах.

Дезоксирибонуклеазу застосовують у вигляді 0,2 % розчину (2 мг препарату в 1 мл) на ізотонічному розчині натрію хлориду. Розчин готують перед застосуванням; термін придатності – 12 год.

При гнійних процесах у легенях розчин вводять у дихальні шляхи у вигляді аерозолю; на кожну інгаляцію витрачають близько 3 мл розчину. Інгаляції проводять 3 рази на день впродовж 7 – 8 днів.

При гострих катарах верхніх дихальних шляхів аденовірусної природи розчин закапують у ніс або вводять у вигляді аерозолю (3 мл 0,2 % розчину); інгаляції тривалістю 10 – 15 хв проводять 2–3 рази на день впродовж 2 – 5 днів.

При герпетичних кератитах і кератоувеїтах, а також аденовірусних кератокон’юнктивітах вводять у розчині (0,1 – 0,5 %) під кон’юнктиву ока щодня або через день по 0,2 – 0,3 мл розчину впродовж 2 – 4 тижнів. Крім того, при герпетичних кератитах закапують в око по 2 – 3 краплі 0,2 % розчину 3 – 4 рази на день, а при аденовірусних кератокон’юнктивітах – по 1 – 2 краплі 0,05 – 0,1 % розчину кожні 1,5 – 2 години впродовж дня.

Лікування дезоксирибонуклеазою рекомендують поєднувати з іншими загальними терапевтичними заходами. Застосування препарату не викликає ускладнень. Але, будучи антигеном, препарат може сприяти появі нападів у хворих на астму.

Форма випуску: у герметично закупорених флаконах, що містять по 5, 10, 25 і 50 мг.