Вопросы 40-60.

40. Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями аутосом

Болезни, вызванные числовыми аномалиями аутосом

Трисомия - хромосомная аномалия из-за нерасхождения хромосом, протекает тяжелее, чем аномалии половых хромосом. Моносомии по аутосомам не совместимы с жизнью.

1. Болезнь Дауна (синдром трисомии 21 пары, монголизм) (Q90.9)

Кариотип 47 ХХ или 47 ХУ, 21+. Соотношение полов - МI: ЖI. Частота - 1: 700-800.

В нашей стране ежегодно рождается около 8 тысяч детей с болезнью Дауна.

Клиника:

- характерная внешность: небольшая круглая голова со скошенным утолщенным затылком: монголоидный разрез глаз, эпикант, короткий седловидный нос, маленькие отстающие деформированные ушные раковины, полуоткрытый рот за счет макроглоссии, маленький западающий подбородок, своеобразная походка с неловкими движениями, косноязычие;

- отставание в психомоторном развитии на первом году жизни;

- слабоумие;

- пороки развития сердечно-сосудистой системы (ДМЖП, ОАП);

- пороки развития желудочно-кишечного тракта (атрезия пищевода);

- склонность к инфекциям и злокачественным заболеваниям (лейкемия);

- гипотрофия мышц, увеличение объема движений в суставах, поперечная ладонная складка;

- пигментные пятна по краю радужки - пятна Брушфильда, косоглазие;

- невысокий рост, гипотиреоз;

- аномалии скелета: деформация грудины, укорочение и расширение кистей и стоп, клинодактилия и искривление мизинца, гипоплазия средней его фаланги, сандалевидная щель, может быть единственная складка на 5 пальце, готическое небо, мелкие зубы;

- крипторхизм, гипоплазия полового члена.

2. Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18 пары) (q91.3)

Кариотип 47 ХХ или ХУ, 18+. Соотношение полов - МI: Ж3. Частота - 1: 8 000 н/д.

Клиника:

- долихоцефалия, низко посаженные деформированные уши, выступающий затылок, высокое небо, микрогнатия, короткие глазные щели, незаращение губы и неба, микростомия;

- врожденные пороки сердца (ДМЖП, ОАП);

- гипоплазия скелетной мускулатуры и подкожной жировой ткани;

- грудная клетка короткая и широкая;

- аномальное развитие стопы (конская стопа,«стопа-качалка», деформация пальц-ев, гипоплазия ногтей), поперечная ладонная складка, дисплазия тазобедренных суставов;

- множественные пороки развития внутренних органов (ВПС, диафрагмальные грыжи, подковообразная почка, крипторхизм, паховая, пупочная грыжи),

Погибают в возрасте до 3-5 месяцев, в редких случаях доживают до 5 лет.

3. Синдром Патау (синдром трисомии 13 пары) (q91.7)

Кариотип 47 ХХ или ХУ, 13+. Среди больных преобладают девочки.

Частота 1:10 000 н/д.

Дети рождаются обычно в срок, но с истинной пренатальной гипоплазией. Наблюдается высокая младенческая смертность (до 90% детей). Часть погибает внутриутробно.

Клиника:

- микроцефалия;

- микрофтальм, анофтальмия;

- одно или двустороннее незаращение верхней губы и неба;

- полидактилия, выпуклые ногти, поперечная ладонная складка, повышенная гибкость суставов;

- множественные пороки развития нервной системы и внутренних органов - аплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, врожденные пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки), аномалии почек (кисты, удвоение ЧЛК, гидронефроз, удвоение мочеточника), пороки развития органов пищеварения (незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля);

- ушные раковины неправильной формы, низко расположены;

- крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, гипоспадия у мальчиков, удвоение матки и влагалища, двурогая матка у девочек;

- апноэ;

- судорожный синдром.

41. Клинико-генеалогический метод

Генетики человека

Клинико-генеалогический метод является важнейшим, хотя и старей-

шим методом клинической генетики. Именно с него начинается клинико-

генетическое исследование, которое включает изучение патологических при-

знаков у пробанда, его больных и здоровых родственников. Метод относи-

тельно прост и доступен, сущность его заключается в составлении и анализе

родословных, что позволяет определить наследственный и ненаследственный

характер заболевания (признака), его моногенный или полигенный вариант

наследования. Сбор материала для анализа проводят одним из способов – по

пробанду или сплошным методом. Выбор метода определяется характером

изучаемого признака и его распространенностью в популяции. Если ставится

задача изучить редко встречающийся признак, то регистрация семей осущест-

вляется по пробанду. Потенциальные пробанды, являющиеся носителем при-

знака, могут состоять на учете в специализированных лечебных учреждениях.

Если планируется изучить наследственную природу признака, который

имеется у каждого человека, сбор материала проводится сплошным мето-

дом. Намечают группу людей, которая может быть изучена (генеральная

совокупность), и из нее формируют выборку.

Индивид, с которого начинается исследование, называется пробан-

дом (лицо, обратившееся за медико-генетической консультацией), его род-

ные братья и сестры – сибсы. Каждый член родословной имеет свой сим-

вол и шифр, состоящий из двух цифр (римская обозначает номер поколе-

ния (поколения нумеруют сверху вниз, цифру обычно ставят слева от ро-

дословной), арабская – номер индивида при нумерации членов одного по-

коления последовательно слева направо). Братья и сестры располагаются в

родословной в порядке рождения. В тех случаях, когда супруг не обследо-

ван на наличие рассматриваемого признака и его родословная не приво-

дится, можно его не изображать вообще. Все индивиды должны распола-

гаться строго по поколениям в один ряд. «Подвешивание» символа между

рядами является грубой ошибкой. Под родословной помещается легенда –

пояснение к условно принятым обозначениям.

Сбор родословной начинается с общих вопросов: ФИО, возраст, на-

циональность пробанда и его родителей, наличие кровно-родственных

браков в родословной между любыми родственниками, выявление боль-

ных с одинаковыми патологическими признаками, наличие выкидышей,

мертворождений, ранней гибели детей, случаи рождения детей с врожден-

ными пороками развития, геномными и хромосомными мутациями. Жела-

тельно использовать семейный фотоальбом, медицинский архив и др.

Схематическое изображение родословной начинается с пробанда (по-

мечается стрелкой), который обычно располагается в последнем изучаемом в

данной родословной поколении родственников (родословная должна охваты-

вать не менее двух-трех поколений). Затем собираются и обозначаются в ро-

дословной сведения о детях пробанда (если это взрослый человек) и его сиб-

сах (с учетом последовательности беременностей и их исходов). Далее соби-

раются данные о кровных родственниках по линии матери: сначала все о ма-

тери пробанда, ее сибсах и их детях, затем все о бабушке по линии матери, ее

сибсах и их детях и внуках. Если возможно, то собираются сведения о праба-

бушке пробанда. После этого в такой же последовательности собираются

сведения о кровных родственниках по линии отца.

Завершив сбор анамнестических данных, приступают к детальному

осмотру пробанда. После него проводится генеалогический анализ, заклю-

чающийся в определении варианта и типа наследования заболевания (при-

знака). При проведении генеалогического анализа принципиальное значе-

ние имеет величина выборки, на основе которой составлена родословная,

полнота регистрации носителей признака и их родственников. Необходимо

также помнить о фенокопиях заболеваний. Определение типа наследова-

ния в конкретной родословной всегда является генетической задачей.

7

Возможны следующие варианты и типы наследования: моногенное и

полигенное. Наследование моногенных признаков можно подразделить на

наследование по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному,

Х-сцепленному доминантному, Х-сцепленному рецессивному, Y-сцепленному

типу, выделяют также митохондриальную наследственность.

42. Критерии доминантного типа наследования на родословных: аутосомные, сцепленные с Х - хромосомой и голандрические признаки.

Аутосомно-доминантный тип наследования

1) Заболевание регулярно передается из поколения в поколение без

пропусков, т. е. прослеживается в родословной по вертикали (за исключе-

нием мутаций de novo (вновь возникших)).

2) Риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей,

составляет 50 %.

3) Здоровые индивиды имеют здоровых потомков.

4) У больного индивида болен один из родителей (за исключением

мутаций de novo).

5) Оба пола поражаются с одинаковой частотой.

Х-сцепленный доминантный тип наследования

1) У больного пробанда обязательно болен один из родителей.

2) У больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы.

3) У больной матери равно вероятно рождение больной дочери и

больного сына.

4) У здоровых родителей все дети будут здоровы.

5) Больных женщин в два раза больше, чем больных мужчин.

Y-cцепленный тип наследования

1) Признак передается только по отцовской линии потомкам муж-

ского пола.

Гены, ответственные за развитие патологического признака, локализованы в хромосоме Y.

Примеры признаков: гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия.

43. Критерии рецессивного типа наследования на родословных: аутосомные и сцепленные с Х - хромосомой признаки.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

1) Родители пробанда здоровы, но аналогичное заболевание может

обнаруживаться у родных, двоюродных и троюродных сибсов пробанда,

т. е. заболевание прослеживается в родословной по горизонтали (в одном

поколении).

2) У больного родителя рождаются здоровые дети.

3) Риск рождения больного ребенка равен 25 % (соотношение боль-

ных и здоровых лиц составляет 1:4).

4) В случае кровно-родственных браков между родителями пробанда

наблюдается увеличение числа больных в родословной.

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

1) Заболевание наблюдается у мужчин-родственников пробанда по

материнской линии.

2) Сыновья никогда не наследуют заболевания отца.

3) У больного отца все его дочери здоровы и являются гетерозигот-

ными носителями мутантного гена.

4) Если женщина является гетерозиготным носителем мутантного

гена, то половина ее сыновей больны, а все дочери здоровы, причем поло-

вина ее дочерей является гетерозиготными носителями мутантного гена.

44. Вариабельность в проявлении действия гена: пенетрантность, экспрессивность. Причины вариабельности. Плейотропное действие гена.

45. МГК, цель, задачи. Показание направления в МГК. Проспективное и ретроспективное консультирование.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ (МГК)

Медико-генетическое консультирование (МГК) - это специализированная помощь населению по предупреждению появления в семье больных с наследственной патологией. Согласно современным представлениям МГК - это коммуникативный процесс, в результате которого активно заинтересованные пациенты (либо их родственники) с наследственными заболеваниями получают сведения о характере данного заболевания, а также способах его предупреждения и лечения.

Основные задачи МГК:

- Установление точного диагноза наследственного заболевания.

- Определение типа наследования заболевания в данной семье.

- Составление прогноза рождения ребенка с наследственной болезнью.

- Расчет риска повторения болезни в семье.

- Определение наиболее эффективного способа профилактики.

- Помощь семье в принятии правильного решения.

- Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей, населения.

Показания для МГК:

1) установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье - рождение ребенка с врожденным пороком развития; задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка; аномалии полового развития;

2) повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; выявление патологии в ходе просеивающих программ;

3) кровнородственные браки;

4) воздействие известных или возможных тератогенов в первые 3 месяца беременности;

5) неблагополучное протекание беременности.

В принципе, каждая супружеская пара должна пройти медико-генетическое консуль-тирование до планирования деторождения (проспективно) и безусловно после рождения больного ребенка (ретроспективно).

Условно процесс МГК можно разделить на несколько этапов:

1. Верификация клинического диагноза наследственного (или предположительно наследственного) заболевания: на данном этапе крайне важна роль клинициста, в том числе, врача-педиатра, и особенно в случаях, когда, в силу обстоятельств, недоступен осмотр генетика.

2. Установление характера наследования заболевания в консультируемой семье: проводится в рамках клинико-генеалогического метода. О типе наследования нельзя однозначно судить при малочисленности семьи, что актуально в наше время.

3. Оценка генетического риска повторения заболевания (генетический прогноз): принципиально выделяют два способа оценки генетического риска - теоретический (для моногенных заболеваний) и эмпирический (мультифакториальные и хромосомные болезни).

4. Определение наиболее эффективных способов профилактики: зависит от конкретной ситуации. Необходимо учитывать возраст консультируемых, состав семьи (наличие либо отсутствие здоровых детей), тяжесть заболевания, возможность пренатальной диагностики, религиозные установки семьи и т.д.

5. Объяснение обратившимся смысла собранной и проанализированной медико-генетической информации: проводится в максимально доступной и недирективной форме; критерием эффективности МГК на данном этапе является понимаемость со стороны консультируемого той информации, которую дает врач.

МГК как форма профилактики наследственных и врожденных заболеваний связано с другими видами медико-гентической помощи населению: пренатальной диагностикой, скринирующими программами, преконцепционной профилактикой.

46.Пренатальная диагностика. Методы: УЗ, амниоцентез, биопсия ворсин хориона. Показания к пренатальной диагностике.

. ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Элиминация эмбрионов является одним из методов вторичной профилактики наследственных болезней. Естественно, что прерывание беременности с целью предупреждения этих болезней у потомства возможно только при условии пренатальной диагностики в положенные сроки (до 22 недель беременности).

Пренатальная диагностика наследственных заболеваний - это изучение состояния плода теми или иными средствами с целью исключения наследственных или врожденных аномалий.

Методы пренатальной диагностики можно разделить на три группы:

* Просеивающие (медико-генетическое консультирование, определение уровня -фетопротеина (АФП) в сыворотке крови беременной, хорионического гонадотропина (ХГЧ), неконъюгированного эстриола, ацетилхолинэстеразы и др.) - необходимые к применению у максимального количества беременных в определенные сроки беременности.

* Неинвазивные (просеивающее и уточняющее УЗИ, магнитно-резонансная томография).

Просеивающие УЗИ, согласно приказу Минздрава России, должны проводиться всем беременным женщинам 3-х кратно: в 10-13 , 20-22, 30-32 недели беременности. Возможно использование УЗИ начиная с 6-8 недели.

• Инвазивные (хорионбиопсия, плацентобиопсия, амниоцентез, кордоцентез, биопсия кожи или мышц плода, фетоскопия, фетоамниография и др.) - проводятся по строгим показаниям, после проведения просеивающего УЗИ.

Диагностические возможности

Хорионбиопсия

Плацентобиопсия 9-11 неделя

11-18 неделя - хромосомный анализ

- исследование ферментов - диагностика наследственных

болезней обмена

- исследование ДНК - диагностика моногенной патологии

- определение пола плода

Амниоцентез 15-17 неделя - хромосомный анализ

- определение пола плода

- определение альфа-фетопротеина (АФП)

- обнаружение биохимических маркеров

- анализ ДНК клеток плода

47.Близнецовый метод. Типы близнецов. Диагностика зиготности близнецов. Конкордантность и дискордантность. Соотношение наследственности и среды в формировании признака.

БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД

Сущность метода состоит в выяснении наследственной обусловленности признаков и усановления связей между генотипом и внешней средой.

Принцип применения метода заключается в сравнении монозиготных и дизиготных близнецов. Среди всех близнецов примерно 1/3 приходится на долю монозиготных и 2/3 - на долю дизиготных близнецов.

При этом вычисляются показатели соответствия (конкордантность) или несоответствия (дискордантность), а также определяется частота возникновения заболевания (признака) одновременно у обоих близнецов каждой пары. Степень конкордантности по наследственно обусловленным признакам будет выше у идентичных близнецов. Если однояйцевые близнецы (ОБ) даже в разных средах существования обнаруживают более высокую конкордантность, чем двухяйцевые (ДБ) в однотипных средах, то можно предположить, что конкордантность обусловлена генетическими, а не средовыми факторами.

Близнецовый метод имеет несколько основных направлений:

• Диагностика зиготности - изучение сходства и различия партнеров близнецовой пары по совокупности ряда признаков, изменяющихся под воздействием окружающей среды. В этом случае используется метод полисистемного сходства или подобия по внешним признакам.

• Методы экспериментального изучения:

- иммуногенетический - сравнение по антигенам, белкам сыворотки крови, гаплотипам HLA, т.е. по менделирующим признакам, которые не изменяются в течение всей жизни, несмотря ни на какие воздействия окружающей Среды;

- исследование дерматоглифики;

- изучение наследуемых способностей (например, чувство вкуса фенилтиокарбамида);

- изучение данных ЭКГ и ЭГ;

- трансплантация кожного лоскута.

• Статистическое исследование близнецовой выборки - анкетирование близнецов, которое целесообразно в популяционных исследованиях с большими выборками.

• Метод контроля по партнеру - используется только у монозиготных близнецов. При этом возможно точно оценить то или иное внешнее воздействие, если ему подвергся только один партнер (например, лекарственный препарат).

Такие исследования выгодны в экономическом плане, так как позволяют ограничивать выборку всего двумя-тремя десятками пар близнецов. В дальнейшем перспективно применение близнецового метода в сочетании с другими (цитогенетические, биохимические и др.).

48.Сцепление и локализация генов. Метод картирования, предложенный Т. Морганом.

49. Картирование генов у человека. Метод деда. Цис - и транс-фазы сцепления

20.Построение генетических карт у человека: метод «деда».

Картирование генов у человека было отсрочено, так как нет возможности экспериментальных браков, потомство у человека немногочисленное.

Анализ родословной – прямой метод или метод деда, необходимым условием является знание генотипов родителей. Наиболее часто его применяли для картирования Х-хромосомы.

Г-гемофилия, Д-дальтонизм, □ – здоровые.

Зная, что Г и Д являются сцепленной с Х-хромосомой, значит, женщина является носителем Г и Д.

HD//hd – цис-положение. В этом случае кроссоверный ребенок будет Г или Д

Hd//hD – транс-фаза сцепления.Кроссоверный ребенок с Г и Д или здоров

Чтобы определить расстояние необходимо определить процент кроссоверных потомков, которые отражают это расстояние, также надо знать фазу сцепления у матери. Определить это можно по фенотипу ее отца (деда). Если у него Г или Д значит, у матери транс-фаза, если только Г – транс-фаза. Только Д – цис-фаза. Если здоров, то кроссоверных – два ребенка, а не кроссоверных – три. Берем такое количество детей, чтобы определить процент кроссоверных потомков.