2.11. Лечение.

Следует обратить внимание на то, что СКВ характеризуется большой вариабельностью проявлений болезни. Существуют формы злокачественного , быстро прогрессирующего, иногда молниеносного течения. У 20-30% больных СКВ протекает относительно мягко, без опасных для жизни симптомов. Однако полные ремиссии крайне редки, и больные нуждаются в длительном лечении, направленном на сдерживание резко выраженных обострений заболевания.

ДИЕТА. Показано ограничение поваренной соли (5-7 г), легкоусвояемых углеводов. На фоне лечения ГК увеличивают количество продуктов, богатых кальцием (творог, сыр, молочные продукты, овсяная крупа, зеленый салат, капуста, картофель), калием (фрукты, овощи). При похудании больного повышают долю белковой пищи (отварное мясо, рыба, творог). Показано частое и дробное питание. Блюда готовятся в основном отварными, тушенными и запеченными.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

СКВ, хроническое течение, без поражения почек (характерны арталгии, артриты, миалгии, лихорадка, нерезко выраженные серозиты, сыпь, головные боли)

НСПВП (при арталгиях):

• индометацин по 0,025 3-4 раза в день

• вольтарен (диклофенак, ортофен, наклофен) 0,025 3-4 раза в день или ретардовые формы по 100-150 мг/сут

• бруфен (ибупрофен) 0,2 3-4 раза в день.

Токсические проявления НСПВП (гепатит, асептический менингит, поражение почек) особенно часто возникают именно у больных СКВ. Появление признаков волчаночного нефрита, как и осложнений терапии, требуют немедленной отмены НСПВП.

2. Аминохинолиновые производные (в течение многих месяцев с перерывом зимой):

• делагил по 0,25 1 раз в день

• плаквинил (гидроксихлорохин) по 0,2 2-3 раза в день

(консультация окулиста 1 раз в 6 мес)

3. Глюкокортикоиды (при упорном распространении кожного процесса, частых обострениях артрита, экссудативного полисерозита, миокардита) в течение ряда лет, в основном пожизненно

• преднизолон 0,5 мг/кг массы тела до купирования симптомов, снижение до поддерживающей дозы (5-10 мг в день) в течение 3 мес

• 6-метилпреднизолон (урбазон, медрол, Солю-Медрол, метипред) по той же схеме (4 мг метилпреднизолона эквивалентны 5 мг преднизолона)

Метилпреднизолон является наиболее удобной лекарственной формой ГК при СКВ, минимально влияющей на водно-минеральный обмен

СКВ с поражением почек, острым васкулитом, тяжелым волчаночным нефритом (быстропрогрессирующий волчаночный нефрит, нефрит с нефротическим синдромом и нефрит с выраженным мочевым синдромом, характеризующийся протеинурией выше 2 г/сут, эритроцитурией, лейкоцитурией), поражением ЦНС

1. Глюкокортикоиды

• преднизолон (или метилпреднизолон в эквивалентных дозах) 1 мг/кг массы тела (60 мг) в течение 1-2 мес, снижение до 35 мг в течение 3 мес, снижение до 15 мг - еще через 6 мес и переход в течение года на поддерживающую дозу (10-7,5 мг), которую больные принимают в течение 5-20 лет или пожизненно

• метилпреднизолон 1000 мг/сут внутривенно в течение 3 дней (пульс-терапия) с последующим пероральным приемом препарата по 40-60 мг в день в течение 1 мес и медленным снижением (см. выше) до поддерживающих доз. При необходимости проводят повторные курсы пульс-терапии ежемесячно в течение 3-6 мес подряд.

Показанием к применению пульс-терапии является неэффективность обычных доз КС, быстропрогрессирующий люпус-нефрит, высокая иммунологическая активность болезни

• преднизолон в дозе 0,5 мг/кг в течение 2-8 нед с медленным снижением до полной отмены (при исчезновении протеинурии) или до поддерживающей дозы 7,5 -5 мг постоянно амбулаторно у больных с минимальным мочевым синдромом (протеинурия менее 2 г/сут, функция почек не нарушена)

Пациенты, длительно принимающие ГК, нуждаются в профилактическом приеме кальция (1000 мг в день) и витамина Д (50 000 ЕД 2 раза в нед) для предотвращения остеопороза.

К побочным эффектам длительной терапии ГК относятся также кушингоидный habitus, ожирение, гипертензия, частые инфекции, повышенная ломкость капилляров, появление угрей и гирсутизм, асептический некроз кости, катаракта, глаукома, сахарный диабет, миопатии, гипокалиемия, нарушения ритма менструаций, раздражительность, бессоница и психоз.

2. Цитостатические иммунодепрессанты (при СКВ всегда применяют в сочетании с ГК)

Показаниями к применению при СКВ являются активный нефрит,

генерализованный васкулит (поражение легких, ЦНС, язвенное поражение кожи), резистентность к ГК или их плохая переносимость. Ведущая роль в лечении тяжелых форм СКВ, особенно с поражением почек и нервной системы принадлежит циклофосфану.

• Циклофосфан в дозе 1 г (или 0,5-1 г на 1 кв.м поверхности тела) внутривенно 1 раз в мес

в течение 6 месяцев, затем 1 раз в 3 мес в течение минимум 12 мес после достижения полной ремиссии, но не более 4 лет от начала цитостатической терапии. В

амбулаторных условиях циклофосфан можно продолжать по 200 мг/нед внутривенно (или реже циклофосфамид внутрь по 50 мг/сут) в течение 12 -24 мес. после проведения пульс-терапии циклофосфаном.

Критерием адекватности терапевтической дозы циклофосфана является уменьшение количества лейкоцитов до 2-3^ 10 9/л на 8-12 день от проведенной пульс-терапии. Каждую инфузию циклофосфана необходимо сопровождать значительной гидратацией организма (ввести 4,5 -6 л жидкости в течение сут) для профилактики геморрагического цистита.

• азатиоприн в дозе 2 мг/кг в сут внутрь в течение 3-6 мес с переходом на поддерживающие дозы 50 мг/сут амбулаторно в течение 12-24 мес; может быть эффективнее других цитостатиков при нейро-люпусе, сочетающимся с антифосфолипидным синдромом, при диффузным поражением кожи

• хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран) в дозе 0,2 мг/кг в сут 4-6 мес, поддерживающая доза 2 мг 3-6 мес амбулаторно при резистентном рецидивирующем артрите

• циклоспорин (сандиммун Неорал) 150 мг/сут внутрь в течение 6 мес может быть эффективным у больных с активным люпус-нефритом, безуспешно леченных до этого ГК и другими цитостатиками. Главным припятствием для применения циклоспорина является нефротоксический эффект (развитие интерстициального фиброза), проявляющийся падением почечных функций и развитием артериальной гипертонии.

При быстропрогрессирующем нефрите, генерализованном васкулите, нейро-люпусе высокоэффективна сочетанная пульс-терапия: 1000 мг циклофосфана и 1000 мг метилпреднизолона с последующим введением последнего еще 2 дней. Циклофосфан затем применяют амбулаторно по 200 мг в нед в течение 3-6 мес в сочетании с преднизолоном по 20-25 мг/сут. В других случаях добавление цитостатиков позволяет уменьшить дозы и курсы ГК.

Наиболее серьезными токсическими проявлениями цитостатической терапии являются лейкопения (в меньшей степени при лечении циклоспорином) и обусловленные этим бактериальные инфекции (особенно herpes zoster), которые нередко возникают даже при отсутствии выраженной лейкопении, токсический гепатит, выпадение волос, аменорея, бесплодие. Наиболее важным отдаленным последствием цитостатической терапии является малигнизация, включая острую лейкемию и неходжкинскую лимфому.

Основными проблемами терапии СКВ на современном этапе продолжает оставаться неэффективность схем иммуносупрессивной терапии и развитие побочных эффектов. Прогностически неблагоприятными факторами при СКВ считаются в первую очередь поражение почек и центральной нервной системы, для лечения которых традиционно в качестве препаратов первого ряда использовались различные комбинации ГК и ЦФ. В последнее время появились данные, предполагающие, что неплохие успехи достигаются при использовании схем, которые или не содержат, или содержат невысокие кумулятивные дозы ЦФ.

Определенные перспективы в этом отношении связаны с использованием у больных СКВ селективных иммуносупрессантов, и в первую очередь микофенолата мофетила (ММФ, СеллСепт).

● ММФ – синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК), являющийся ее предшественником (пропрепаратом). МФК обладает антибактериальными, антивирусными, антигрибковыми, противоопухолевыми и иммуносупрессивными свойствами. Механизм действия МФК заключается в ингибировании инозин–5’–монофосфат дегидрогеназы (ИМФДГ), главным образом II типа, экспрессирующейся в активированных Т– и В–лимфоцитах. Цитостатический эффект МФК и ММФ ограничивается лимфоцитами, не оказывая влияния на большинство делящихся клеток других типов. К другим механизмам действия МФК относятся подавление образования популяции цитотоксических лимфоцитов, нарушение экспрессии молекул адгезии, снижение выработки ФНО–a и ИЛ–1, ингибирование индуцированной формы синтетазы оксида азота.

Лечение: внутрь 3 г/сут для начальной и поддерживающей терапии. При снижении количества нейтрофилов ниже 1300/мкл дозу снижают; у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ниже 25 мл/мин) - максимальная суточная доза 2 г.

● Целесообразным представляется обсуждение еще одного перспективного направления фармакотерапии СКВ – использования препаратов, блокирующих пролиферацию В–клеток, среди которых наиболее изученным является ритуксимаб (РМ). Сообщения об эффективности РМ у больных СКВ с тяжелыми проявлениями, резистентными к стандартной иммуносупрессивной терапии, стали появляться в литературе с 2000 года. Преимущества назначения РМ заключались во влиянии практически на все клинико–лабораторные параметры СКВ и в быстром достижении эффекта, что особенно актуально при развитии критических состояний, непосредственно угрожающих жизни пациентов.

В результате проведения «стандартного» протокола лечения (еженедельные инфузии РМ по 375 мг еженедельно в течение 4 недель в сочетании с преднизолоном 0,5 мг/кг веса) частичная ремиссия зарегистрирована через 1–4 месяца у 8 больных. Полная ремиссия была достигнута у 5 больных и сохранялась в течение 2–8 месяцев. В отличие от большинства предыдущих исследований, РМ применялся в качестве единственного индукционного препарата, а сопутствующие дозы ГК были невысокими. В то же время в группе зафиксированы обострения нефрита: у 3 больных с неполной, и у 1 больного с полной ремиссией.

Лечение цитостатиками требует врачебного опыта проведения подобной терапии и должно существляться под контролем специалиста.

• Аминохинолиновые производные входят в состав комплексного лечения СКВ больных, длительно принимающих ГК.

делагил по 0,25 1 раз в день

плаквенил (гидроксихлорохин) по 0,2 2-3 раза в день

• СКВ с антифосфолипидным синдромом (характерно: привычное невынашивание беременности, рецидивирующие венозные и артериальные тромбозы, хронические язвы голеней, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, наличие антифосфолипидных антител):

• Аминохинолиновые производные:

плаквенил в суточной дозе 0,4 - 1,0 г в сутки в 3 приема (консультация офтальмолога 1 раз в полгода)

• Антикоагулянты непрямого действия (или антиагреганты):

Фенилин 0,03 1-2 раза в день 6-12 мес

• Антиагреганты (постоянно, периодически меняя препараты) :

Курантил (дипиридамол) 0,075 3-6 раз/сут

Тиклид (тиклопидин) 0,25 1-2 раза в день

Аспирин 0,125 1 раз в день

• При высокой выраженности антифосфолипидного синдрома - комбинированная терапия плаквенилом, антиагрегантами в сочетании с поддерживающими дозами кортикостероидов (цитостатиков).

• Глюкортикоиды

Преднизолон 60 мг/сут при гемолитической анемии, 40-60 мг при тромбоцитопенической пурпуре в течение 4-6 нед с постепенным снижением до дозы, адекватной активности основного заболевания

Рассматриваются показания и противопоказания к санаторно-курортному лечению или направлению в профилакторий. Санаторное (реабилитационное) лечение в местном санатории-профилактории может быть рекомендовано в стадии ремиссии.