Группа семейных негемолитических гипербилирубинемий

Различные синдромы наследственной гиперби­лирубинемий имеют много общего. Имеются на­блюдения, когда у одних членов семьи, страдаю­щих конъюгированной гипербилирубинемией, ге-патоциты содержали пигмент, а у других — нет. Пигментация печени выявлена и у больных с не-конъюгированной гипербилирубинемией. Опи­сана семья, в которой один из членов страдал классическим синдромом Дубина-Джонсона, а большинство других — неконъюгированной гипер­билирубинемией. В другой семье у одного и того же больного отмечено чередование конъюгирован­ной и неконъюгированной билирубинемии. Подобные наблюдения свидетельствуют об услов­ности этих синдромов и сложности механизма на­следования.

Хотя обычно за верхнюю границу нормального уровня билирубина в сыворотке принимают 17 мкмоль/л (0,8 мг%), почти у 5% здоровых доно­ров крови выявляются более высокие концентра­ции (20-50 мкмоль/л). Если исключить пациен­тов с гемолизом или заболеванием печена, оста­ются лица с наследственными нарушениями обмена билирубина. Наиболее распространен­ное из них — синдром Жильбера. Выделяют также другие синдромы. Прогноз при этих нару­шениях обмена билирубина благоприятный. Уста­новление правильного диагноза важно для устра­нения необоснованной тревоги больного. Диагноз основывается на данных семейного анамнеза, про­должительности заболевания, отсутствии стигм печёночноклеточного поражения и спленомегалии, гемолиза, нормальной активности сывороточных трансаминаз и при необходимости — на данных биопсии печени.

Первичная гипербилирубинемия. Это очень редкое заболевание, вызванное избыточным образовани­ем рано меченного билирубина в костном мозге. Вероятной причиной этого является преждевремен­ное разрушение в костном мозге незрелых пред­шественников эритроцитов (неэффективный эрит-ропоэз). Клиническим проявлением служит ком­пенсированный гемолиз. Разрушение эритроцитов в периферической крови происходит с обычной скоростью. Заболевание, по-видимому, носит се­мейный характер.

Синдром Жильбера

Этот синдром назван в честь парижского тера­певта Августина Жильбера (1858- 1927). Синдром определяют как доброкачественную се­мейную неконъюгированную гипербилирубинемию умеренной выраженности (уровень билирубина в сыворотке в пределах 17—85 мкмоль/л (1—5 мг%), не связанную с гемолизом и имеющую доброкаче­ственное течение. Гипербилирубинемия носит се­мейный характер и не сопровождается нарушени­ем биохимических показателей функции печени и её гистологической картины. В популяции частота синдрома Жильбера составляет 2-5%. Он может быть случайно выявлен при профилактическом медицинском обследовании либо при обследова­нии по поводу другого заболевания (например, вирусного гепатита). Прогноз благоприятный. Желтуха выражена умеренно и имеет интермиттирующий характер. Она может усиливаться после интеркуррентных инфекций или после голодания, иногда сопровождается слабостью, тошнотой и часто неприятными ощущениями в области пече­ни. Эти симптомы, возможно, выражены не бо­лее, чем у здоровых людей без гипербилирубинемии. Каких-либо других симптомов при об­следовании обычно выявить не удаётся, селезёнка не пальпируется.

При синдроме Жильбера снижается связывание билирубина с глюкуроновой кислотой в печени до 30% от нормального. В жёлчи увеличивается содержание преимущественно моноглюкуронида билирубина и в меньшей степени — диглюкуронида. Экспериментальной моделью этого заболе­вания служат боливийские беличьи обезьяны.

В основе синдрома Жильбера лежит генетичес­кий дефект — наличие на промоторном участке (А(ТА)дТАА) гена, кодирующего УДФГТ , дополнительного динуклеотида ТА, что приводит к образованию участка (А(ТА),ТАА). Этот дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому для развития заболевания больной должен быть гомозиготным по этому ал-лелю. Полагают, что удлинение промоторной пос­ледовательности нарушает связывание фактора транскрипции IID, что приводит к уменьшению образования фермента УДФГТ 1. Однако одного только снижения синтеза ферментов недостаточ­но для развития синдрома Жильбера; необходимо также наличие других факторов, например, скры­того гемолиза и нарушения транспорта билируби­на в печени. Поэтому при синдроме Жильбе­ра отмечается также небольшое нарушение выде­ления бромсульфалеина (БС) и толбутамида (препарат, который не подвергается конъюгации).

В клетках периферической крови выявляются нарушения, напоминающие смешанную порфи-рию, вероятно вследствие увеличения концентра­ции билирубина в клетках печени.

Синдром Жильбера может сочетаться с семей­ным повышением активности ЩФ кишечного про­исхождения.

Если парацетамол не связывается с глюкуроно­вой кислотой, он катаболизируется в системе ци-тохрома Р450 с образованием токсичного метабо­лита. При синдроме Жильбера наследственная недостаточность УДФГТ предрасполагает к про­явлению токсического действия парацетамола, осо­бенно при приёме его больших доз.

Специальные диагностические пробы при син­дроме Жильбера включают пробу с голоданием (повышение уровня билирубина в сыворотке на фоне голодания; пробу с фено-барбиталом (приём фенобарбитала, индуцирующе­го конъюгирующие ферменты печени, вызывает снижение уровня билирубина; пробу с никотиновой кислотой (внутривенное введение ни­котиновой кислоты, которая уменьшает осмоти­ческую резистентность эритроцитов, вызывает по­вышение уровня билирубина).

Тонкослойная хроматография выявляет значи­тельно более высокую долю (по сравнению с нор­мой) неконъюгированного билирубина при хрони­ческом гемолизе или хроническом гепатите, что имеет диагностическое значение. При биопсии печени выявляют снижение содержания конъюги-рующих ферментов. Однако синдром Жильбе­ра обычно удаётся диагностировать, не прибегая к этим специальным методам исследования.

Продолжительность жизни при синдроме Жиль­бера не ниже, чем у здоровых людей, поэтому ка­кого-либо лечения не требуется и больного дос­таточно лишь успокоить. Гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, однако повышения смертности не происходит.

Уровень билирубина в сыворотке можно сни­зить с помощью фенобарбитала, но поскольку желтуха обычно выражена незначительно, то кос­метический эффект от такого лечения отмечается лишь у немногих больных. Необходимо предупре­дить больных, что желтуха может появиться после интеркуррентных инфекций, повторных рвот и пропущенного приёма пищи. Для страхования жиз­ни таких больных важно знать, что они относятся к группе обычного риска.

Синдром Криглера-Найяра

При этой форме семейной негемолитической желтухи уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке очень высок. В печени можно выявить недостаточность конъюгирующего фермента. Концентрация пигмента в жёлчи минималь­ная. Несмотря на токсические проявления гипер-билирубинемии, проба с БС отрицательная.

Тип 1

Синдром Криглера-Найяра типа 1 наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В печени отсут­ствует активность конъюгирующего фермента, в жёлчи —конъюгированный билирубин. В сыворот­ке не обнаруживаются глюкурониды билирубина. Поскольку уровень билирубина в сыворотке со временем стабилизируется, следует предполо­жить существование альтернативного пути мета­болизма билирубина.

На молекулярном уровне дефект локализуется в одном из пяти экзонов (1А-5) гена УДФГТ. При изучении мутаций, свойственных синдрому Криглера-Найяра типа 1, на клетках линии COS или на фибробластах не отмечено конъ­югации билирубина.

Обычно, хотя и не всегда, больные погибают в течение первого года жизни на фоне ядерной жел­тухи. Приём фенобарбитала неэффективен. Крово­пускания и плазмаферез, применявшиеся для сни­жения уровня билирубина в сыворотке, давали лишь временный эффект. При фототерапии уровень би­лирубина в сыворотке удаётся снизить почти на 50%; этот метод лечения можно применять амбулаторно. В течение первого или второго десятилетия жизни в любой момент может развиться энцефалопатия (ядерная желтуха). После трансплантации печени обмен билирубина нормализуется, гипер-билирубинемия исчезает, прогноз улучшается. Трансплантацию следует проводить в молодом воз­расте, особенно если проведение фототерапии не­возможно.

У крыс Gunn, мутантной линии породы Вистар, у которых билирубин-УДФГТ отсутствует, разви­вается неконъюгированная гипербилирубинемия. Наследственный дефект соответствует синдрому Криглера-Найяра типа 1 и заключается вделеции в гене, общем для всех УДФГТ, что приводит к преждевременному появлению стоп-кодонов и синтезу дефектных неактивных изоформ УДФГТ. У крыс при исследовании плацентарной ДНК удаётся проводить пренатальную диагностику не­достаточности УДФГТ. Можно надеяться, что такой подход окажется полезным и для выявления синдрома Криглера-Найяра типа 1 у человека, хотя характер мутаций делает его более сложным, чем у крыс. В эксперименте на крысах Gunn внутрибрюшинное введение изолированных гепатоцитов в микрокапсулах позволяло уменьшить гипербили-рубинемию.

Тип 2

Синдром Криглера—Найяра типа 2 также насле­дуется по аутосомно-рецессивному типу. Актив­ность фермента, осуществляющего конъюгацию билирубина в печени, значительно снижается (до 10% от нормальной и менее) и не определяется обычными методами. Назначение фенобарбитала приводит к выраженному эффекту, и больные до­живают до взрослого возраста.

При анализе ДНК гена УДФГТ 1*1 выявлены мутации в экзонах 1А-5. Тем не менее при изучении экспрессии этих мутантных генов выявлена остаточная активность фермента, и этим объясняются менее высокая, чем при син­дроме Криглера-Найяра типа I, билирубинемия, наличие глюкуронидов в моче и эффективность лечения фенобарбиталом.

У некоторых родственников больных с синдро­мом Криглера—Найяра выявляется повышение уров­ня билирубина в сыворотке, которое хотя и не столь высокое, как у больных, но превышает его уро­вень при синдроме Жильбера. Анализ гена УДФГТ 1*1 позволяет предположить, что у таких пациентов имеется смешанная гетерозиготность: в одном из аллелей имеется мутация ТАТАА, свой­ственная синдрому Жильбера, а в другом — мута­ция, свойственная синдрому Криглера-Найяра.

Синдром Криглера-Найяра типа 2 не всегда протекает доброкачественно, и для обеспечения уровня билирубина ниже 450 мкмоль/л (26 мг%) требуется сочетание фототерапии с назначением фенобарбитала.

Различить типы 1 и 2 синдрома Криглера-Найя­ра не всегда бывает легко. Отдифференцировать их можно, оценив эффективность лечения фено­барбиталом путём определения фракций билирубина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Кроме того, различить эти типы можно, определяя содержание в жёлчи жёлч­ных пигментов после назначения фенобарбитала. При типе 2 уровень билирубина в сыворотке и доля неконъюгированного билирубина снижаются, а содержание моно- и диконъюгатов в жёлчи увели­чивается. При 1 типе уровень билирубина в сыво­ротке не снижается, а в жёлчи выявляется пре­имущественно неконъюгированный билирубин. По-видимому, в будущем диагностика будет основываться на экспрессии in vitro мутантной ДНК больных.