Бигуаниды

   Бигуаниды начали применяться в лечении больных ИНСД в те же годы, что и производные сульфонилмочевины. Однако, в связи с частыми случаями возникновения лактат-ацидоза при приеме фенформина и буформина производные гуанидина практически были исключены из терапии больных ИНСД. Единственным препаратом, разрешенным к применению во многих странах, оставался метформин.    Анализ результатов лечения больных ИНСД в последнее десятилетие во всем мире показал, что назначение одних лишь производных сульфонилмочевины далеко не всегда приводит к желаемой степени компенсации заболевания. Перевод пациентов на инсулинотерапию обычно сопровождается нежелательной прибавкой в массе. С учетом данного обстоятельства в терапии больных ИНСД в последние годы вновь стал широко применяться метформин (сиофор, 500, 850). Данному обстоятельству во многом способствовало расширение знаний о механизме действия данного препарата. В частности, исследования последних лет показали, что риск повышения в крови уровня молочной кислоты на фоне длительного лечения метформином составляет всего лишь 0,084 случая на 1000 больных в год, что в десятки раз ниже риска развития тяжелых гипогликемических состояний при терапии производными сульфонилмочевины или инсулином.    Механизм действия метформина изучен не до конца, однако абсолютно очевидно, что он коренным образом отличается от такового производных сульфонилмочевины, в связи с чем препарат может успешно применяться как в виде монотерапии ИНСД, так и в комбинации с последними и с инсулином.    Антигипергликемический эффект метформина прежде всего связан со снижением продукции глюкозы печенью. Описанное действие метформина обусловлено его способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени, а также продукцию свободных жирных кислот и окисление жиров. Кроме того, практически не вызывает сомнений тот факт, что метформин в отличие от производных сульфонилмочевины не повышает эндогенную секрецию инсулина, а следовательно, препятствует прогрессированию имеющейся при ИНСД гиперинсулинемии. В то же время было показано, что метформин, не влияя на содержание инсулина в крови, изменяет его фармакодинамику за счет снижения соотношения связанного инсулина и свободного и повышения соотношения инсулина и проинсулина.    Важным звеном в механизме действия метформина является стимуляция утилизации глюкозы мышцами. Данный эффект препарата прежде всего связан со способностью метформина стимулировать активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и усиливать транспорт GluT4 в мышечных клетках.    Исследования последних лет показали, что метформин увеличивает кровоток в печени и ускоряет процесс включения глюкозы в гликоген.    Кроме того, метформин дает мягкий анорексигенный эффект, что помогает больным соблюдать диету и замедляет процесс всасывания углеводов в тонкой кишке. Последнее действие препарата связано с его способностью ингибировать натриево-глюкозный контртранспортер, что приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии.    Метформин практически не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде.    Кроме того, метформин положительно влияет на метаболизм липидов, что чрезвычайно важно при ИНСД. Так, у больных без гипертриглициридемии уровень тригициридов снижается на 10 – 20%, а при наличии таковой – на 50%. При этом отмечается также снижение продукции липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП).    Гипохолестеринемический эффект метформина (снижение уровня общего холестерина на 10%) менее выражен и отмечается лишь у пациентов с гипертриглицеридемией.    Доказано положительное влияние метформина и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.    Показаниями к применению метформина являются невозможность достижения компенсации заболевания у больных ИНСД (в первую очередь с ожирением) на фоне диетотерапии. Комбинация метформина и препаратов сульфонилмочевины способствует достижению лучших результатов лечения ИНСД. Улучшение контроля сахарного диабета при сочетании метформина и производных сульфонилмочевины обусловлено разнообразным типом воздействия этих лекарственных препаратов на патогенетические звенья ИНСД. Назначение метформина больным ИНСД, получающим инсулинотерапию, препятствует неминуемой прибавке в массе.    Начальная суточная доза метформина не должна превышать 500 мг, препарат следует принимать вместе с пищей. При необходимости через неделю от начала терапии при отсутствии побочных реакций дозу препарата можно увеличить до 500 мг дважды в сутки. Максимальная суточная доза метформина не должна превышать 3000 мг.    Среди побочных реакций на прием метформина следует отметить диарею и другие диспепсические явления, металлический вкус во рту, тошноту и анорексию, которые обычно быстро исчезают при снижении дозы. Упорная диарея является показанием для отмены метформина.    При длительном приеме метформина в больших дозах следует помнить о возможности снижения всасывания в желудочно-кишечном тракте витаминов В12 и фолиевой кислоты, а при необходимости в индивидуальном порядке решать вопрос о дополнительном назначении этих витаминов.    Учитывая способность метформина усиливать анаэробный гликолиз в тонкой кишке в сочетании с подавлением глюконеогенеза в печени, следует контролировать содержание лактата в крови не реже 2 раз в год. Если больной предъявляет жалобы на мышечные боли следует немедленно определить уровень лактата и при возрастании этого показателя или содержания креатинина в крови лечение метформином следует прекратить.    Противопоказаниями к назначению метформина являются гипоксические состояния любой природы, нарушение функции печени и почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин), сердечная недостаточность, склонность к злоупотреблению алкоголем и указание на наличие лактат-ацидоза в анамнезе.    В случае невозможности достижения компенсации сахарного диабета на фоне приема ПССП рекомендуется перевод больных на комбинированную терапию производными сульфонилмочевины и/или метформином и инсулином, либо на монотерапию инсулином.