10. Лейкоцитозы и лейкопении

Количество лейкоцитов в течение суток у одного и того же человека нестабильно. Оно подвержено спонтанным колебаниям, являющимися физиологическими. Общее количество лейкоцитов имеет тенденцию к повышению в вечернее время и к снижению в утреннее. Это нормальный биологический ритм. Число лейкоцитов у человека меняется в зависимости от положения тела – лёжа оно несколько ниже, чем стоя; от приёма пищи и многого другого.

Изменение общего количества лейкоцитов, как в физиологических, так и особенно при патологических процессах, могут быть направлены в сторону увеличения – лейкоцитозы, или уменьшения – лейкопении.

По своей природе лейкоцитозы и лейкопении могут быть врождёнными и приобретёнными, реактивными, управляемыми, возникшими в ответ на агрессию против организма. Цитозы могут быть связаны с нарушением лейкопоэза.

Лейкопении

Одним из наиболее ярких примеров наследственной (конституционной) особенности лейкопоэза является лейкопения безвредная /Leucopenia innocens/.

Касирский И.А. с соавторами (1974) описал лейкопении, в основе которых лежит конституциональная установка регуляции кроветворения и которые должны рассматриваться как вариант физиологической нормы. В связи, с чем было использовано понятие безопасной /безвредной/ лейкопении Leukopenia innocens. Количество лейкоцитов при этой форме лейкопении может быть до 2000 в 1 мм при относительном лимфоцитозе в лейкоцитарной формуле. Для таких людей 6-9 тысяч лейкоцитов в 1 мм – опасный лейкоцитоз.

Частота безопасных лейкопений от 2% до 12%.

Норма 4–9 тыс. в 1 мм³ – закреплена учебными пособиями, лабораторными справочниками, инструкциями по отбору доноров, нормативными требованиями, т. е. закреплены законодательно – юридически. Однако 60% практически здоровых людей не соответствуют этой норме и на основании этих данных эти люди не могут быть донорами или испытывать ограничения по профессиональной деятельности.

Соколов В. В. и Грибова И. А. дают норму как состояние гармоничной совокупности структурно-функциональных показателей системы крови, согласованность функций всей системы, ее способность приспосабливаться к меняющимся условиям внешней и внутренней среды, в результате чего организму обеспечивается оптимальная жизнедеятельность.

Лейкопении патологические

Уменьшение общего количества лейкоцитов представляет собой функциональное состояние системы лейкоцитов, связанное с нарушением процесса кроветворения, с повышенным разрушением лейкоцитов или с процессами перераспределения крови.

1. Лейкопении от перераспределения крови в организме. Задержка лейкоцитов в селезёнке отмечена при малярии и висцеральном лейшманиозе.

Истинные распределительные лейкопении наблюдаются у людей с выраженными неадекватными сосудистыми реакциями в связи с расстройством вегетативной сосудистой иннервации, как правило, при неврозах, типа неврастении. В некоторых случаях гипертонической болезни. Отличительной чертой этой группы лейкопений является неустойчивая картина периферической крови, при нормальной миелограмме, и функциональных свойств лейкоцитов, отсутствуют признаки повышенного распада лейкоцитов.

Гораздо чаще встречаются лейкопении, в патогенезе которых перераспределение крови играет основную роль, и сочетается с нарушением кроветворения или ускоренным лизисом лейкоцитов. Примером такой лейкопении может быть лейкопения, развивающаяся у животных после внутривенного введения эндотоксинов грамотрицательных бактерий – перераспределение плюс лизис.

2. Нарушение кроветворения как причина лейкопении может быть следствием воздействия токсинов на организм или отсутствия какого-либо вещества, необходимого для нормального созревания клеток. Развивается аплазия костного мозга. Аплазия костного мозга может развиваться при непосредственном действии внешних повреждающих факторов (бензол, радиоактивные вещества, лекарственные препараты) на миелоидную ткань.

Наиболее ярким примером лейкопений, развивающихся в результате резкого поражения лейкопоэтической ткани, могут служить так называемая алиментарно-токсическая алейкия и тотальное поражение костного мозга – панмиелофтиз.

Первая, алиментарно-токсическая алейкия, связана с пищевым токсикозом, развивается после употребления перезимовавшего на корню зерна, пораженного грибком рода Фузариум. Токсин грибка обладает свойством поражать органы кроветворения – костный мозг, лейко-, эритро- и тромбопоэтические ростки, с некрозами, анемиями и кровотечениями в клинической картине, что нередко осложняется сепсисом. Подобная тяжелая картина панмиелофтиза развивается при поражении костного мозга большими дозами ионизирующей радиации, при метастазировании в костный мозг злокачественных опухолей и др.

Важно отметить, что изменения количественного состава лейкоцитов сопровождаются функциональными изменениями со стороны лейкоцитов в их энергетической и энзимной системах.

Лейкопении могут развиваться вследствие повышенной потери или разрушения лейкоцитов, при недостаточных компенсаторных возможностях костного мозга. Разрушение лейкоцитов в организме происходит путем их лизиса, фагоцитоза и агглютинации, с последующей элиминацией их через легкие и слизистую желудочно-кишечного тракта, кожу.

Одним из примеров такой патологии являются аутоаллергические лейкопении, когда сам лейкоцит приобретет свойства антигена. Среди лейкопений наибольшее значение принадлежит агранулоцитозу.

Острый агранулоцитоз – снижение количества лейкоцитов ниже 1000 в мм³, и настоятельно требует профилактики инфекционных осложнений. Этиологически 50% агранулоцитозов – медикаментозные: цитостатики, производные пиразолона (амидопирин), фенотиазина (аминозин), сульфаниламиды, противодиабетические средства, антибиотики, бутадион, соли тяжелых металлов. Кроме этого, агранулоцитоз возникает у больных с тиреотоксикозом при лечении антитиреоидными препаратами, в частности метилурацил, реже при использовании других препаратов (мерказолил).

Клинико-гематологическая картина агранулоцитоза: тяжелое состояние при выраженном агранулоцитозе, озноб, лихорадка, выраженная адинамия, интоксикация и головные боли, воспалительно-некротические осложнения со стороны зева, тяжелые язвенные стоматиты, пневмонии с некротизацией легочной ткани. Тяжесть клинических проявлений не зависит от причины, вызвавшей агранулоцитоз, а полностью обусловлена степенью гранулоцитопении.

В патогенезе лейкопений можно выделить несколько механизмов:

0. – при гипопластической анемии ведущим механизмом является нарушение продукции нейтрофилов в костном мозге, и не исключено ускорение деструкции на периферии.

1. – при иммунном агранулоцитозе появляются антитела, направленные не только против зрелых нейтрофилов, но и против стволовых клеток, т. е. ускорение деструкции на периферии и уменьшение продукции в костном мозге и другие.

– при мегалобластических анемиях нейтропения связана с нарушением продукции и уменьшением сроков циркуляции нейтрофилов в сосудистом русле.

Терапия при лейко(нейтро)пениях:

Соли лития – усиливают выработку колониестимулирующего фактора, вещества, увеличивающего образование нейтрофилов более чем на 50% (используется в психиатрии).

Андрогены – более стимулируют эритропоэз, менее лейкопоэз. Механизмы – неспецифические анаболические, не исключены и специфические митотические, – стимуляция синтеза ДНК.

Глюкокортикоиды – известны с 50 годов, используются при нейтропениях. Известно, что при эндогенном гиперкортицизме (синдром Иценко-Кушинга) в крови наблюдается нейтрофилез. Влияние глюкокортикоидов многогранно: при экзогенном воздействии они вызывают нейтропению и уменьшение функциональной активности нейтрофилов (ингибируют пролиферацию), а эндогенные глюкокортикоиды увеличивают созревание и выход в кровь нейтрофилов.

Антилимфоцитарный глобулин эффективен при подготовке к пересадке костного мозга.

Таким образом, суммируя имеющиеся данные о патогенезе лейкопений, можно сказать, что по аналогии с анемиями, понижение уровня лейкоцитов в периферической крови может быть связано:

• с первичными нарушениями лейкопоэтической функции костного мозга,

• с повышенной потерей лейкоцитов или выведением их из организма,

• вследствие их усиленного разрушения,

• а также перераспределение лейкоцитов между различными участками сосудистого русла.

Лейкоцитозы.

Увеличение числа лейкоцитов, т.е. лейкоцитоз, может быть физиологическим и патологическим. Физиологический лейкоцитоз чаще всего относительный, перераспределительный связан с перераспределением лейкоцитов между различными участками сосудистого русла. Истинный (абсолютный) лейкоцитоз связан с усилением гемопоэза.

Распределение лейкоцитов в организме осуществляется под влиянием нервной и гуморальной регуляции. Прежде всего, речь идёт о нервных стимулах изменяющих просвет кровеносных сосудов, кровяное давление, скорость кровотока и т. д.

Относительный (перераспределительный) лейкоцитоз часто наблюдается в физиологических условиях. К причинам перераспределительного лейкоцитоза относятся: физическая и умственная работа, пищеварение, эмоции и т.д. Примером эмоционального перераспределительного лейкоцитоза может быть увеличение лейкоцитов у больных при ожидании операции.

При увеличении нагрузки на организм выше физиологических значений, например при стрессе, адаптивные (стрессорные) гормоны резко повышают содержание циркулирующих в крови лейкоцитов, но, это уже патологический относительный лейкоцитоз.

Существенная роль в распределении или перераспределении принадлежит особого рода лейкоцитарным депо, к числу которых следует отнести синусы костного мозга, селезенку, печень, сосуды кишечника, легких, кожи. В синусах костного мозга число депонированных зрелых гранулоцитов может превышать число циркулирующих лейкоцитов в 40 раз (Кредок с соавтр., Доногу с сотр.).

Академиком В.Н. Черниговским мобилизация лейкоцитов из депо под воздействием нервных импульсов рассматривалась как регуляции лейкопоэза и как реакция кровообразования на повреждение организма.

Признаком перераспределительного физиологического лейкоцитоза считается отсутствие изменений в лейкоцитарной формуле и функциональной активности клеток.

Истинный лейкоцитоз также может быть обусловлен физиологическими причинами. К такому лейкоцитозу относятся закономерные и физиологические явления как лейкоцитоз новорожденных, достигающий 10–30 тысяч в 1 мм³; лейкоцитозы беременных и женщин в предменструальном периоде.

Патологический лейкоцитоз встречается чаще всего при воспалительных и инфекционных заболеваниях, лихорадке любого происхождения и рассматривается как защитная реакция против патогена инфекционной природы. Многие интоксикации, травмы, физические и психические перегрузки организма, воспаления асептического и септического характера сопровождаются лейкоцитозом. Лейкоцитоз бывает при кровопотерях и травмах, при боли или её ожидании, при нестандартных ситуациях в экосистемах, при смене временных поясов (перелёт из России в Израиль, Америку) и т.д., и т.п.

Таким образом, лейкоцитоз, не будучи специфическим симптомом какого-то определённого заболевания, представляет собой исключительно важную диагностическую ценность, направляя внимание врача на поиски какого-то повреждения, инфекционного поражения. Многократные исследования крови помогают врачу судить о динамике патологических процессов, прогнозировать его течение.

Количество лейкоцитов в периферической крови регулируется нервными и гуморальными факторами, представляющими систему неспецифической регуляции лейкопоэза.

Стимулирующим влиянием лимфопоэза может быть: раздражение хеморецепторов сосудов тканей микроорганизмами (рефлекторно); гистамин; активация вегетативного отдела нервной системы с выделением норадреналина, адреналина, ацетилхолина; повышение содержания АКТГ, СТГ, кортикостероидов, гормонов щитовидной железы.

Повышение симпатического тонуса обычно ведет к нейтрофилии, иногда с ядерным сдвигом, ваготония сопровождается эозинофилией или лимфоцитозом (Эппингер, Гесс, Хольф, Компа).

Прямым стимулирующим влиянием на процессы созревания нейтрофилов в костном мозге обладают кортикостероиды, изменяющие активность ряда ферментов в гранулоцитах. В то же время созревание и выход в кровь эозинофилов и лимфоцитов задерживается (Ашкенази, Харвен, Дагерти, Цельс).

Относительный и абсолютный лейкоцитозы.

Увеличение количества лейкоцитов происходит, как правило, за счет увеличения количества определенных форм лейкоцитов. Если речь идет о процентном увеличении лейкоцитов, то это относительный лейкоцитоз, если это связано с абсолютным количеством – абсолютный лейкоцитоз. Так, если речь идет об увеличении количества нейтрофилов, мы говорим о нейтрофильном лейкоцитозе, моноцитов – моноцитарном и т. д. А так как эти форменные элементы крови имеют присущие им специфические функции, увеличение их числа должно свидетельствовать о состоянии, связанном с этими определенными функциями лейкоцитов.

Рассмотрим некоторые виды лейкоцитозов. Наиболее важным с точки зрения диагностики и прогноза заболевания, является нейтрофильный лейкоцитоз или нейтрофилия.

Существует несколько типов нейтрофильного лейкоцитоза, в зависимости от того, насколько сильна регенерация. Эти типы нейтрофильных лейкоцитозов отличаются друг от друга соотношением отдельных форм нейтрофилов между собой и характеризуются различной степенью ядерного сдвига с явлениями дегенерации и регенерации.

Нейтрофильный лейкоцитоз без ядерного сдвига – это разновидность нейтрофилии, протекающей с увеличением абсолютного количества сегментоядерных лейкоцитов и сохраненным соотношением нейтрофильных форм. Наблюдается при некоторых легко протекающих инфекциях, при нефрите, а так же в первые сутки при инфаркте миокарда.

Нейтрофильный лейкоцитоз с гипорегенеративным сдвигом характеризуется преимущественным увеличением содержания палочкоядерных форм свыше 6%. Наблюдается при легко протекающих инфекционных заболеваниях, при ангине, после некоторых операций.

Нейтрофильный лейкоцитоз с регенеративным сдвигом характеризуется, наряду с возрастанием палочкоядерных нейтрофилов, увеличением юных нейтрофилов. Отмечается этот тип нейтрофилии при крупозной пневмонии, сыпном тифе, абсцессах, малярии и др.

Нейтрофильный лейкоцитоз с гиперрегенеративным сдвигом сопровождается столь выраженным раздражением костного мозга, что кроме увеличенного содержания палочкоядерных и юных нейтрофилов, появляются миелоциты. Если такая картина крови сопровождается не увеличением, а уменьшением общего количества лейкоцитов, то это указывает на депрессию регенеративных возможностей костного мозга, и является неблагоприятным прогностическим признаком. Наблюдается этот тип нейтрофилии при тяжелых инфекционных заболеваниях – сепсисе, эмфиземе легких, тяжелых перитонитах и т. д. В этих случаях обычно отмечаются отсутствие эозинофилов (анэозинофилия) и снижение количества лимфоцитов.

Лейкемоидная реакция, т. е. напоминающая лейкоз. Может наблюдаться при инфекциях, особенно у детей при туберкулезе, сепсисе, пневмонии, скарлатине; при интоксикациях экзогенного происхождения и т. п. Картина крови при лейкемоидной реакции соответствует до известной степени хроническому миелолейкозу, но лейкозных клеток не обнаруживается ни в периферической крови, ни в костном мозге.

Таким образом, деление нейтрофильных лейкоцитозов основано на степени омоложения периферической крови в результате различного уровня их регенерации в костном мозге.

Схематически (табл. 9) различные типы нейтрофильного лейкоцитоза можно представить так:

Таблица 9

кол-во лейкоцитов в %	миелобласты	миелоциты	юные	палочкоядерные	сегментоядерные
Без сдвига				3	65
С гипорегенеративным сдвигом				10	60
Регенеративный сдвиг			10	15	50
Гиперрегенеративный сдвиг		3	20	25	35
Лейкемоидная реакция	5	10	12	20	40

Кроме количественных изменений, при воспалении и инфекциях, при лейкоцитозах отмечаются функциональные изменения нейтрофилов:

• увеличение содержания и активности ряда ферментов (щелочной фосфатазы);

• увеличение количества гликогена, что обеспечивает способность сохранять функциональную активность при малом снабжении кислородом, например, в воспалительном эксудате.

Таким образом, возрастает энергетика клеток и усиливается их функция: амебовидная подвижность и фагоцитарная активность.

Установлено, что повышение количества нейтрофилов и их регуляция в норме, осуществляется специфическими стимуляторами – лейкопоэтинами (Гордон, 1955).

Выработка лейкопоэтинов связывается с почками. Существует мнение, что лейкопоэтины специфичны для каждого типа лейкоцитов.

Эозинофильные лейкоцитозы.

Диагностическое значение эозинофилов велико: они чрезвычайно чувствительны к инфекциям и интоксикациям, под влиянием которых их количество уменьшается, либо они совсем исчезают. Исключение составляет скарлатина, при которой на второй день сыпи наступает эозинофилия. Эозинофилия наблюдается в период выздоровления после многих инфекционных заболеваний. Появление эозинофилов в этот период является благоприятным признаком. Эозинофилия является признаком аллергических заболеваний: бронхиальной астмы, крапивницы, спазмофилии, сывороточной болезни, а также глистной инвазии и похожих заболеваний, где тоже есть сенсибилизация организма.

Установлено, что увеличение эозинофилов связано с повышением количества гистамина. Эти клетки способны его адсорбировать на себя, и, благодаря наличию гистаминазы, инактивировать его; и, наконец, могут переносить к месту выделения его из организма – в легкие и кишечник. Эозинофилы содержат высокоактивные оксидазы, пероксидазы и фосфатазы. Гликогена в них мало, обнаружена антигиалуронидаза и плазминоген.

Выраженная эозинопения развивается в организме под влиянием АКТГ, адреналина и гистамина. Тироксин ускоряет их созревание.

Базофильный лейкоцитоз.

Его связывают с анафилактическими состояниями. В базофилах обнаружен гепарин и гистамин, на основании чего они объеденены с тучными клетками в функциональную систему гепариноцитов. Функциональное и клиническое значение этих клеток до настоящего времени изучено недостаточно.

Моноцитарный лейкоцитоз.

Моноцитоз является признаком раздражения ретикулогистоцитарной системы инфекцией и интоксикацией. Встречается при натуральной оспе, кори, сыпном тифе и т. д.

Особое место среди моноцитарных лейкоцитозов занимает инфекционный мононуклеоз, выделенный в самостоятельную нозологическую форму.

Эта болезнь вызывается вирусом и проявляется генерализованной гипертрофией лимфатических лимфоузлов, увеличением миндалин, лимфатических фолликулов, сплено – и гепатомегалией, лихорадкой, ангиной.

Общее количество лейкоцитов может быть увеличено, неизменено или понижено. В лейкоцитарной формуле отмечается относительная нейтро-, эозино- и базофилопения. Лимфоциты остаются в норме.

Относительно нормальным или умеренно повышенным определяется количество моноцитов. Наиболее многочисленными элементами периферической крови являются атипичные моноциты, или аномальные мононуклеары, количество которых достигает 40–65%. Размеры этих элементов варьируют от среднего лимфоцита до большого моноцита, в среднем 15–30 микрон. Они имеют овальную или округлую форму. Цитоплазма хорошо выражена и имеет 3 особенности: базофилия, более выраженная по периферии, светлый ободок вокруг ядра и наличие вакуолей.

В отличие от типичных моноцитов, эти клетки не дают пероксидазной реакции. Ядро темное, чаще всего округлое, хроматин расположен беспорядочно.

Аномальные элементы появляются в крови в ответ на вирусное поражение мезенхимы в результате пролиферации лимфатических фолликулов, слущивания эндотелиальных клеток синусов и миграции ретикулярных клеток.

Элементы пораженной вирусом ретикулогистиоцитарной ткани являются преобладающими, процесс поражения вирусом таких клеток продолжается в крови, что обуславливает пестроту и атипичность картины крови. Между картиной костного мозга и крови имеется обычно несоответствие, ибо миелограмма при инфекционном мононуклеозе в большинстве случаев нормальна. Лишь изредка отмечается ретикулярная реакция с наличием монобластов.

Лимфоцитарный лейкоцитоз (лимфоцитоз) может встречаться в физиологических и патологических условиях. У новорожденных число лимфоцитов на 3–5 день жизни увеличивается до 65% (первый перекрест в гемограмме) и остается высоким до 4–6, в среднем 5 лет, после чего возвращается к норме (второй перекрест).

Лимфоцитоз наблюдается при большинстве инфекционных заболеваний. Лимфоцитоз зависим от ваготонии и щелочно-кислотного равновесия (алкалоза). Относительный лимфоцитоз может быть при угнетении миелоидной ткани, например, при гриппе, брюшном тифе, лихорадке паппатичи, после прививок, при доброкачественных туберкулезных процессах, сифилисе и др. Лимфоциты относятся к иммунокомпетентным клеткам, принимающим участие в иммунологических реакциях.

При вирусных инфекциях нередко встречаются резкие лимфоцитозы, достигающие 50–90% при лейкоцитозе 40–60 тыс. в 1 мм³.

При этом, как правило, патологических форм лимфоцитов не наблюдается, и миелоидная ткань не страдает. Течение таких заболеваний благоприятное и вызывает тревогу врача (особенно педиатра) при дифференцировке с хроническим лейкозом, течение которого пессимистично.

Дифференциальная диагностика в каждом конкретном случае непроста, при лимфолейкозе отмечаются лейкемоидные инфильтраты в печени, кишечнике, бронхах, сердце. Часто наблюдаются геморрагические состояния, прогрессирует анемия и тромбоцитопения. В миелограме преобладают лимфобласты.

Шиллинг представлял все лейкоцитозы как звенья единой биологической цепи. Он писал, что при большинстве инфекционных процессов и интоксикациях первыми реагируют на раздражение нейтрофилы, затем моноциты, и в последнюю очередь лимфоциты.