Полусинтетические пенициллины
темоциллин
ампициллин
Пенициллинацилаза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
из Kluyvera citrophila |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
рН 8,0 40-50оС |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6-АПК |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
я |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
н |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
е |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
л |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
н |
|
|
|
|
|
|
е |
|
|
|
m |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
д |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и |
|
|
|
ы |
|
|
|
|
|
u |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ц |
|
|
|
в |
|
|
|
|
|
n |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и |
|
|
|
з |
|
|
|
|
|
e |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
л |
|
|
|
е |
|
|
|
|
g |
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
г |
|
|
|
б |
|
|
|
|
o |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
л |
|
|
|
а |
|
|
|
|
n |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и |
|
|
|
|
з |
|
|
|
а |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
н |
|
|
|
|
|
а |
|
|
|
l |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
л |
|
|
|
e |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
е |
|
|
и |
|
|
|
|
m |
|
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
ф |
|
|
|
ц |
|
|
|
|
s |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
+ |
|
|
|
|
а |
|
|
|
|
|
a |
|
|
|
|
|
, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
н |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
и |
|
|
|
|
|
n |
|
|
|
Н |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
л |
|
|
|
|
|
o |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
л |
|
|
|
|
m |
|
|
|
|
|
р |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
и |
|
|
|
o |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
ц |
|
|
|
d |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
и |
|
|
u |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
п |
|
|
e |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
s |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
м |
|
|
P |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
А |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
амоксициллин
Производство пенициллина
рН2,5-3,0 |
Более сильные |
кислоты, |
|
0оС |
минеральные |
соли |
рН 7-8
Производство пенициллина
Производство пенициллина
Технологические особенности получения пенициллинов
-строго асептические условия
-интенсивная аэрация
-наличие предшественников (соединений, которые в процессе биосинтеза включаются в молекулу антибиотика) (производные фенилуксусной кислоты (0,1– 10 %)
Описание технологии
В ферментер подаются растворы глюкозы, аммиачной воды и
фенилуксусной кислоты (ФУК). Получаемая после ферментации биомасса отделяется фильтрацией, сушится и используется как кормовой продукт. В фильтрате с помощью коагуляции отделяются белки, получаемый осадок отфильтровывается.
Для обеспечения чистоты продукта предусмотрены последовательные четыре стадии экстракции с переводом пенициллина из водного раствора в органический растворитель бутилацетат, затем
обратно в водную фазу — раствор соды, снова в бутилацетат и затем раствором едкого кали в водный раствор.
Интересно выполнена стадия освобождения бутилацетатного раствора от воды — его охлаждают до минус 16—18° С, а затем отфильтровывают от образовавшихся кристалликов льда.
В составе среды есть темно-коричневый компонент — кукурузный экстракт. Этот коричневый пигмент убирают из раствора путем сорбции на угле.
Полученный водный раствор подвергают стерилизующей фильтрации, вакуум- выпариванию с бутиловым спиртом при низкой температуре (16—26° С). Сконцентрированный раствор кристаллизуют охлаждением, а образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, гранулируют и сушат под вакуумом, после чего стерильно
фасуют в пенициллиновые флаконы. Чистота 90-98%.
Состав питательных сред
кукурузный
экстракт
производные фенилуксусной кислоты (0,3– 0,6 %)
Источники углерода и серы
Глюкоза – лучший источник углерода и энергии для любых организмов. Однако быстрый катаболизм глюкозы резко снижает биосинтез антибиотиков. Глюкоза ослабляет синтез беталактамов, аминогликозидов и др. антибиотиков, образуемых разными продуцентами.
Глюкоза, фруктоза, сахароза и галактоза – сильные репрессоры этого процесса. Катаболизм глюкозы подавляет не активность ферментов биосинтеза антибиотиков, а сам синтез этих ферментов. Крахмал и другие медленно утилизирующиеся полисахариды, а также лактоза – более благоприятны для синтеза антибиотиков.
Важную роль в процессе биосинтеза играет сера. Продуценты антибиотика в качестве серы хорошо используют сульфаты и тиосульфаты.
Установка термической стерилизации
Влияние условий стерилизации на выход пенициллина
Режим стерилизации 121оС, 30 мин
Ферментация
Условия культивирования
Температура 22-26оС Давление 1.02 ати pH 5.0 - 7.5
Аэрация 1-1,25 об/об мин Время 4-7 сут Выход пенициллина до 30 г/л.