Поступление в ткани
Характер распределения токсикантов в организме определяется общими закономерностями (см. выше). Дополнительными факторами, влияющими на процесс, являются интенсивность кровоснабжения органов (рис. 6) а также суммарная площадь их капиллярного русла (табл. 7).
Рисунок 6. Особенности кровоснабжения различных органов и тканей
Таблица 7.
Площадь капиллярного русла различных органов собаки, см2/г ткани
Мозг |
Почки |
Печень |
Легкие |
Мышцы |
240 |
350 |
250 |
250 |
70 |
Так, например, захвату ксенобиотиков печенью способствуют хорошее кровоснабжение органа, высокая степень порозности эндотелия капиллярного русла. Клеточные мембраны гепатоцитов также содержат большое количество пор, что облегчает поступление веществ в клетки. Помимо указанного, накоплению ксенобиотиков в органе способствуют механизмы их активного захвата из плазмы крови (активный транспорт кислот, щелочей, пиноцитоз макромолекул).
Напротив, проникновение из крови в ЦНС многих (прежде всего водорастворимых) ксенобиотиков существенно затруднено наличием так называемого гематоэнцефалического барьера.
Гематоэнцефалический барьер формируется при участии ряда анатомических структур головного мозга.
Во-первых, эндотелий капиллярного русла головного мозга отличается от эндотелия других органов чрезвычайно тесным контактом клеток друг с другом. Эффективный радиус пор капилляров мозга значительно меньше, чем в других тканях и составляет, например, у кролика 0,7 - 0,9 нм. Крупные молекулы не в состоянии проникать через эндотелиальный барьер. Водорастворимые и заряженные молекулы могут проходить непосредственно через биомембраны и цитоплазму эндотелиальных клеток только в том случае, если имеют малые размеры (CN-). В норме эндотелиальные клетки мозга лишены способности к пиноцитозу. Лишь при некоторых патологических состояниях (гипоксия мозга) в эндотелии сосудов образуются пиноцитарные вакуоли, при этом возрастает проницаемость гематоэнцефалического барьера, увеличивается уязвимость мозга для действия токсикантов.
Во-вторых, капилляры мозга плотно окутаны отростками астроцитарной глии. Астроцитарная оболочка препятствует проникновению гидрофильных ксенобиотиков из крови в ткань мозга и их взаимодействию с другими клеточными элементами. В некоторых областях мозга, таких как срединное возвышение гипоталямуса, медиальная преоптичесая область, область четвертого желудочка мозга, астроцитарная оболочка капилляров развита сравнительно слабо. В этих регионах возможно проникновение водорастворимых и даже заряженных молекул токсикантов в ЦНС, но также в ограниченном количестве.
Наконец последней структурой, вносящей вклад в формирование ГЭБ, является базальная мембрана, залегающая между эндотелиальными клетками капилляров и отростками астроцитов. Эта мембрана имеет упорядоченную фибриллярную макропротеидную структуру, обеспечивающую избирательное проникновение в мозг ряда важных для обеспечения его жизнедеятельности молекул (кислород, глюкоза и др.).
Аналогичный ГЭБ барьер окружает периферический отдел нервной системы (гематоневральный барьер). Однако также как и в ЦНС здесь имеются анатомические образования с повышенной проницаемостью для токсикантов. К числу таких относятся спинальные корешки дорзальных (чувствительных) ганглиев и вегетативные (автономные) ганглии.
Плацентарный барьер проницаем для многих веществ, в том числе высокомолекулярных соединений. Это обстоятельство может иметь неблагоприятные последствия для плода особенно при попадании токсикантов в организм матери в первые 12 недель беременности (период органогенеза).
Важным элементом распределения некоторых ксенобиотиков в организме является их депонирование. Депонирование - это накопление и длительное сохранение химического вещества в относительно высокой концентрации в одном или нескольких органах (или тканях). Порой депонирование не сопровождается повреждением биологически значимых молекул-мишеней (токсический процесс не формируется).
В основе депонирования лежат два явления:
- высокое физико-химическое сродство ксенобиотика к неким компонентам биосистемы (химическое взаимодействие с элементами биосистемы или избирательное накопление липофильных веществ в жировой ткани);
- кумуляция благодаря избирательному, активному захвату токсиканта клетками органа (ткани).
Ряд токсикантов депонируется в тканях настолько прочно, что выведение их из организма практически невозможно. Например, период полуэлиминации кадмия из организма человека составляет более 20 лет.
Явление депонирование веществ связано с явлением кумуляция, но не тождественно ему. Под материальной кумуляцией понимают процесс постепенного накопления токсиканта при длительном поступлении в организм преимущественно в области функционально-значимых структур-мишеней, действие на которые приводит к развитию токсического процесса. Явление кумуляции лежит в основе хронических интоксикаций. (В ряде случаев выявляется так называемая функциональная кумуляция - накопление неблагоприятных эффектов токсиканта при его продолжительном введении).
4.4. Элиминация
Элиминацией называется вся совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процессы экскреции (выведения) ксенобиотика из организма и его биотрансформацию.
4.4.1. Экскреция
Основными органами экскреции являются легкие (для летучих соединений), почки, печень, в меньшей степени слизистая желудочно-кишечного тракта, кожа и ее придатки.
Легочная экскреция
Газы и пары летучих веществ выделяются через легкие в соответствии с градиентом их парциального давления между кровью и альвеолярным воздухом. Закономерности экскреции газообразных (парообразных) веществ полностью идентичны закономерностям их поступления через легкие (см. выше).
Почечная экскреция
Почки - важнейший орган выделения. Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Масса почек чуть менее 0,3% массы тела, однако, через орган протекает около 30% минутного объема крови. Благодаря хорошему кровоснабжению, находящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро переходят в орган, а затем и выделяются с мочой. В основе процесса лежат три механизма (рис. 7):
- фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер;
- секреция эпителием почечных канальцев;
- реабсорбция клетками эпителия.
Рисунок 7. Механизмы, регулирующие процесс экскреции ксенобиотиков через почки
Фильтрация:
- все низкомолекулярные вещества, находящиеся в растворенном состоянии в плазме крови.
Секреция:
- органические кислоты, мочевая кислота и т.д.;
- сильные органические основания, тетраэтиламмоний, метилникотинамид и т.д.;
Реабсорбция:
- пассивная обратная диффузия всех жирорастворимых веществ;
- неионизированные молекулы органических кислот;
- активная реабсорбция глюкозы, лактата, аминокислот, мочевой кислоты, электролитов, воды.
Через почки протекает около 700 мл плазмы крови в минуту, из которых 20% (125 - 130 мл/мин) отфильтровывается через гломерулярно-капиллярный барьер. Собирающаяся в почечных клубочках первичная моча, по сути, представляет собой сыворотку крови. Более 99% отфильтрованной жидкости реабсорбируется в почечных канальцах. При этом концентрация растворенных в моче веществ возрастает в 100 раз. Хорошо растворимые в липидах соединения, по этой причине, практически полностью диффундируют из первичной мочи, через эпителий почечных канальцев, обратно в кровь (реабсорбция). Выведение таких веществ из организма практически не происходит.
Способность к выведению через почки у слабых кислот и оснований во многом определяется рН первичной мочи: выведение слабых оснований усиливается при подкислении мочи (преобладает ионизированная форма оснований - затруднена реабсорбция их в канальцах); выделение слабых кислот усиливается при подщелачивании мочи (преобладает ионизированная форма кислот).
Многие токсиканты выводятся через почки с помощью механизма активной секреции. Функции секретирующей структуры выполняет эпителий почечных канальцев. Существуют независимые механизмы активного транспорта для веществ со щелочными и кислотными свойствами.