Билет №21

1)Биотрансформация — метаболическое превращение эндогенных и экзогенных химических веществ в более полярные (гидрофильные) соединения.

Фазы биотрансформации

Реакции 1-й фазы Реакции 2-й фазы(реакции синтеза)

• гидролиз, -глюкуронирование,

• восстановление, -сульфатирование,

• окисление. -ацетилирование,

-метилирование,

конъюгация(соединение) с:

а) глутатионом (синтез меркаптуровой кислоты) б) аминокислотами (глицином,таурином и глутаминовой кислотой).

Основные пути биотрансформации чужеродных соединений.

1. Окисление:

а) микросомальное

– алифатичекое или ароматическое гидроксилирование,

– эпоксидирование,

– N-гидроксилирование,

– N, S-окисление,

– дезалкилирование,

– дезаминирование,

– десульфирование;

б) немикросомальное

– окислительное дезаминирование,

– окисление спиртов, альдегидов,

– ароматизация алициклических соединений.

2. Восстановление:

а) восстановление нитросоединений, азотсоединений микросомальными ферментами;

б) микросомальное восстановительное галогенирование;

в) немикросомальное восстановление.

3. Гидролиз с участием микросомальных и немикросомальных ферментов.

4. Синтез (реакции коньюгирования):

а) образование коньюгатов с глюкуроновой кислотой;

б) образование сложных эфиров с серной и фосфорной кислотами;

в) метилирование;

г) ацетилирование;

д) пептидная коньюгация.

Классическим примером биотрансформации ксенобиотиков является метаболизм бензола в организме

Рис. Метаболизм бензола

В ходе l фазы метаболизма обеспечивается превращение жирорастворимого субстрата в полярный продукт путем включения в молекулу гидроксильной группы. В ходе ll фазы образовавшийся фенол взаимодействует с эндогенным сульфатом, в результате полярность образующегося продукта еще более возрастает. Фенилсульфат прекрасно растворяется в воде и легко выделяется из организма.

Далеко не всегда преобразования молекулы представляет собой простое чередование 1 и 11 фаз метаболизма. Возможна и более сложная последовательность реакций биопревращений.

Ферменты 1-й фазы биотрансформации ксенобиотиков

l фаза метаболизма в широком смысле может быть определена, как этап биотрансформации, в ходе которого к молекуле соединения либо присоединяются полярные функциональные группы, либо осуществляется экспрессия таких групп, находящихся в субстрате в скрытой форме

Разнообразие чужеродных химических веществ, способных подвергаться в организме метаболическим превращениям, является следствием многообразия энзимов, участвующих в l фазе биотрансформации и их низкой субстратной специфичности. Многие из энзимов существуют в нескольких формах (изоферменты), различающихся по своим физико-химическим свойствам (молекулярная масса, электрофоретическая подвижность, абсорбцией света с разними длинами волн), отношению к индукторам и ингибиторам (см. ниже) и активностью в отношении субстратов различного строения.

Энзимы l фазы, участвующие в процессе биотрансформации ксенобиотиков, можно классифицировать в соответствии с типом активируемой ими реакции:

1. Оксидазы смешанной функции: цитохромР-450 (Р-450) и флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО);

2. Простогландинсинтетазы - гидропероксидазы (ПГС) и другие пероксидазы;

3. Алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы;

4. Флавопротеинредуктазы;

5. Эпоксидгидролазы;

Восстановление при биотрансформации

Некоторые металлы и ксенобиотики, относящиеся к классам альде­гидов, кетонов, дисульфидов, сульфоксидов, хинонов, алкенов, азо- и нитросоединений, подвергаются в организме ферментативному восста­новлению с участием коферментов — никотинамидадениндинуклеоти-да (НАД⁺/НАДН, НАДФ⁺/НАДФН) и флавинадениндинуклеотида (ФАД/ФАДН₂). В некоторых случаях реакции восстановления протека­ют без участия ферментов под воздействием глутатиона.

В осстановление азо- и нитросоединений происходит под воздействи­ем кишечной микрофлоры и с участием двух ферментов печени: цитохрома Р450 и НАДФН-хинон оксидоредуктазы:

Эти реакции ингибируются кислородом, поэтому анаэробная среда нижнего отдела ЖКТ благоприятствует восстановлению.

Восстановление карбонильных соединений. Восстановление некото­рых альдегидов до первичных, а кетонов до вторичных спиртов катали­зируется алкогольдегидрогеназой и группой ферментов — карбониль­ных редуктаз:

Карбонильные редуктазы — мономерные НАДФН-зависимые фер­менты, которые присутствуют в крови и цитозоле клеток различных тканей.

Восстановление дисульфидов:

глутатионом происходит с участием глутатионредуктазы, глутатион - S-трансферазы или неферментативно.

Восстановление сульфоксидов. В печени и почках протекает фермен­тативное восстанавление сульфоксидов при участии цитохрома Р450 и НАДФН.

Восстановление хинонов до гидрохинонов:

+2e, +2H⁺

происходит при участии НАДФН-хиноноксидоредуктаз, флавопротеи-нов цитозоля в отсутствие кислорода. Двухэлектронное восстановление хинонов также может катализироваться карбонилредуктазой. Этот путь восстановления хинона не опасен для организма и не связан с оксида-тивным стрессом.

Второй путь восстановления катализируется микросомальной НАДФН-цитохром Р450 редуктазой и сопровождается присоединением одного электрона к молекуле хинона с образованием активного анион -радикала семихинона:

Окисление анион-радикала семихинона приводит к образованию чрезвычайно цитотоксичных активных форм кислорода (см. гл.1, ч.2), вызывающих оксидативный стресс.

Д егалогенирование. Удаление галогенов (F, C1, Вг и I) из молекулы ксе­нобиотика алифатического ряда происходит по различным механизмам. Возможно окислительное дегалогенирование, сопровождаемое заменой галогена и водорода у одного и того же атома углерода на кислород:

Двойное дегалогенирование (элиминация) сопровождается удале­нием двух атомов галогена с образованием двойной связи:

Р азновидностью механизма элиминации является дегидрогалогени-рование — удаление водорода и галогена от соседних углеродных ато­мов с образованием двойной связи между ними: