- •Метаболические болезни: этиология и патогенез
- •Общие клинические проявления и биохимические показатели
- •Роль семейного анамнеза в диагностике метаболических болезней
- •Внутриутробное развитие и осложнения при беременности
- •Возраст манифестации и провокационные факторы
- •Особенности семиотики метаболических болезней
- •Клинико-морфологические исследование пробанда с метаболическими нарушениями
- •Оценивание фенотипа пациента з метаболической болезнью
- •Диагностическое значение отдельных клинических и параклинических признаков в случае метаболических заболеваний
- •Дифференционная диагностика признаков и симптомов нбо
- •Диагностическое значение запаха и цвета мочи
- •Диагностическое значение необычных запахов по g.Hoffmann et al. (2002)
- •Аномальный цвет мочи или детских пеленок по g.Hoffmann et al. (2002) с изменениями о.Я. Гречаніної
- •Отдельные биохимические маркеры метаболических болезней
- •Базовыми исследованиями являются:
- •Дальнейшие клинико-биохимические исследования
- •Клинико-биохимические методы исследования для диагностики метаболических нарушений по g.Hoffmann et al. (2002)
- •Перимортальные исследования при подозрении на мб
- •Основные биохимические маркеры метаболических болезней
- •Дифференциальная оценка проявлений в метаболических болезнях по m. Champion, g.Fox (2005)
- •Гипогликемия
- •Полный скрининг на гипогликемию
- •Синтез мочевины
- •Дифференциальная диагностика
- •Дифференционная диагностика разных заболеваний,
- •Общие принципы лечения метаболических болезней
- •Нарушение промежуточного обмена
- •Общие принципы лечения.
- •Специфическая терапия для некоторых оа
- •Общие принципы коррекции нарушений метаболизма
- •Специфическая терапия для некоторых оа
- •Массовые скринирующие программы. Скрининг фку
- •Группы мутаций, которые приводять к гиперфенилаланинемии
- •Что делать при выявлении повышенного количества фенилаланина при проведении массового скрининга ?
- •Клиническая картина фенилкетонурии
- •Частую рвоту, которая возникает без причин, иногда рвота настолько выражена, что ее ошибочно расценивают как проявление пилороспазма;
- •Повышенная возбудимость, расторможенность;
- •Когда нужно думать, что у ребенка наследственное нарушение обмена веществ, в частности фку. Признаки нарушений метаболизма
- •Клинико-генетические особенности отдельных форм фку
- •Частота фку в разных регионах по данным 4-ой конференции Международного общества неонатального скрининга, 1999 г
- •Классификация гиперфенилаланинемий
- •Первичная диагностика фку
- •1. Обследовать необходимо:
- •Организация забора материала
- •Возможные ошибки при проведении скринирующих программ:
- •Пути преодоления ошибок:
- •Подтверждающая диагностика.
- •Диспансерное наблюдение больных с фку
- •Проблемы психологической адаптации семьи при выявлении ребенка с фку и необходимости назначения длительной диетотерапии
- •Лечение детей, больных с фку
- •Допустимое суточное количество фа для детей разных возрастных групп
- •Физиологичные потребности детей разных возрастных групп в основных пищевых веществах и энергии
- •Химический состав и энергетическая ценность гидролизатов белка который используется для диетического питания детей, больных фку (на 100 г сухого продукта)
- •Примеры расчета питания детям, больным фку на первом году жизни
- •Химический состав и калорийность рациона
- •Химический состав и калорийность рациона
- •Химический состав и калорийность рациона при использовании смеси аминокислот Фенил-Фри
- •Химический состав и калорийность рациона
- •Массовый скрининг на врожденный гипотиреоз
- •Проведение скрининга на вг необходимо в связи с тем, что:
- •Эпидемиология вг
- •Этиология вг.
- •Этиология врожденного гипотиреоза
- •Классификация вг.
- •Постоянный первичный гипотиреоз (1:3800-4000 новорожденных)
- •Транзиторный первичный гипотиреоз (в Европе 1:200–800 новорожденных).
- •Постоянный гипоталамо-гипофизарный гипотиреоз (1:50000–100000 новорожденных)
- •Клиническая картина
- •Клинические признаки вг на первом месяце жизни.
- •Клинические признаки вг на 3–6 месяце жизни.
- •Клинико-генетические особенности отдельных форм вг
- •Первичная диагностика вг
- •Организация забора материала
- •Этапы проведения неонатального скрининга на вг
- •I этап- роддом.
- •Интерпретация результатов скрининга на вг по данным уровня ттг и уточняющих тестов (по Stphen LaFranchi )
- •Сравнительная характеристика разных систем скрининга на вг
- •Ошибки и оптимизация скрининга на вг
- •Ошибки разных "скрининг-методов"
- •II етап – спостереження дитячим ендокринологом за місцем проживання
- •Лечение и наблюдение за детьми, которые получают заместительную терапию
- •Дозы l-тироксина, рекомендуемые для лечения детей с вг разного возраста (по Stphen LaFranchi)
- •Контрольные уровни ттг и т4 в сыворотке крови при назначении l-тироксина.
- •Календарь наблюдений за детьми с вг
- •Критерии адекватности лечения вг на первом году жизни.
- •Критерии адекватности лечения вг после года жизни.
- •Уточняющая диагностика метаболических болезней
- •Простые анализы мочи на метаболические нарушения
- •Взятие образцов.
- •Простые метаболические тесты мочи
- •Скрининг-тесты, клиническое значение, интерпретация.
- •Определение рН мочи (экспресс-методом или с помощью рН-метрИи).
- •2. Динитрофенилгидразиновый (днфг) тест
- •3. Проба на наличие сульфитов
- •4. Dnph-тест (тест на динитрофенилгидразин)
- •5. Тест на наличие восстанавливающих веществ в моче
- •Восстанавливающие вещества в моче
- •Интерпретация теста на редуцирующие вещества мочи по цвету
- •6. Тест на наличие нитроцианида (реакция Бранда)
- •Причины положительного теста на наличие нитроцианида
- •7. Проба Фелинга
- •8. Днфг-проба для выявления кетокислот
- •9. Проба на ацетон
- •10. Проба на белок
- •11. Проба Обермейера (на индикан)
- •12. Проба на ксантуреновую кислоту
- •13. Проба Сулковича (на кальций)
- •15. Проба Селиванова (на фруктозу)
- •16. Проба Пантуса (для выявления хлоридов)
- •17. Тест на выявление серосодержащих аминокислот
- •Экскреция серосодержащих кислот с мочей
- •18. Проба Альтгаузена (на общий сахар)
- •19. Проба Легаля на кетоновые тела
- •20. Тест с цетилтриметиламониумбромидом (цтаб) на мукополисахариды
- •21. Тест на медь (по показаниям).
- •22. Проба на пролин (на фильтровальной бумаге)
- •Контроль качества скрининг-тестов сочи (вариант 2)
- •Аминокислоты
- •Цереброспинальная жидкость
- •Интерпретация результатов исследования уровня свободных аминокислот крови
- •Наследственные метаболические заболевания, для диагностики которых требуются исследования смж
Метаболические болезни: этиология и патогенез
Внезапная смерть ребенка, подростка, взрослого неожиданна и трагична. Мы еще не научились видеть в человеке систему, микрочастицу мироздания, мы ушли от познания мудрости природы, отраженной в нас самих, еще не научились синтезировать высокое искусство врачевания и современные технологии. Поэтому все чаще такие трагедии приходят в наш дом.
Но у отечественных врачей есть основания для эффективного синтеза классического клинического подхода с использованием самых современных технологий, так как накатывающаяся лавиной проблема наследственных болезней обмена заставляет сделать решающий шаг навстречу современным технологиям, не теряя врачебной интуиции. Врач-генетик все чаще сталкивается с проблемой неясного диагноза, с необоснованной полипрагмазией, одной из причин экогенетических болезней. Познание тайн наследственных болезней обмена становится тем путем, который приводит к ювелирно точному диагнозу и адекватному лечению. Но сегодня, мир метаболических болезней (МБ) все еще представляется нам неопределимым для понимания, а посвящение в сложные биохимические процессы, странные названия болезней – излишним. Почти 40 лет наш Центр пытается сделать доступной для клинициста информацию о МБ, ввести врожденные ошибки МБ в круг нозологических форм болезней для дифференциальной диагностики. И этот длинный путь завершается достойно – востребованностью наших знаний и опыта коллегами разных специальностей. Им мы посвящаем эту работу.
Обмен веществ в организме человека обеспечивается огромным количеством последовательных этапов, которые регулируются ферментами. Ферменты кодируются генами. В норме эти гены реплицируются с величайшей точностью, что обеспечивает возможность ферментным системам эффективно работать из поколения в поколение.
Но в процессе эволюции в геноме человека происходят мутации – нарушение наследственной информации. Мутации в одном и том же гене могут быть позитивными - тогда они представляют собой границы нормы реакции организма, и, в значительной степени зависят от среды обитания человека. Мутации в том же гене могут быть нейтральными - и тогда они приводят к многочисленности характеристик одного и того же признака. И, наконец, они могут быть патологическими. Патологические мутации как доля наследственной изменчивости являются причиной наследственных болезней.
Такие мутации накапливаются в популяциях, и это приводит к распространению количества больных с определенными наследственными болезнями и гетерозиготных носителей патологических мутаций, у которых проявляются клинически стертые признаки. Мы живем в такой период эволюции, когда неуклонно возрастает генетический груз популяции как плата за адаптацию к окружающей среде, нами же в том числе, измененной. Как известно, генетический груз складывается из двух составляющих – мутационной и сегрегационной. Мутационный груз может быть естественным, и он поддерживается спонтанным мутационным процессом с невысокой скоростью. Воспроизведение популяции естественным путем позволяет предвидеть этот груз. Воздействие внешнесредовых химических, физических и биологических факторов приводит к возрастанию мутационного груза популяции.
Вторая составляющая генетического груза популяции – сегрегационный груз, тесно связанный с полиморфизмом генов. Ю.П. Алтухов (2003) подчеркивает, что если среда обитания оптимальная, жизнеспособность разных генотипов одинакова. Но стоит измениться среде и генотипы ведут себя по-разному. Гетерозиготные носители (ген представлен разными аллелями) лучше приспосабливаются к изменившейся среде и выживают. Гетерозиготность популяции возрастает, сегрегационный груз накапливается. Накопление мутационного груза приводит к повреждению генетического аппарата соматических клеток, и тогда учащаются врожденные пороки развития и раковые заболевания. Если повреждается генетический аппарат половых клеток, учащаются спонтанные выкидыши, бесплодие, пороки развития, наследственные болезни.
Генетический груз (хромосомные, доминантные, рецессивные, сцепленные с полом мутации, полигенные болезни) вырос с 10,5% в 1970г. до 74% в 2000г. Это означает, что на протяжении жизни у каждого из землян проявится особенность его генетической конституции. А станет ли эта особенность болезнью, зависит от наших знаний и предпринятых мер раннего выявления и профилактики.
В настоящее время, среди генетически детерминированных заболеваний человека, одно из самых значительных мест занимают наследственные болезни обмена (НБО) или метаболические болезни – моногенные нарушения, при которых мутации генов приводят к патохимическим нарушениям и, как следствие, к манифестации развернутой клинической и биохимической картины болезни.
МБ являются индивидуально редкими, но общая частота составляет по разным данным от 1:500 до 1:3000 новорожденных.
Патогенез метаболических болезней может быть выражен схематически:
Большинство метаболических нарушений являются результатом врожденной недостаточности определенного фермента, вызванной мутацией кодирующего гена – генетическим блоком. Генетические события, приводящие к таким нарушениям, могут быть разнообразными: замены основания в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и, соответственно, одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента. Это, в свою очередь, приводит к изменению последовательности аминокислот в структуре активного центра фермента. В результате наступает снижение или полное отсутствие функциональной активности фермента, а это влечет за собой развитие патологического процесса. Снижение или отсутствие функции определенного фермента вызывает, в свою очередь, изменение хода той или иной биохимической реакции, нередко называемого "генетическим блоком". Любой блок характеризуется тем, что все продукты до уровня блока не участвуют в обмене, а накапливаются в организме. В то же время организм испытывает дефицит в ожидаемых конечных продуктах. Накопившиеся продукты организм также стремиться переработать, и ищет для этого обходные пути. Но этот поиск чаще всего и заканчивается возникновением соединений, являющихся токсичными для организма. Роль метаболитов решающая в формировании фенотипа МБ.