Порушення проміжного обміну. Порушення метаболізму амінокислот. Аміноацидопатії.

Аміноацидопатії виникають в результаті порушення розщеплення амінокислот в цитозолі. Аміноацидопатії можуть бути пов’язаними або не пов’язаними з функцією мітохондрій. Якщо аміноацидопатії супроводжуються недостатністю декількох мітохондріальних ферментів (недостатність дегідрогенази кетокислот з розгалуженим боковим ланцюгом або недостатність орнітінамінотрансферази) але не пов’язані з СоА-активованими метаболітами, вони теж відносяться до аміноацидопатій.

Органічні ацидурії відрізняються від аміноацидопатій тим, що вони пов’язані з мітохондріальними ферментами і СоА-активованими метаболітами.

Клінічні признаки при аміноацидопатіях мають різну ступінь враженості, але в будь якому випадку, вони пов’язані з накопиченням в організмі токсичних проміжних продуктів обміну.

Діагноз аміноацидопатії встановлюється на основі визначення концентрації амінокислот в сечі або крові (схеми 1-4). Визначення характеру порушень тягне за собою дієтотерапію з обмеженням білку і тих амінокислот, які в даній ситуації втягнуті в метаболічний дефект, лікування катаболічних станів, які приводять до розщепленню великої кількості білку. Ефективним є в визначених випадках інгібірування біохімічного фактору перед виникненням генетичної недостатності, в результаті чого небезпечна хвороба перевтілюється на додаткове доброякісне накопичення амінокислот шляхом запобігання накопичення руйнуючих речовин.

Р ис. 1 – Хроматографічний профіль амінокислот добової сечі, цистінурія.

Рис. 2.– Хроматографічний профіль амінокислот крові. Підвищений вміст глутамінової кислоти.

Рис. 3 – Хроматографічний профіль вільних амінокислот крові. Підвищення рівню аланіну.

Рис. 4 – Хроматографічний профіль вільних амінокислот крові. Пролінемія.

В останній час предметом наукового дослідження і практичного пошуку стали захворювання, які викликані порушенням метаболізму амінокислот, які мають назву органічні ацидурії (ОА). Класичні органічні ацидурії пов’язані з дефіцитом мітохондріального метаболізму. Інтерес до ОА пов’язаний з тим, що більшість катастроф перінатального періоду і раптової смерті пов’язані саме з цими МХ, число яких постійно зростає.

Джерелами органічних кислот в організмі є:

• амінокислоти;

• жирні кислоти;

• вуглеводи;

• холестерол;

• пуріни, пірімідіни;

• нейротрансмітери; продукти харчування;

• лікувальні препарати;

• продукти життєдіяльності бактерій.

Загальні патогенетичні механізми ОА.

• Розвиток гострого або хронічного метаболічного ацидозу внаслідок накопичення ОК.

• Утворення сполук типу органічні кислоти - КоА приводить до виснаження сукцінил - і ацетил - КоА і порушенню процесів глюконеогенезу.

• Інгібірування сполуками ОК КоА реакцій циклу Кребсу, що приводить до порушенню утилізації ефірів КоА, пошкодженню процесів кетолізу і синтезу АТФ і накопиченню пирувату і лактату.

• Утворення ефірів карнітину зі сполуками ОК КоА, що приводить до виснаження його запасів в мітохондріях.

• Викликане інгібіруванням циклу Кребсу і виснаженням запасів карнітину пошкодження мітохондрій.

• Порушення внаслідок пошкодження мітохондрій циклу сечовини і накопичення аміаку.

• Інгібіруванея декоторими ОК системи утилізації гліцину, що викликає підвищення його рівню в організмі і проява його нейротропних особливостей (група кетотичних гіпергліцінемій, яка включає пропіонову, ізовалеріанову, метілмалонову ацидурії та β -кетотіолазну недостатність).

Клінічні прояви органічних ацидурій:

• Дістрес – синдром або "сепсис" новонародженого, через декілька годин, або діб після народження при відсутності доказового акушерського або інфекційного анамнезу;

• Інтравентрікулярний крововилив у доношеного новонародженого;

• Крововилив в сітківку, або хронічний субдуральний випіт, субдуральна гематома у дитини 1-2 року життя;

• Синдром раптової смерті, синдром апное під час сну хворого, або сибсів;

• Сіметричні ознаки порушення мієлінізації, гліозу, фронтотемпоральної і мозжечкової атрофії, знайденні при КТ або ЯМРТ;

• Імунологічна недостатність;

• Відсутність точного діагнозу, який з’ясовує рецидивуюче погіршення стану хворого;

• Клініко-лабораторні ознаки гепатіту при відсутності інфекційного або токсичного ураження печінки;

• В’ялість, кома, синдром Рейє;

• Приступи гіпокетотичної гіпоглікемії;

• Непереносимість фізичних навантажень, спеку, голод;

• Синдром "в’ялої дитини", міопатія, м’язова гіпотонія, рецидивуючі болі в м’язах, ознаки міолізу;

• Специфічні, нехарактерні для здорової людини запах тілу, волосся, сечі;

• Аномальний (чорний, блакитний, червоний, зелений) колір сечі;

• Порушення поведінки, регрес в психомоторному розвитку, які виникли після "легкої" застуди або кишкової інфекції;

• Алопеція;

• Дерматит;

• Затримка фізичного розвитку;

• Непов’язані з хромосомними аномаліями або дією тератогенів вроджені вади розвитку, дизморфії лиця, вади серця;

• Неврологічна патологія, враховуючи періферичну нейропатію;

• Нез’ясоване порушення слуху;

• Нез’ясоване порушення зору;

• Порушення розвитку мови;

• Відмова від білкової або жирної їжі і виникаючі після її прийому нудота і блювота;

• Ревматоїдний артрит і будь-яка артропатія, не пов’язана з аутоімуними реакціями і інфекціями;

• Розгальмованість і гіперактивність;

• Психоз і аутизм;

• Нез’ясовані довгі обстирації і проноси;

• Медикаментозна алергія.

Клінічні типи класичних органічних ацидурій (по Johannes Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999):

1. Неонатальна форма завжди перебігає як "катастрофа" неонатального періоду".

Маркерні ознаки:

• раптово виникаючі в перші дні життя у раніш "здорового" новонародженого відмова від їжі і блювота;

• респіраторний дистрес, апное і цианотичні атаки, в’ялість, енцефалопатія, які не можна з’ясувати більш частими причинами;

2. хронічна інтерміттуюча форма (маніфестує в будь якому віці після неонатального періоду).

Маркерні ознаки:

• "кетотична гіпоглікемія", яка перебігає з підкресленими в різному ступені минущими неврологічними розладами (особливо у дітей до 6 місяців і старше 6 літ);

• метаболічна катастрофа, яка виникла на фоні респіраторної інфекції, діареї, споживанні "банкетної" їжі, клінічно не відрізняється від синдрому Рейє.

3. Хронічна прогресуюча форма (починається ,як правило, в ранньому дитячому віці).

Маркерні ознаки:

• Ведучими є прогресуюча затримка психомоторного розвитку і прогресуючі або періодично обтяжуючі екстрапірамідні розлади;

• порушення травлення, анорексія, часті рецидивуючі блювоти;

• розвиток метаболічної катастрофи, як при хронічної інтерміттуючей формі з послідуючим підвищенням неврологічної симптоматики;

• клінічні прояви імунодефіциту у вигляді хронічної кандидозної інфекції;

• остеопороз.

У хворого будь якого віку, з раптово розвинутою метаболічною катастрофою, вірогідність органічної ацидурії дуже висока.

Загальні лабораторні ознаки ОА (показники можуть бути зміненими тільки під час метаболічної кризи).

• Ацидоз з підвищеним аніонним інтервалом.

• Кетонемія, кетонурія (не при всіх ОА).

• Кетонемія, кетонурія в сполученні з гіпергліцинемією (при ізовалеріановою, пропіонової, метилмалонової ацидуріях і недостатності кетотіолази, кетотичної гіпергліцинемії).

• Гіпоглікемія, гіперглікемія, або часті коливання рівню глюкози в крові.

• Підвищений рівень лактату.

• Підвищений рівень тригліцеридів в крові (непостійна ознака).

• Непостійне підвищення рівню січової кислоти.

• Невелике або виражене підвищення рівню аміаку в крові (може проявлятись тільки при навантажувальній пробі з тваринними білками).

• Зниження рівню азоту в сечовині.

• Підвищення рівню креатінфосфокінази.

• Панцитопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження рівню Т і В лімфоцитів, мегалобластна анемія (при декотрих ОА).

• Зріст дрожівих грибків в калі (необхідно оцінювати з обережністю, тому що часта контамінація кала мікроорганізмами з періанальних складок).

На сьогоднішній день найефективнішим методом підтверджуючої діагностики ОА є газова хроматографія і мас-спектрометрія (чутливість і специфічність вище 90%) зразків ранкової сечі і рідше крові.

1. Накопичення патогномонічних метаболітів в сечі при газовій хроматографії більш ефективно, чим дослідження крові (ниркові канальці неефективно реабсорбують органічні кислоти).

2. Зниження рівню карнітину в крові і сечі.