- •2. Фармакодинамика барбитуратов и производных гидантоина. Применение препаратов, нежелательные побочные эффекты, основные противопоказания.
- •3. Характеристика препаратов-производных бензодиазепина и дибензазепина: механизмы действия, применение, отрицательные эффекты.
- •4. Производные вальпроевой кислоты, янтарной кислоты, фенилтриазина: фармакодинамика препаратов, особенности применения, нежелательное действие.
- •5. Характеристика препаратов, применяющихся при эпилептическом статусе.
- •6. Основные принципы и направления коррекции экстрапирамидных расстройств. Противопаркинсонические средства - классификация.
- •8. Препараты, угнетающие глутаматергические влияния: фармакодинамика, отрицательные эффекты, основные противопоказания.
- •9. Характеристика средств, угнетающих холинергические влияния: механизм действия тригексифенидила, нежелательные побочные эффекты, противопоказания.
3. Характеристика препаратов-производных бензодиазепина и дибензазепина: механизмы действия, применение, отрицательные эффекты.
Клоназепам (Clonazepam, Antelepsin). Диазепам (Diazepam, Relanium, Seduxen, Valium). Бензодиазепины – достаточно большая и интенсивно развивающаяся группа лекарственных средств. В терапии эпилепсии определенную роль играют только 6 представителей этой группы – диазепам, клоназепам, лоразепам, нитразепам, клоразепат и клобазам. Ниже мы рассмотрим только диазепам и клоназепам, которые применяются как противосудорожные средства в отечественной медицине. МД: Бензодиазепины обладают двойным механизмом противосудорожного действия:
-
Бензодиазепины связываются с бензодиазепиновыми участками аллостерического центра ГАМКА-рецептор хлоридного ионофорного комплекса и увеличивают сродство ГАМКА рецептора к эндогенному медиатору ГАМК. В итоге, даже ничтожно малые количества ГАМК способны активировать ГАМКА-рецептор и вызвать открытие хлоридного канала. При этом в отличие от барбитуратов, бензодиазепины увеличивают частоту открытия канала на ГАМК, а не его длительность. Ток ионов хлора через каналы внутрь нейронов коры головного мозга приводит к гиперполяризации мембраны и угнетению активности эпилептогенного очага. Ток ионов хлора через каналы внутрь интернейронов спинного мозга приводит к гиперполяризации их мембраны и угнетению полисинаптических мышечных рефлексов, что вызывает дополнительную миорелаксацию.
-
В больших дозах бензодиазепины способны пролонгировать инактивированное состояние натриевых каналов.
ФК: И диазепам, и клоназепам достаточно хорошо и полно абсорбируются из ЖКТ. При лечении эпилепсии используют пероральное применение клоназепама (т.к. он обладает длительным действием) и внутривенное введение диазепама (т.к. он обладает непродолжительным действием). Внутримышечное введение бензодиазепинов применять не рекомендуется, т.к. в мышечной ткани они образуют плохорастворимое депо, из которого всасываются плохо и с непостоянной скоростью. Метаболизм диазепама и клоназепама происходит в печени, при этом происходит восстановление нитрогруппы до аминогруппы с потерей фармакологической активности этих средств. ФЭ:
-
Противоэпилептический эффект. Каждый из бензодиазепинов имеет свой профиль противосудорожной активности. Диазепам эффективен при лечении grand mal и купировании эпилептического статуса, тогда как клоназепам наиболее эффективен при абсансах и миоклонус эпилепсии.
-
Седативный (успокаивающий) эффект – проявляется подавлением реакции на постоянные раздражители, снижением уровня спонтанной активности и мышления.
-
Транквилизирующий эффект (атарактический эффект) – устранение чувства тревоги, страха, беспокойства.
-
Снотворный эффект – в отличие от фенобарбитала бензодиазепины минимально изменяют структуру сна, они облегчают засыпание и удлиняют время сна.
-
Миорелаксирующий эффект – бенхзодиазепины снижают мышечный тонус за счет подавления полисинаптических рефлексов спинного мозга.
РД: Прием клоназепама начинают с минимальных доз (ввиду сильного седативного эффекта), постепенно повышая их до 0,1-0,2 мг/кг/сут в 1-2 приема. Диазепам назначают по 0,2-0,5 мг/кг внутривенно для купирования эпилептического статуса, инъекции повторяют по мере необходимости (максимально допустимая доза 100 мг/сут). У детей иногда применяют ректальное введение диазепама.
НЭ:
-
Сонливость, летаргия, антероградная амнезия (нарушения памяти на текущие события), головокружение. Эти симптомы особенно выражены вначале терапии бензодиазепинами.
-
Мышечная слабость, атаксия (нарушение походки и поддержания положения тела). Данные эффекты чаще возникают у пожилых лиц.
-
К противосудорожному эффекту бензодиазепинов с течением времени развивается толерантность.
-
Развитие лекарственной зависимости по бензодиазепиновому типу, с абстинентным синдромом при прекращении приема (нарушения поведения, немотивированная агрессивность, неспособность к концентрации внимания, необъяснимый страх, тревога, анорексия или повышения аппетита, повышение тонуса мышц, бессонница).
-
У пожилых лиц и подлных пациентов возможно возникновение синдрома «ночных апноэ» (остановок дыхания на 20-30 сек с всхрапыванием).
КАРБАМАЗЕПИН (МАЗЕПИН, СТАЗЕПИН, ТЕГРЕТОЛ, ФИНЛЕПСИН, ЭПИАЛ) - трициклическое производное иминостильбена, применяется с 1974 г. для терапии тонико-клонических, простых и психомоторных эпилептических припадков. Карбамазепин увеличивает продолжительность инактивированного состояния натриевых каналов в нейронах, тормозит выделение глутаминовой кислоты. Обладает свойствами трициклического антидепрессанта, сглаживает симптомы эпилептического характера - вязкость мышления, депрессию и агрессивность. Карбамазепин является основным анальгетиком при невралгии тройничного и языкоглоточного нервов. Обезболивающий эффект обусловлен блокадой натриевых каналов афферентных проводящих путей и нервных центров. Устраняет боль у 60-80% больных невралгией тройничного нерва (применяют также дифенин, вальпроаты. клоназепам). Карбамазепин и другие противосудорожные средства назначают пациентам с хронической нейропатической болью. Нейропатической называют боль при повреждении в периферической или центральной соматосенсорной системе - от периферического нерва до коры больших полушарий. Противосудорожные средства совместно с антидеп-рессантами показаны при нейропатии периферических нервов, корешковом поражении, патологии спинного мозга, фантомной боли. ати-пичной лицевой и постинсультной боли. Карбамазепин медленно всасывается из кишечника, создает пик концентрации в крови через 4-8 часов, после приема в большой дозе - спустя 24 часа. 75% дозы связано с белками. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости такая же, как в крови. Окисляется цитохромом Р-450 печени в токсический метаболит - 10,11-эпоксид, который затем превращается в неактивные соединения. Элиминируется почками в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации карбамазепина - 10-20 часов, по мере развития индукции цитохрома Р-450 он укорачивается до 9-10 часов. Побочные эффекты карбамазепина близки нежелательному действию дифенина (сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, нарушение функции печени, диспепсия, умеренные лейкопения, тромбоцитопения, сенсибилизация). У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны брадикардия, апластическая анемия, задержка воды в организме с появлением отеков. В экспериментах на крысах установлено канцерогенное влияние карбамазепина, в клинике оно не регистрируется.