ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ. Капустинский М.Н

-купирование инфекционно-воспалительного процесса приводит к нормализации периферической крови;

-отсутствие тромбоцитопении и геморрагического синдрома;

-наличие токсической зернистости нейтрофилов;

-отсутствие бластемии периферической крови.

ГИПОПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ И АГРАНУЛОЦИТОЗ:

При гипопластической анемии нет бластов в периферической крови;

Нет синдрома интоксикации и гиперплазии;

Нет спленомегалии и лимфоаденопатии;

В миелограмме нормальное количество бластных клеток.

Особенности клинического течения острых лейкозов на современном этапе

Благодаря активной программной цитостатической терапии увеличилась

продолжительность жизни больных.

Имеем возможность диагностировать фазу ремиссии и фазу обострения

(рецидив);

Часто наблюдается спленомегалия и нейролейкемия;

Острый лейкоз на фоне цитостатической терапии может осложняться бактериальным или кандидомикозным сепсисом, иногда активацией туберкулеза;

Некротическая энтеропатия в результате действия цитостатиков,

дисбактериоза, лейкемической инфильтрации слизистой кишечника;

Стероидный сахарный диабет.

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

Сразу же после установления диагноза «острый лейкоз» необходимо начать активную цитостатическую терапию, направленную на полное уничтожение лейкозного клона.

Целью терапии лейкозов является получение ремиссии, продление ее или выздоровление больного. Программы терапии острых лимфобластных и миелобластны лейкозов различны, поэтому определение варианта лейкоза является обязательным для проведения выбора схемы лечения.

При остром лейкозе применяются следующие цитостатические препараты:

1.Глюкокортикоиды – тормозят процесс пролиферации, обладают протекторным действием.

Преднизолон 5 мг;

Полькортолон 4 мг;

Метилпреднизолон 4 мг;

Дексаметазон.

2.Антиметаболиты – вступают в конкурентные отношения с предшественниками нуклеиновых кислот, что приводит к нарушению жизнедеятельности лейкозных клеток.

6-меркаптопурин 0,005 мг;

тиогуанин 0,04 мг;

метотрексат 2,5; 5 мг;

цитозар (цитобарин), амп. 40, 100 и 500 мг;

5-азацидин, амп. 100 мг.

3.Растительные алколоиды – блокирует митоз в стадии метафазы, задерживают рост злокачественных лейкозных клеток.

Винкристин, амп. 0,5; 1 мг;

Винбластин, амп. 5 мг;

Виндензин, флакон по 1,4 и 5 мг.

4.Алкилирующие соединения – нарушает синтез ДНК и РНК лейкозных клеток.

Циклофосфан, таб. 0,05, амп. 0,2 мг;

Фопурин, амп. 20 и 40 мг;

Спиробромин, флакон 100 мг;

Метил ГАГ, амп. 0,2 мг.

5.Противоопухолевые антибиотики.

Рубамицин, амп. 20, 40 мг;

Карминомицин, амп. 5 мг;

Адриамицин, амп. 5 мг;

Фарморубицин, амп. 10 и 50 мг.

Доксарубицин;

Митоксантрон (новантрон);

Идарубицин.

6.Ферменты.

-аспарагиназа, амп. 3000 МЕ;

тенипозид, амп. 5 мг.

Этопозид.

7.Производные нитрозомочевины.

BCNU, амп. 0,1 мг;

CCNU, амп. 0,1 мг.

8.Антракиноины.

Амсакрин, амп. 50 мг.

9.Производные полностью транс-ретиноевой кислоты.

● Весаноид.

Цитостатические средства в зависимости от влияния на фазы митотического цикла можно разделить на 2 группы:

Препараты, действующие специфически на клеточный цикл. Они влияют на одну или несколько фаз митоза (цитозин-арабинозид, препараты нитрозомочевины, 6-меркаптопурин, винбластин, винкристин, метотрексан);

Циклонеспецифическиеони действуют на лейкозные клетки независимо от фазы митоза (алкилирующие соединения).

Различают следующие этапы лечения острых лейкозов:

I этап лечения - индукция ремиссии.

Заключается в проведении курсовой циклической интенсивной цитостатической химиотерапии по одной из программ. В случае более глубокой лейкопении (уровень лейкоцитов ниже 2 тысяч) проводят короткий курс интенсивной терапии кортикостероидами в сочетании с инфузиями тромбо- и лейкоцитарной массы в течение 5 - 7 дней, а затем при стабилизации количества лейкоцитов на уровне 2 тысяч приступают к полихимиотерапии.

В процессе и после проведения первого курса ПХТ развивается стадия индуцированной гипоплазии кроветворения, являющаяся непременным этапом и

условием развития клинико-гематологической ремиссии.

II этап цитостатического лечения - консолидация ремиссии.

Проводится в период становления ремиссии, подтвержденной не только гемограммой, но и миелограммой (лучше данными трепанобиопсии). Необходимость данной терапии обусловлена стремлением к более полной эрадикации лейкозных клеток, а также для более выраженного "сдерживающего" влияния на дремлющую лейкозную клеточную субпопуляцию. Лечение на этом этапе проводят теми же препаратами, что и на первом. Однако препараты назначаются в меньших дозировках.

III этап – поддерживающая терапия в период ремиссии.

В этот период задачей терапевтического воздействия является максимальная редукция бластных клеток, постоянный контроль за переходом лейкозных клеток "дремлющей" субпопуляции в активную пролиферирующую.

IV этап - лечение рецидива (лечение и профилактика нейролейкемии).

Процесс еще более трудный, чем получение ремиссии при помощи индукционной терапии, так как рецидив указывает на резистентность клеток к противолейкозной терапии.

V этап - лечение в терминальной стадии. Используется посиндромная терапия.

Монотерапия цитохимическими преаратами при лечении лейкозов в настоящее время имеет ограниченные показания (исходная лейкопения, пожилой возраст больных). Широко применяется полихимиотерапия - схемы, составленные из ряда цитостатических средств с учетом избирательного действия их на различные фазы клеточного цикла бластных клеток. Перерывы между курсами лечения чаще составляют 10-11 дней, что соответствует времени перехода функционально неактивной покоящейся популяции бластных клеток в цикл митоза.

Лечение острых миелоидных лейкозов.

При острых миелоидных лейкозах основными препаратами для индукции ремиссии являются цитозар и рубомицин (схема: «7+3» предполагает внутривенное введение цитозара в течение 7 дней и рубомицина в течение 3 дней).

Независимо от того добились ремиссии или нетчерез неделю повторно проводится схема: «7+3» → индукция ремиссии (ИР). Затем больного отпускают домой на 1 месяц (не принимает цитостатиков), через месяц в стационар, где проводится стернальная пункция и проведение протокола «7+3», через неделю больного отпускают домой на 1 месяц, через месяц в стационаргде проводится стернальная пункция и проведение протокола «7+3» → консолидация ремиссии. Затем больного отпускают домой на 1 месяц → поддерживающая терапия в ремиссии (ежемесячно 1 раз в 3 года).

Программы химиотерапии острых миелоидных лейкозов

Примечание. Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. (2001 г.)

Лечение нейролейкемии

Люмбальная пункция проводится в один из первых дней ИР: если цитоз 100 клеток (и все из них бласты)- проводят лечение нейролейкемии.

Интралюбмальное введение в СМ-канал след. препаратов:

-метотрексат 12 мг;

-цитозар 30 мг (Цитозин-арабинозид 20 мг/м2) ( при плохой переносимости дозу уменьшают до 5 мг или отменяют);

-преднизолон 30 мг.

Они вводятся 2 раза в неделю через 2-3 дня до нормализации ликвора в трёх последовательно взятых пункций.

Далее они вводятся однократно при каждом поступлении больного в стационар: 1й годежемесячно, 2 и 3 год- 1 раз в 3 месяца.

Профилактика нейролейкемии проводится при миелобластном (М4) и монобластном (М5) лейкозах. Проводится даже если изначально ликвор чистый!

-метотрексат 10 мг;

-цитозар 30 мг;

-преднизолон 30 мг.

Они вводятся 1 раз в 2 недели №5 в период индукции и ремиссии. В дальнейшемпри каждом поступлении больного в стационар (1й годежемесячно, 2 и

3 год- 1 раз в 3 месяца.

Лечение острых лимфобластных лейкозов.

При острых лимфобластных лейкозах рекомендуются схемы, основу которых составляют винкристин, L- аспарагиназа, циклофосфан, рубомицин.

Золотой стандарт лечения – протокол Хёльцера.

Протокол Хёльцера состоит из 2 фаз: 1) рассчитана на 4 недели; 2) рассчитана на 4 недели. Общий протокол составляет 8 недель ИР.

1 фазавинкристин, рубомицин, преднизолон, L- аспарагиназа. 2 фазациклофосфан, цитозар, 6-меркаптопурил или тиогуанин.

Если бластных клеток менее 5% (ремиссия) – отпускаем больного домой на 1 месяц (домаподдерживающая терапия в ремиссиитабл. препарат 6-меркаптопурил). Через месяц в стационар, где проводится стернальная пункция и 5 дневный курс ранней консолидации (цитозар, вепезид)- при стандартном риске, при высоком рискепо протоколу RACOP. Далее отпускаем больного домой на 1 месяц (домаподдерживающая терапия в ремиссиитабл. препарат 6-меркаптопурил). Через месяц в стационар, где проводится стернальная пункция и 2 курс ранней консолидации. Затем отпускаем больного домой на 1 месяц (домаподдерживающая терапия в ремиссиитабл. препарат 6-меркаптопурил). Через месяц в стационар, где проводится стернальная пункция и курс реиндукции (аналогично первому курсу, но по облегчённой программе- 1 ф- 4 недели, применяются все цитостатики, кроме L-аспарагиназы, 2 ф- 2х недельная (циклофосфан, цитозар, 6-меркаптопурил или тиогуанин). В общем курс реиндукции составляет 6 недель. Затем отпускаем больного домой на 1 месяц (домаподдерживающая терапия в ремиссиитабл. препарат 6-меркаптопурил). Через месяц в стационар, где проводится стернальная пункция и 5 дневный курс поздней консолидации. Затем отпускаем больного домой на 1 месяц (домаподдерживающая терапия в ремиссиитабл. препарат 6-меркаптопурил). Через месяц в стационар, где проводится стернальная пункция и 2й курс поздней консолидации (5 дневный). На это уходит 1 год. 2 и 3 годбольной является в стационар 1 раз в 3 месяца для проведения курсов реиндукции (6 недельные). В перерыве больной получает- 6-меркаптопурил и метотрексат. За 2 года проводится не менее 6 курсов реиндукции.

Программы химиотерапии острых лимфобластных лейкозов

й, 22-й день

Курс II: ранняя интенсификация (4 нед., повторить один раз) Интратекально метотрексат 15 мг в 1-й день Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день 6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь, 1 -14-й день Цитарабин 75 мг/м2 подкожно, 1-4-й, 8-11-й день Винкристин 2 мг в/в, 15-й, 22-й день

L-аспарагиназа 6000 IU/м2 подкожно, 15-й, 18-й, 22-й, 25-й день

Курс III: ЦНС профилактика и межкурсовая поддерживающая терапия (12 нед.)

Краниальное облучение 2400 рад, 1 -12-й день Интратекально метотрексат 15 мг в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й, 29-й день Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день

6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь, 1 - 70-й день Метотрексат 20 мг/кг2 внутрь, 36-й, 43-й, 50-й, 57-й, 64-й день

Курс IV: поздняя интенсификация (8 нед.) Доксорубицин 30 мг/м2 в/ в, 1-й, 8-й, 15-й день Винкристин 2 мг в/в, 1-й, 8-й, 15-й день Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь, 1-14-й день Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 29-й день 6-Тиогуанин 60 мг/м2 внутрь, 29-42-й день Цитарабин 75 мг/м2 подкожно, 29-32-й, 36-39-й день

Курс V: длительная поддерживающая терапия (до 24 мес. от момента установления диагноза)

Винкристин 2 мг в/в в 1-й день каждой 4-й недели Преднизолон 60 мг/м2 внутрь в 1-5-й день каждой 4-й недели 6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь, 1 -28-й день Метотрексат 20 мг/м2 внутрь, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день

RACOP (ГНЦ Программа терапии рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ РАМН) (может быть использована в качестве консолидации у

больных из группы риска) Даунорубицин 45 мг/м2 в/в, 1-3-й день

Цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день 1-7-й день Циклофосфамид 400 мг/м2 1 раз в день 1-7-й день Винкристин 2 мг в/в в 1-7-й день Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, 1-7-й день

После проведения двух полнодозных курсов выполняют один курс с дозой циклофосфана 200 мг/м2 и одним введением винкристина, затем выполняют программу поддержания ремиссии по схеме чередования курсов RACOP (5-дневный) - СОАР - СОМР, проводимых с интервалом 1 мес. в течение 3

лет от момента начала терапии.

RACOP 5-дневный

Даунорубицин 45 мг/м2 в/в, 1-й, 2-й день Цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день 1-5-й день Циклофосфамид 200 мг/м2 1 раз в день 1-5-й день Винкристин 2 мг в/в в 1-й день Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, 1-5-й день

СОАР

Циклофосфан 400 мг/м2 в/в в 1-й день Винкристин 2 мг в/в в 1-й день Цитарабин 60 мг/м2 2 раза в день 1-5-й день Преднизолон 40 мг внутрь, 1-5-й день

СОМР

Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1рдень Винкристин в/в 2 мг в 1-й день Метотрексат 12,5 мг/м2 в/в, 3-й, 4-й день Преднизолон 100 мг внутрь, 1-5-й день

Лечение нейролейкемии

Люмбальная пункция проводится в один из первых дней ИР: если цитоз 100

клеток (и все из них бласты)- проводят лечение нейролейкемии.

Интралюбмальное введение в СМ-канал след. препаратов:

-метотрексат 12 мг;

-цитозар 30 мг (Цитозин-арабинозид 20 мг/м2) ( при плохой переносимости дозу уменьшают до 5 мг или отменяют);

-преднизолон 30 мг.

Они вводятся 2 раза в неделю через 2-3 дня до нормализации ликвора в трёх последовательно взятых пункций.

Далее они вводятся однократно при каждом поступлении больного в стационар: 1й годежемесячно, 2 и 3 год- 1 раз в 3 месяца.

Профилактика нейролейкемии проводится при миелобластном (М4) и монобластном (М5) лейкозах. Проводится даже если изначально ликвор чистый!

-метотрексат 10 мг;

-цитозар 30 мг;

-преднизолон 30 мг.

Они вводятся 1 раз в 2 недели №5 в период индукции и ремиссии. В

дальнейшемпри каждом поступлении больного в стационар (1й годежемесячно, 2 и

3 год- 1 раз в 3 месяца.

Вспомогательная терапия.

В дополнение к химиотерапии, но не в качестве основного метода лечения, могут применяться средства активной и пассивной иммунотерапии с целью уничтожения оставшейся лейкозной популяции: введение аллогенных лейкозных клеток, применение вакцины БЦЖ, иммунных лимфоцитов, моноклональных антител к лейкозассоциированным дифференцированным антигенам, интерферонов, перспективно использование при лечении лейкозов гемопоэтических ростовых факторов.

Одним из перспективных методов лечения больных острым лейкозом является трансплантация костного мозга от HLA-идентичных братьев и сестер после подготовки больных тотальным облучением, введением циклофосфана и применения в посттрансплантационный период циклоспорина.

Трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток может быть рекомендована больным ОЛЛ в период второй и последующих ремиссий, а также первой ремиссии больных с плохим прогнозом. Аутологическая трансплантация может рассматриваться в качестве целесообразного терапевтического подхода лишь у больных в период второй и последующих ремиссий и больных Рh-позитивным ОЛЛ во время первой ремиссии в случае достижения у них молекулярной ремиссии. Главное условие для проведения трансплантации – полная клинико-гематологическая ремиссия.

Противопоказания для трансплантации костного мозга (ТКМ): возраст старше 60 лет, наличие сопутствующей патологии.

Большое значение при лечении острого лейкоза имеет симптоматическая терапия, направленная на лечение анемии, кровоточивости и вторичной инфекции:

-переливание эритроцитарной массы, тромбоконцентрата, назначение кровоостанавливающих средств, препаратов, укрепляющих стенку сосудов, антифибринолитических - аминокапроновой кислоты, трасилола, контрикала и др. (последние особенно показаны при промиелоцитарном лейкозе), мероприятия по купированию синдрома ДВС;

-при лечении инфекционных осложнений применяют комбинации антибиотиков широкого спектра действия (полусинтетическме пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды) в сочетании с нистатином или леворином, флуконазолом, кетоконазолом; назначают антистафилококковую плазму, антистафилококковый гаммаглобулин;

-дезинтоксикационные мероприятия, включающие введение гемодеза, реополиглюкина, изотонического раствора натрия хлорида, 5% раствора глюкозы и др., энтеросорбция, методы экстракорпоральной детоксикации (гемосорбция, плазмосорбция, плазмаферез).