Лекция 1. Общие принципы организации современного фармацевтического производства в условиях крупных и малых предприятий.

1.Краткий исторический очерк развития заводской технологии как науки.

Технология как наука о способах и методах переработки сырья возникла в связи с развитием крупной машинной промышленности в конце 18века и быстро сформировалась и выросла в фундаментальную науку. Переход от аптечных заготовок к укрупненным методам производства сначала галеновых препаратов, а затем других лекарственных форм начал осуществляться в последней четвери 19века в передовых развитых странах (США, Англия, Франция, Германия).

В дореволюционной России этот процесс сдерживался в связи с существованием, так называемой аптечной привилегии, а именно специально закона изданного Петром 1, согласно которому производство лекарств разрешалось только учреждениям аптечного типа. В 1898году был издан указ разрешающий производство фармацевтических препаратов в особо устроенных фабриках, лабораториях и отделениях химических заводов, при условии управления ими магистрами фармации или химиками с высшим образованием.

Индустриализация в России была примитивна и в значительной степени лекарственные средства в основном импортировались. В период первой мировой войны страна оказалась в условиях тяжелого медикаментозного голода и была вынуждена создавать в тяжелых условиях войны предприятия по изготовлению лекарств для средств армии. После революции все предприятия были национализированы.

В настоящее время Российская Федерация имеет сеть крупных химико-фармацевтических предприятий. Они подчиняются Министерству здравоохранения и социального развития Российской Федерации и Министерству промышленности (Москва, Уфа, Курган, Красноярск, Пенза, Нижний Новгород, Казань, Иммунопрепарат и УФА-Вита).

В настоящее время лекарственные препараты заводского производства составляют 90% от общего числа лекарственных препаратов, отпускаемых аптекой. Организация производства лекарственных веществ в условиях предприятий резко отличаются от изготовления в аптечных условиях.

2. Условия промышленного производства.

Промышленная технология лекарственных форм делится на 3 раздела:

1.технология галеновых препаратов

2.технология готовых лекарственных средств

3.основные процессы и аппараты в фармацевтической технологии

Промышленное производство – серийный массовый выпуск готовых лекарственных препаратов по стандартным прописям.

В основе промышленного производства лежит широкое использование машин, аппаратов, поточных механизированных и автоматизированных линий. Особенностью является профилизация в рамках отрасли.

Основные задачи:

1.разработка технологических основ и методов производства новых лекарственных субстанций и препаратов

2.совершенствование существующих лекарственных препаратов

3.поиск, изучение и использование в производстве лекарств новых вспомогательных веществ

4.изучение стабильности и установление сроков годности лекарственных веществ

5.изучение эффективности технологического процесса, основными показателями которых являются:

• удельный расход сырья

• энерго- и трудозатраты на единицу продукции

• интенсивность процесса

• себестоимость продукции

3. Принцип организации производства лекарственных средств

1. Производство лекарств на фармацевтических предприятиях организуется по цеховому принципу и состоит из специализированных цехов, связанных друг с другом.

Цех – основное производственное подразделение, предназначенное для выполнения однородных процессов или выпуска однотипной продукции.

В зависимости от характера выполнения работы цеха делят на:

1. Основные

2. Вспомогательные

3. Подсобные

2. Расположение машин и аппаратов по ходу технологического процесса

3. Полная автоматизация предприятия

4. Движение сырья, вспомогательных материалов, готовых изделий должно быть наикратчайшим и переходить в одном направлении

5. Специализация в рамках отрасли

Условия промышленного производства.

1. Обеспечение рентабельности производства (должен быть высокий массовый спрос на лекарственные препараты)

2. Надежная стандартизация исходного сырья и готового продукта. Используются несколько стандартов на одну и ту же лекарственную форму.

3. Хорошая сохранность, стабильность исходных материалов и готового продукта, так как путь готового продукта к больному длителен

Производство может быть крупносерийным (заводы, фармацевтические фабрики) и мелкосерийным (аптеки).

Мелкосерийное производство характеризуется:

1. плановостью

2. необходимостью специализированных помещений

3. разнообразием номенклатуры

4. многокомпонентностью состава

5. ограниченным сроком хранения

6. использование аптечных заготовок

Номенклатура базируется на часто повторяющихся прописях.

Крупносерийное производство характеризуется:

1. высокой механизацией технологического процесса

2. оснащенностью современным оборудованием

3. специализацией производства

4. ограниченной номенклатурой

5. длительным сроком хранения

6. постоянством характера

4.Нормативно – технические документы, регламентирующие производство и качество лекарственных средств.

Промышленное производство лекарственных препаратов регламентируется нормативно – технической документацией, утвержденной в установленном порядке.

Нормативно-техническая документация должна обеспечивать улучшение качества и эффективности лекарственных препаратов, постоянно совершенствоваться на основе достижений науки и техники и своевременно пересматриваться с целью замены устаревших показателей в соответствии с потребностями здравоохранения и населения.

Нормативные документы – документы, устанавливающие правила, общие принципы или характеристики, касающиеся разных видов деятельности и результатов.

Нормативные документы на лекарственные препараты, лекарственное сырье, изделия медицинского назначения и изделия медицинской техники подразделяются на следующие категории:

1. государственная фармакопея

2. фармакопейная статья

3. ВФС

4. ФСП

5. ОСТ

6. ГОСТ

7. ТУ

8. Руководственные нормативные документы: инструкции, методические указания, регламенты

9. Производственные и промышленные инструкции

Фармакопейная статья – НД, регламентирующая требования к лекарственным препаратам, его упаковке, условиям хранения, срокам годности и методам контроля качества. ФС утверждается на лекарственный препарат или сырье серийного производства, разрешенного к медицинскому применению в установленном порядке и промышленному выпуску. Разрабатывается взамен ВФС, сроком не более 5 лет, имеет силу госстандарта, утвержденного фармакопейным комитетом.

ВФС – нормативный документ, утвержденный на ограниченный срок, на первые промышленные серии новых лекарственных препаратов, рекомендуемых для медицинского применения, сроком не более 3лет. ГФ – сборник фармацевтических статей, является государственным документом, на уровне ГОСТа.

Стандарт (ГОСТ) – нормативный документ, в котором установлены для общего и многократного использования правила, требования, принципы или характеристики, касающиеся разных видов деятельности или их результатов для достижения оптимальной степени упорядочивания. ОСТы утверждаются МЗ СР РФ.

Технические условия – нормативный документ, устанавливающий требования к конкретной продукции, услугам и регулирующий отношения между поставщиком и потребителем.

Некоторые виды сырья, вспомогательные вещества, тара нормируется техническими условиями, носят характер ГОСТа.

Вся работа фармацевтических предприятий строго регламентируется. Технологический процесс производства осуществляется на основании нормативной документации, представленной в виде двух регламентов: 1. технологический – нормативные документы, в которых изложены технологические методы, технические средства, нормы изготовления – для конкретного наименования продукции. Его действие распределяется на производство лекарственных препаратов при наличии технического регламента; 2.технический – охватывает подготовку производственных (лабораторных, опытно – промышленных, промышленных) помещений и персонала к работе, создание необходимых санитарно – гигиенических условий, выполнение требований охраны труда, технике безопасности, охраны окружающей среды, эффективной эксплуатации оборудования.

Регламент производства используют в качестве основного документа при:

1. Серийном производстве

2. Составлений инструкций по технике безопасности и пожарной безопасности

3. Разработки мероприятий по экологии

4. Установлении технико-экономических нормативов

5. Проектировании промышленного производства

В зависимости от стадии разработки продукции, степени освоения технологии производства, целей, регламенты подразделяют на: 1. технологические временные регламенты (ТВР) лабораторный и опытно-промышленные; 2. технологические промышленные регламенты (ТПР).

В соответствии с ТВР получается право на разрешенное к медицинскому применению, изготовлению опытной партии лекарственных средств для доклинических и клинических исследований. Разрешается регистрировать и производить разовые и промышленные серии лекарственных средств, срок действия до 3 лет.

Согласно ТПР осуществляется серийное производство продукции, основной документ для регистрации препарата, срок действия до 5 лет.

Структура технологического регламента.

1. Характеристика готовой продукции

2. Схемы производства и технологические процессы:

• Блок – схема производства

• Характеристика сырья, материалов, полуфабрикатов

• Описание стадий технологического процесса

• Материальный баланс

3. Контроль производства

4. Приложения

• Перечень технических инструкций изготовления

• Перечень форм протоколов

Структура технического регламента.

1. Общая характеристика производства.

2. Аппаратная схема

3. Эксплуатация технологического оборудования и контрольно – измерительных приборов

4. Общая схема системы контроля качества

5. Безопасная эксплуатация производства и охрана окружающей среды

6. Общий перечень производственных инструкций

7. Информационные материалы

• Приложение о техническом состоянии производства

• Информационное приложение о лекарственных средствах

• Протоколы валидации производства

Выпуск лекарственных препаратов осуществляется в соответствии с производственным регламентом, который подлежит строгому, неукоснительному выполнению. Контроль за соблюдением регламента возлагается на ОТК предприятия, который подчинен директору.

В ОТК есть:

1. Контрольно – аналитическая лаборатория

2. Штат контролеров, которые должны следить за проведением производственного процесса и имеют право прекращать производственный процесс при нарушении или отклонении регламента

На основании регламента составляется технико-экономический баланс.

Лекция 2.Основные термины и понятия промышленной технологии. Материальный баланс.

Лекарственное фармацевтическое сырье – лекарственное сырье, лекарственное растительное сырье, вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению с целью производства лекарственных препаратов или другой фармацевтической продукции или полуфабрикатов.

Готовая продукция – продукция прошедшая все стадии технологического процесса, включая упаковку и маркировку.

Готовые лекарственные препараты (лекарства, медикаменты) – дозированные лекарственные формы, в том виде и состоянии, в котором применяются.

Производственная инструкция – нормативный документ, имеющий статус стандарта предприятия, который регламентирует определенную часть производственного процесса.

Стадия производства – совокупность технологических операций, приводящий к получению промежуточного продукта – полуфабриката, определенного количественно и характеризуемого качественно.

Технологическая операция – часть технологического процесса, связанная с обслуживанием одного из основных видов оборудования.

Технологические средства – совокупность орудий производства, необходимых для осуществления технологического процесса.

Норма расхода – максимально допустимое количество сырья, материалов, полуфабрикатов, необходимое для приготовления единицы продукции.

Промежуточная продукция – частично обработанная продукция, полученная на любой стадии технологического процесса, исключая конечную стадию, и предназначенная для дальнейшей обработки, прежде чем она станет готовой продукцией.

Переработка – повторная обработка на определенной стадии производства всей серии или части серии продукции ненадлежащего качества путем осуществления одной или нескольких технологических операций с целью получения продукции, соответствующей требованиям нормативно документации.

Полупродукт – продукция получаемая предприятием – производителем от поставщика, которая прошла одну или несколько стадий обработки, необходимых для производства готовой продукции.

Отходы – модифицированные или некондицированный остаток исходного сырья, материалов или полуфабрикатов, который без соответствующей переработки не может быть использован для приготовления готового продукта. Отходы, которые могут быть использованы повторно для приготовления готового продукта, называют возвратными отходами. Если отходы производства представляют потребительскую ценность и могут быть в дальнейшем переработаны – их называют побочными продуктами.

Серия готовых лекарственных средств – совокупность единиц лекарственной продукции, которая изготовлена из одних и тех же серий исходного сырья, материалов и полуфабрикатов в одном технологическом процессе, включающем одну и ту же стадию стерилизации.

Государственный реестр лекарственных средств – нормативный документ, содержащий сведения о лекарственных средствах, разрешенных для производства и применения в медицинской практике.

Качество лекарственных препаратов – совокупность свойств, которые представляют лекарственный препарат, способность удовлетворить потребителей в соответствии со своим назначением и отвечать требованиям установленным законодательством.

Валидация – оценка и документационное подтверждение соответствия производственного процесса и качества продукции утвержденным требованиям.

Сертификат – письменное свидетельство (гарантия) о том, что качество лекарства (эффективность, безопасность) отвечает установленным требованиям спецификации, а производственный процесс – правилам надлежащей производственной практики (GMP).

Стабильность – способность лекарственного средства (препарата) сохранять свои физико-химические и микробиологические свойства в течении определенного времени с момента его выпуска.

Материальный баланс.

Материальный баланс – соответствие между количеством исходного сырья, материалов, полупродуктов и фактически готовой продукции, побочной продукции, отходов и потерь, т.е. сравнение теоретически возможного и практически получаемого выхода продукции.

С₁ = (С₂+С₃+С₄) +С₅

Материальные потери бывают: 1) механические (пролив, распыление, утруска, бой), 2) физико-химические (неполнота экстракции, улетучивание, выпаривание).

Материальный баланс отражает степень совершенствования технологического процесса. Чем меньше потерь, тем правильнее процесс производства. Чем больше потерь, тем меньше освоена технология препарате.

Материальный баланс лежит в основе промышленного регламента и составляется на основе эксперимента на единицу выпускаемой продукции на 1поток. Материальный баланс может быть представлен как в виде алгебраического выражения, так и в виде таблиц прихода и расхода материалов. Он составляется как в отношении всего технологического процесса, так и каждой отдельной стадии или операции, может охватывать все материалы или каждый компонент отдельно.

Технологический выход – отношение массы готового продукта к массе взятых исходных компонентов, выражается в %. При наличии отходов технологический выход будет равен 100%

η

Технологическая трата – отношение массы материальных потерь к массе исходных материалов.

?=100%

Чем меньше технологическая трата, тем рентабельнее производство.

Расходный коэффициент – отношение массы взятых исходных материалов к массе полученного готового продукта, всегда >1, считается с точностью до 0,001.

К _расх =

Для расчета исходных материалов используют расходный коэффициент.

Лекция 3. Водные и неводные растворы заводского производства.

Характеристика и классификация растворов.

Растворы – жидкие гомогенные системы, состоящие из растворителя и нескольких компонентов, распределенных в нем в виде молекул и ионов.

Для изготовления растворов используются различные со-растворители.

Растворы занимают промежуточное положение между химическими соединениями и механическими смесями. Они отличаются большим разнообразием свойств, способов получения и назначения.

Классификация

1. В зависимости от вида растворителей

А) водные: - полученные растворением (раствор аммиака, перекиси водорода, формалина, соляной кислоты, сахарный сироп)

- полученные перегонкой (ароматные воды)

- полученные химическим взаимодействием (раствор основного ацетата алюминия, раствор основного ацетата свинца)

Б) неводные: - спиртовые

- масляные (раствор камфоры)

- глицериновые (раствор Люголя, раствор буры в глицерине)

-эфирные (коллодий).

1. По агрегатному состоянию растворенных веществ

А) растворы твердых веществ

Б) растворы жидких веществ

В) растворы газообразных веществ

Концентрация растворов выражается в % по массе и в массо – объемных %. Относится к водным растворам.

Разбавление кислот и щелочей проводят по массе. Растворы на вязких растворителях готовят по массе. Водно-спиртовые растворы изготавливают в массо - объемной концентрации.

Технологическая схема производства растворов.

Производство растворов идет в несколько стадий.

1стадия. Вспомогательные работы.

- подготовка помещений, оборудования, вспомогательных материалов

- подготовка персонала

-подготовка воды очищенной

-взвешивание ингредиентов

-измельчение трудно растворимых веществ

2 стадия. Изготовление растворов.

-растворение лекарственного вещества

3 стадия. Очистка растворов.

-отстаивание

-фильтрование

4 стадия. Упаковка, маркировка, отгрузка.

-дозирование

-этикетирование

-обандероливание

5 стадия. Хранение на складе.

На второй стадии происходит контроль химический, технологический. На третьей стадии – контроль химический, технологический, микробиологический.

Растворение может происходить двумя способами:

1. Механическое перемешивание

2. Химическое взаимодействие

Растворы готовят в реакторах, герметически закрытых аппаратах, имеющих теплообменник (паровую рубашку) и мешалку. Для ускорения процесса растворения на вязких растворителях используют нагревание и перемешивание.

Способы перемешивания.

1. Механический – с помощью мешалок (якорные, рамные, планетарные, пропеллерные, турбинные и т.д.)

2. Пневматический (барботирование)

3. Гравитационный – основан на различной вязкости растворителя и раствора

4. Ультразвуковой

5. Циркуляционный

6. «труба в трубе»

Путем механического перемешивания готовят как водные, так и неводные растворы. В результате химического взаимодействия получают жидкость Бурова и основной ацетат свинца.

Очистка растворов осуществляется отстаиванием, фильтрованием и центрифугированием.

Изготовление водных растворов.

Водные растворы не устойчивы при хранении, поэтому номенклатура их ограниченна. Изготовление идет по общим правилам изготовления в соответствии с приказом 308.

Жидкость Бурова (основной ацетат алюминия).

Получают двумя путями: 1. Химический. Заключается в получении на первой стадии гидроксида алюминия из алюмокалиевых квасцов и кальция карбоната. KAl(SO₄)₂ * 12 H₂O, можно использовать натрия карбонат. Получение основного ацетата алюминия Al(OH)₃ + 30% CH₃COOH (3) ?Al (CH₃COO)₃ + 3 H₂O. В дальнейшем получают основной ацетат алюминия AlOH(CH₃COO)₂

2.электрохимический. был предложен в 1951 году Коноваловым из металлического алюминия, анодом является лист алюминия марки А-1, электролит 8% раствор уксусной кислоты. Электролиз происходит в электролитической ванне, используется электрическая сеть через выпрямитель.

Стандартизация раствора:

1. С (AlOH(CH₃COO)₂ ) = 7,6-9,2%

2. ρ = 1,044 – 1,048

3. жидкость опалесцирующая

препарат хранят в прохладном месте, при хранении мутнеет, отпускается после фильтрования при условии нормального содержания ацетата алюминия основного. Применяют как вяжущее, противовоспалительное, антисептическое средство.

Изготовление неводных растворов.