- •Государственное бюджетное образовательное учреждение
- •V. План лекции*
- •Вступление
- •Отравляющие (ов) и аварийноопасные химические вещества (аохв) Боевые отравляющие вещества (бов)
- •Классификация бов (токсикологическая)
- •Пестициды
- •Классы пестицидов
- •Диверсионные яды
- •Аварийноопасные химические вещества (аохв)
- •Частота выброса аохв при авариях на химических объектах
- •Патофизиологическая классификация аохв
- •Классификация аохв по группам (с учетом механизма их токсического действия)
- •Химическая обстановка
- •Классификация опасности веществ по степени воздействия на организм
- •Медицинская противохимическая защита
- •Цель и задачи токсикологии
- •Структура токсикологии
- •1. По происхождению
- •2. По способу использования человеком
- •3. По условиям воздействия
- •Бактериальные токсины
- •Микотоксины
- •Токсины высших растений
- •Основные группы алкалоидов, продуцируемые растениями
- •Токсины животных (зоотоксины)
- •Неорганические соединения естественного происхождения
- •Органические соединения естественного происхождения
- •Токсический процесс
- •Основные характеристики токсического действия
- •Интоксикация (отравление)
- •2. Периоды интоксикации
- •Транзиторные токсические реакции
- •Аллобиоз
- •Специальные токсические процессы
- •Токсикометрия
- •Влияние способа введения на токсичность зарина и атропина для лабораторных животных
- •Токсикокинетика
- •Этапы взаимодействия организма с ксенобиотиком
- •Общие понятия токсикокинетики
- •Площадь “всасывающих” поверхностей тела человека, м2
- •Характеристики различных биологических барьеров
- •Признаки специфического транспорта
- •Транспорт веществ путем цитозов
- •Резорбция
- •Ингаляционное поступление
- •Поступление через кожу
- •Поступление через желудочно-кишечный тракт
- •Распределение транспорт веществ кровью
- •Поступление в ткани
- •Площадь капиллярного русла различных органов собаки, см2/г ткани
- •Клинические стадии острого отравления
- •Печеночная экскреция
- •Метаболизм ксенобиотиков (биотрансформация)
- •Фазы метаболизма чужеродных соединений
- •Примеры биотрансформации ксенобиотиков с образованием активных промежуточных продуктов в ходе l фазы метаболизма
- •Характеристика основных реакций конъюгации ксенобиотиков
- •Количественные характеристики токсикокинетики
- •Токсикодинамика
- •Механизм токсического действия
- •Химизм реакции токсикант - рецептор
- •Различные типы связей, формирующихся между токсикантами и молекулами-мишенями организма
- •Взаимодействие токсикантов с белками
- •Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами
- •Взаимодействие токсикантов с липидами мембран
- •Взаимодействие с реактивными структурами возбудимых мембран
- •Общие механизмы цитотоксичности
- •Нарушение процессов биоэнергетики
- •Активация свободнорадикальных процессов в клетке
- •Активация свободнорадикальных процессов в клетках и их последствия
- •Повреждение мембранных структур
- •Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция
- •Некоторые вещества, нарушающие внутриклеточный гомеостаз кальция
- •Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления
- •Возможные точки приложения повреждающего действия токсикантов на процессы синтеза белка и клеточного деления
- •Развитие токсического процесса
- •Медико-тактическая характеристика очагов поражения аохв
- •Особенности работы медицинской службы в очагах аохв
- •Заключение
- •Планирование и оказание медицинской помощи в различные фазы катастроф
Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами
Дезоксирибонуклеиновые кислоты - основной компонент хромосомного аппарата клеток. Рибонуклеиновые кислоты в клетках образуют три пула - информационной, транспортной, рибосомальной РНК. Их функция - участие в синтезе белка.
К числу веществ, вступающих в химическое взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, относятся нитриты, сернистый, азотистый, кислородный иприты, этиленоксид, этиленимин, гидразин и его производные, гидроксиламин, нитрозамины, аренокисды, полициклические углеводороды, метаболиты афлатоксинов, соединения мышьяка, золота и многие другие вещества. Эти токсиканты, образуют ковалентные связи с аминогруппами пуриновых и пиримидиновых оснований и с углеводно-фосфатной основой молекулы нуклеиновых кислот. При этом происходит нарушение их свойств.
Многие ксенобиотики образуют нековалентные связи с ДНК. При этом меняется конформация макромолекул. Так, известно высокое сродство к нуклеиновым кислотам производных акридина, которые, встраиваясь в молекулу ДНК между соседними парами оснований (интеркалация), изменяют её структуру. Таков же, вероятно, механизм действия этидиумбромида, профлавина и др. Антрациклин, хлорахин, актиномицин и некоторые другие антибиотики также изменяют конформацию нуклеиновых кислот, не образуя с ними ковалентных связей.
Последствия повреждения ДНК и РНК зависят от дозы токсиканта и сопровождаются нарушениями процессов синтеза белка, клеточного деления и передачи наследственной информации.
Взаимодействие токсикантов с липидами мембран
Липиды - инертные в химическом отношении молекулы, поэтому их взаимодействие с токсикантами в основном носит физико-химический характер. Важнейшая функция липидов - формирование биологических мембран. Вещества, разрушающие, изменяющие структуру липидов, нарушающие взаимодействие между молекулами липидов (гидрофобные связи) повреждают биологические мембраны и поэтому называются мембранотоксикантами. К числу таких относятся многие спирты, предельные и галогенированные углеводороды, бензол, толуол (“неэлектролиты”), детергенты (поверхностно-активные вещества: мыла, сапонины), окислители, щелочи и другие денатурирующие агенты, а также яды обладающие фосфолипазной активностью (яды змей и т.д.). В результате нарушения структурной целостности мембран развивается деформация, лизис клеток и их гибель. При действии сапонинов на мембраны эритроцитов развивается гемолиз. Действуя в малых дозах на возбудимые мембраны нервных клеток ЦНС, органические растворители, спирты вызывают седативно-гипнотический эффект.
Взаимодействие с реактивными структурами возбудимых мембран
Реактивные структуры возбудимых мембран - это ионные каналы и селективные рецепторы для эндогенных биологически активных веществ (нейромедиаторов, гормонов и т.д.). Они представляют собой определенным образом организованный комплекс белковых молекул, встроенных в структуру биологической мембраны. Ионные каналы и рецепторные структуры в ряде случаев функционируют как единая система.
Выделяют следующие типы селективных рецепторов мембран:
- непосредственно формирующие ионные каналы;
- связанные с G-протеинами;
- обладающие тирозинкиназной активностью;
- образующие межрецепторные сети.
1. Рецепторы формирующие ионные каналы. К числу известных каналобразующих рецепторов относятся никотинчувствительный рецептор ацетилхолина (Н-холинорецептор), ГАМК-эргический, глицинэргический рецепторы. Первый из упомянутых является каналом для ионов Na+, два других - для ионов Cl-. Известно большое количество веществ, действующих на эти рецепторы. Например, курарин, никотин, анабазин (действуют на холинорецепторы), бициклофосфаты, норборнан, пикротоксинин (действуют на ГАМК-рецепторы), стрихнин (действует на рецепторы к глицину).
К этой же группе рецепторов возможно отнести Na+-, К+, Ca2+- каналы возбудимых мембран, для которых пока не найдены эндогенные химические агонисты. Тем не менее ионные каналы имеют рецепторную область связывания высокотоксичных ядов животного происхождения, таких как тетродотоксин, сакситоксин, батрахотоксин и др.
2. Рецепторы, связанные с G-протеинами. Особый вариант передачи регуляторных сигналов в организме на молекулярном уровне представлен механизмом взаимодействия эндогенных лигандов с рецепторами, ассоциированными с G-протеинами (регуляторными протеинами). К числу рецепторов такого типа относятся, в частности, мускаринчувствительные холинэргические рецепторы (М-холинорецепторы), и -адренорецепторы и т.д.
Функционирование системы передачи сигнала с помощью G-протеинов наилучшим образом изучено на примере -адренорецепторов.
Схема проведения сигнала, через систему рецептора связанного с G-протеинами
Токсиканты могут нарушать передачу сигнала на любом из этапов его проведения, действуя на рецептор, аденилатциклазу и т.д. Например, холерный и коклюшный токсины вызывают АДФ-рибозилирование G-протеина (белка превращающего гуанозинтрифосфат в гуанозиндифосфат) после его связывания с молекулой ГТФ. В итоге развивается стойкая активация аденилатциклазы и перевозбуждение соответствующих клеток слизистых оболочек.
В настоящее время известно огромное количество веществ синтетических и естественного происхождения, избирательно взаимодействующих с рецепторами данного типа. Среди них многочисленные лекарственные средства (холинэргические, катехоламинэргические, серотонинэргические препараты), интоксикация которыми развивается как при перевозбуждении, так и блокаде рецепторов. Сюда же относится большая группа веществ, обладающих психодислептической активностью (диэтиламид лизергиновой кислоты, псилоцин, псилоцибин, буфотенин, мескалин, хинуклидинилбензилат - BZ и т.д.).
3. Рецепторы с тирозинкиназной активностью. К рецепторам данного типа относятся, в частности, рецепторы к инсулину и гормону роста. Пусковым сигналом процессов, приводящих к активации клетки, является развивающееся фосфорилирование внутриклеточных белков по молекуле тирозина. Токсиканты, избирательно действующие на данный тип рецепторов, пока не известны.
4. Рецепторы, образующие межрецепторные сети. Наилучшим образом в группе рецепторов данного типа изучены рецепторы к Fc-фрагменту (fragment crystalline) антител (иммуноглобулинов). С действием на рецепторы данного типа связывают экзоцитоз биологически активных веществ, и в частности, гистамина из тучных клеток, лежащий в основе анафилактических реакций на химические вещества, обладающие антигенными свойствами.