патфиз кровь

В течение острых лейкозов выделяют следующие стадии: 1. Начальная стадия, характеризующаяся значительным полиморфизмом кли- нических симптомов. Со стороны красной крови существенных изменений не от- мечается, реже встречается анемия. Со стороны белой крови могут наблюдаться лейкопения или лейкоцитоз; небольшой процент незрелых форм в лейкограмме, а в некоторых случаях — тенденция к снижению числа тромбоцитов. Более важное диагностическое значение на ранних этапах развития лейкоза имеет исследование костномозгового пунктата, так как в нем обнаруживается по- вышенное содержание бластных клеток. 2. Период полного развития лейкоза характеризуется угнетением нормально- го кроветворения, высоким бластозом костного мозга и появлением в перифериче- ской крови незрелых патологических форм. 3. После острого периода болезни может наступить полная или неполная ре- миссия. Полная ремиссия на протяжении 5 лет и более расценивается как выздо- ровление. В большинстве случаев острого лейкоза после ремиссии следует реци- див заболевания. Каждый последующий рецидив прогностически более тяжел, чем предыдущий, и требует новой комбинации цитостатических средств. 4. Терминальный период острого лейкоза характеризуется полным угнете- нием нормальных ростков кроветворения: нарастает гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения. На первый план выступают симптомы, связанные с глубокими, необратимыми изменениями в жизненно важных органах, с утратой иммунологи- ческих свойств организма. Применение различных комбинаций цитостатиков на терминальной стадии болезни малоэффективно. Гематологическая характеристика и особенности отдельных форм острых и хронических лейкозов Острый миелобластный и миеломонобластный лейкозы. Эти два лейко- за имеют лишь гистохимические различия, в то время как их морфологическая и клиническая картины практически одинаковы. В литературе эту группу лейкозов 326 объединяют понятием «нелимфобластные» (вместе с промиелоцитарным, моно- бластным, мегакариобластным лейкозами и эритромиелозом). У взрослых нелим- фобластные лейкозы составляют примерно 85 % всех острых лейкозов. Картина крови при остром миелобластном и миеломонобластном лейкозах отличается большим разнообразием. В остром периоде заболевания количество бластных элементов в периферической крови достигает высоких цифр (до 90 % и более), промежуточные и зрелые клетки белой крови представлены незначительно, выражено «лейкемическое зияние». Одновременно отмечаются анемия нормо- или гиперхромного типа, тромбоцитопения различной степени выраженности, нор- мальная или незначительно ускоренная СОЭ, анизоцитоз, пойкилоцитоз. Количе- ство лейкоцитов в периферической крови может быть различным, в зависимости от формы лейкоза. Характерной особенностью острого миелобластного и миеломоно- бластного лейкозов является отсутствие эозинофильно-базофильной ассоциации. Развернутая стадия острого миелобластного и миеломонобластного лейкоза характеризуется выраженной лейкозной инфильтрацией селезенки, печени, легких, яичек, кожи, почек, периферических нервов и др. Частота ремиссий при остром миелобластном и миеломонобластном лейкозах составляет в условиях современной терапии 60–80 %. Продолжительность ремис- сии до двух лет. В молодом возрасте прогноз несколько лучше. Острый промиелоцитарный лейкоз. Острый промиелоцитарный лейкоз впервые описан в 1964 г. Свое название «промиелоцитарный» он получил из-за внешнего сходства опухолевых клеток с промиелоцитами, однако по морфологи- ческим и гистохимическим особенностям лейкозные клетки отличаются от про- миелоцитов. У взрослых эта форма лейкоза встречается в 3,8 % случаев, у детей крайне редко. Особенностью острого промиелоцитарного лейкоза является резко выражен- ный геморрагический синдром, который часто бывает одним из первых проявлений болезни. Геморрагии возникают на местах травм, отмечаются носовые, маточные кровотечения, кровоизлияния в жизненно важные органы. В развитии геморрагий важная роль принадлежит самим лейкозным клеткам, содержащим на своей по- верхности и в цитоплазматических гранулах избыток тромбопластина. Распад этих клеток, выход тромбопластина и лизосомальных протеаз во внеклеточную среду провоцируют развитие ДВС-синдрома. В периферической крови и костномозговом пунктате преобладают клетки типа промиелоцитов, характеризующиеся выраженным полиморфизмом. Течение заболевания отличается злокачественностью. Частота ремиссий в по- следнее время значительно возросла и, по данным разных авторов, превышает 80 %. Острый лимфобластный лейкоз. Острый лимфобластный лейкоз значи- тельно чаще встречается в детском и юношеском возрасте (85 % всех острых лей- козов), его пик приходится на 2–4 года, а у взрослых эта форма лейкоза встречается у 10–15 % больных. Особенностью лимфобластоза у детей является массивное поражение всех групп лимфатических узлов, селезенки, вилочковой железы, нередко со значитель- ным их увеличением. При распространении процесса пролифераты появляются в 327 желудочно-кишечном тракте, почках, ЦНС, половых органах. Нередко они распро- страняются на перикард, плевру, ткань легких. Разрастание опухолевых клеток в костном мозге приводит к появлению сильных болей в костях — оссалгий. Касаясь гематологической характеристики лимфобластозов, следует отметить преобладание в лейкоцитарной формуле лимфобластов на фоне высокого лейкоци- тоза, а также возникновение лейкемического провала. Выражены анемия и тромбо- цитопения. Изучение Т- и В‑маркеров на бластных клетках острого лимфобластного лей- коза показало, что он представляет собой неоднородную группу. Выделяют следу- ющие формы острого лимфобластного лейкоза: В‑форма и пре‑В‑форма, Т‑форма и пре‑Т‑форма. Наиболее часто встречается острый лимфобластный лейкоз ни Т-, ни В‑формы. Ни Т- ни В‑форма острого лимфобластного лейкоза, в отличие от других форм лимфобластозов, характеризуется благоприятным течением, длительной ремисси- ей и хорошо поддается современным методам терапии. Острый мегакариобластный лейкоз. Острый мегакариобластный лейкоз относится к редким вариантам острых лейкозов, отличается злокачественностью течения, характерными особенностями морфологии лейкозных клеток, а также по- явлением недифференцированных бластов. С помощью электронной микроскопии в бластных клетках удается обнаружить миелопероксидазу, локализованную по специфическому для тромбоцитов типу, что и позволяет установить диагноз остро- го мегакариобластного лейкоза. В периферической крови и костном мозге при указанной форме лейкоза отме- чается невысокий процент бластных клеток, часто встречаются уродливые мегака- риоциты, осколки ядер мегакариоцитов и скопления тромбоцитов. Уровень тром- боцитов в крови достигает высоких цифр (1 000 000–1 500 000 в 1 мкл и более). Одновременно отмечается подавление нормальных ростков миелопоэза. Прогноз неблагоприятный. Острый макрофагальный лейкоз (макрофагальная саркома). Острый ма- крофагальный лейкоз относится к группе опухолевых заболеваний, которые чаще начинаются с внекостномозговых поражений. Если опухоль представлена бласт- ными клетками, то чаще всего локализуется в лимфатической ткани; если опухоль состоит из дифференцированных клеток, — локализация в любом органе и ткани. Субстратом опухоли являются макрофагальные бласты, а также более зрелые элементы — промакрофаги, макрофаги. В связи с гемофагоцитарной активностью клеток опухоли быстро прогрессируют гранулоцитопения, тромбоцитопения, ане- мия (своеобразная цитопения фагоцитарного потребления). Метастазируя в кост- ный мозг, эта опухоль дает картину острого макрофагального лейкоза. Прогноз не- благоприятный. Острый монобластный лейкоз. У взрослых эта форма острого лейкоза встре- чается в 6,3 % всех острых лейкозов, у детей — в 2,6 %. При монобластном лейкозе в периферической крови и костном мозге обнаруживаются крупные бластные клет- ки, цитохимические особенности которых свидетельствуют об их принадлежности к элементам моноцитарной природы. Иногда такие клетки встречаются только в костном мозге, а в периферической крови имеются более зрелые элементы. 328 Гематологическая картина характеризуется анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией. С выраженной нейтропенией связаны осложнения, наиболее часто встречающиеся при острых монобластных лейкозах, — некротические изменения слизистой оболочки рта и глотки, а также развитие гингивита. Частота полных ремиссий при этой форме лейкоза составляет 60 % и более. Острый эритромиелоз (болезнь Ди Гульельмо). Частота эритромиелоза у взрослых составляет приблизительно 5 % случаев всех острых лейкозов, у детей острый эритромиелоз встречается крайне редко. Картина периферической крови характеризуется анемией (чаще гиперхром- ной), лейкопенией и тромбоцитопенией. В периферической крови обнаружива- ются эритрокариоциты и эритробласты, количество ретикулоцитов составляет 1–3 %. В костномозговом пунктате содержится увеличенное количество клеток красного ряда, нередко дифференцировка опухолевых клеток сохранена до стадии оксифильных эритрокариоцитов или до эритроцитов. На более поздних стадиях болезни нарастает процент бластов в костном мозге, вплоть до полного вытеснения нормальных ростков кроветворения, а также увеличивается количество бластных клеток в периферической крови. Хронический миелолейкоз — это опухоль, возникающая из клеток- предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм. Опухоле- вым процессом поражаются грануло-, моно-, тромбо- и эритроцитарный ростки, однако безграничный рост в развернутой стадии, как правило, касается только одного ростка — гранулоцитарного. В 90–97 % случаев хронического миелолей- коза отмечается появление филадельфийской хромосомы почти во всех клетках костного мозга — гранулоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах, мегакариоцитах. В лимфоцитах ее нет. Рh‑хромосома была найдена в 1960 г. В Филадельфии у боль- ных с хроническим миелолейкозом обнаруживалось специфическое хромосомное нарушение - делеция части длинного плеча у одной из хромосом 21–22-й пары. В такой хромосоме отсутствует приблизительно 40 % генетического материала. Поз- же было обнаружено, что делетированный участок хромосомы транслоцирован на длинное плечо хромосомы 9. Транслокация может быть и на другие хромосомы. В настоящее время стал очевидным иной транслокационный вариант мута- ции, приводящий к появлению филадельфийской хромосомы, когда часть генети- ческого материала транслоцируется с 9-й хромосомы на 21–22‑ю пары хромосом. Заболевание проходит две стадии: доброкачественную (моноклоновую) и злокачественную, терминальную (поликлоновую). Картина крови характеризу- ется лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов, промиелоцитов и единичных бла- стов. Кроме омоложения состава гранулоцитов, может быть увеличен процент базофилов или эозинофилов, реже тех и других одновременно (так называемая базофильно-эозинофильная ассоциация). Красная кровь в моноклоновой стадии болезни существенно не меняется, количество тромбоцитов чаще нормальное. В 20–30 % случаев с самого начала заболевания отмечается тромбоцитоз. Важней- шим признаком терминальной стадии хронического миелолейкоза является резкое увеличение процента бластных клеток в костном мозге и периферической крови, так называемый бластный криз. Одновременно отмечаются выраженная грануло- цитопения, тромбоцитопения и анемия. Эритремия (болезнь Вакеза) — это хронический лейкоз с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза с неограниченной способностью к 329 пролиферации, но с сохранением способности к дифференцировке по 4 росткам кроветворения, преимущественно по красному. Заболевание протекает в три ста- дии относительно доброкачественно. В периферической крови на 1‑й и 2‑й стадиях отмечаются увеличение количества эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилез с па- лочкоядерным сдвигом и увеличение количества базофилов. 3‑я стадия характери- зуется анемическим и тромбопеническим синдромом или даже панцитопенией. Исходом эритремии на 3‑й стадии могут быть острый лейкоз, хронический миелолейкоз, гипопластическое состояние. Хронический лимфолейкоз — это заболевание представляет собой доброкаче- ственную опухоль иммунокомпетентной ткани, основа которой — морфологически зрелые лимфоциты. Значительную часть клеток при хроническом лимфолейкозе со- ставляют В‑лимфоциты (80–98 %), но известны и формы болезни с Т‑лимфоцитарной пролиферацией. Картина периферической крови характеризуется лимфоцитозом, который на ранних этапах заболевания выражен умеренно, а на развернутой и тер- минальных стадиях болезни достигает высоких цифр (80–90 % лимфоцитов). Коли- чество эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови долгое время остается в пределах нормы или незначительно снижается. Развернутая и терминальная стадии лимфолейкоза характеризуются анемией и тромбоцитопенией, которые обусловлены аутоиммунным процессом — появлением антител к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым элементам крови и костного мозга. Иногда в периферической крови появляется большое количество пролимфоцитов и на этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза. Характерным признаком хронического лимфолейкоза является появление в периферической крови полуразрушенных ядер лимфоцитов с остатками нуклеол — тени Гумпрехта, что является важным диагностическим признаком уже на ран- них этапах заболевания. Особенности развития и течения лейкозов у детей Лейкозы у детей составляют значительную часть злокачественных новооб- разований. Наиболее часто в детском возрасте встречаются острые лейкозы, хро- нические — очень редко. Среди острых лейкозов наиболее распространенной формой является острый лимфобластный лейкоз (85 % всех острых лейкозов). Менее распространены сле- дующие формы острых лейкозов у детей — миелобластные, промиелоцитарные, миеломонобластные, монобластные и другие формы. Цитологические варианты лейкозов у детей, а также стадийность их развития идентичны соответствующим формам патологии у взрослых людей. Характерной особенностью развернутого периода болезни острого лейкоза у детей, независимо от цитологического варианта лейкоза, является боль в костях. Наи- более часто поражаются трубчатые кости, особенно бедренная и большеберцовая. К ранним проявлениям острого лейкоза у детей относится увеличение всех групп лимфоузлов — шейных, подчелюстных, подмышечных, паховых и др., ино- гда развивается симптомокомплекс Микулича — появление лейкозной инфильтра- ции в ткани слюнных и слезных желез. Особенностью острых лейкозов у детей является некротическое поражение кожи и слизистых оболочек, обусловленное их лейкозной инфильтрацией и по- 330 следующим присоединением инфекции. Одновременно лейкозная инфильтрация обнаруживается в сердечной мышце, легких, кишечнике. Как отмечается в последнее время, на фоне острых лейкозов у детей значи- тельно возросла частота поражения лейкозными клетками мозговых оболочек, ве- щества мозга, корешков периферических нервов (частота нейролейкемии у детей достигает 78—83 %). Метастазирование в центральную нервную систему отмеча- ется уже на самых ранних этапах болезни, особенно у детей моложе 15 лет. В начальном периоде заболевания количество бластов в костном мозге до- стигает 20–30 % при сохранности эритронормобластического и мегакариоцитарно- го ростков. Количество лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов в периферической крови может быть не изменено или умеренно уменьшено. В развернутой стадии заболевания бластные клетки в костномозговом пункта- те достигают 70–100 % на фоне значительного снижения эритронормобластов, ме- гакариобластов и клеток гранулоцитарного ряда. Одновременно в периферической крови обнаруживается высокий процент бластных форм (до 90–100 %), количество лейкоцитов варьирует от низких цифр (лейкопеническая форма острого лейкоза) и до высоких цифр — 20 000–100 000 в 1 мкл (сублейкемическая и лейкемическая формы острых лейкозов). Отмечаются различной степени выраженности анемия и тромбоцитопения, с которыми связаны проявления анемического и геморрагиче- ского синдромов. Хронические лейкозы в детском возрасте встречаются крайне редко. Так, ча- стота хронического миелолейкоза у детей составляет 1,5–3 % всех хронических лейкозов и протекает у детей моложе 3 лет в инфантильной форме, а после 5 лет преобладает ювенильная форма хронического миелолейкоза. Инфантильная форма лейкоза характеризуется анемией, тромбоцитопенией, увеличением миелобластов в крови и отсутствием филадельфийской хромосомы. Характерной особенностью этого лейкоза является значительное повышение содержания фетального гемогло- бина в эритроцитах (уровень фетального гемоглобина может достигать 100 % при норме менее 2 %). Ювенильная форма лейкоза у детей протекает так же, как и у взрослых, и ха- рактеризуется наличием филадельфийской хромосомы в миелоидных клетках. 16.2. Патология красной крови Эритроциты — самая многочисленная популяция клеток крови, обладающих разнообразными функциями, в частности дыхательной, трофической, детоксици- рующей. Эритроциты играют важную роль в регуляции кислотно-основного состо- яния организма, в процессах свертывания крови и фибринолиза за счет адсорбции на их мембране разнообразных ферментных факторов этих систем. Эритроциты являются регуляторами водно-солевого обмена за счет способности депониро- вать воду и минеральные соли при нахождении их в венозной крови. Одной из главных функций эритроцитов является их участие в иммунологических реакциях организма за счет наличия в мембранах эритроцитов комплекса полисахаридно- аминокислотных соединений, обладающих свойствами антигенов. В условиях патологии возможны количественные и качественные изменения со стороны элементов красной крови, что приводит к выраженному нарушению их функциональной активности. 331 Среднее содержание эритроцитов в норме в крови у женщин варьирует в диа- пазоне от 3,9 до 4,7 Ч 1012 /л, а у мужчин — от 4,0 до 5,0 Ч 1012 /л. Количественные изменения эритроцитов могут проявляться в виде увеличения их содержания — эритроцитоза или уменьшения — эритронении (анемии). Изменение количества эритроцитов в периферической крови, как правило, является следствием комплекс- ного воздействия ряда патогенетических факторов: нарушения нервной, гормо- нальной, гуморальной регуляции эритропоэза, усиления распада эритроцитов в периферической крови или в мононуклеарно-фагоцитирующей системе, усиления процессов физиологического или патологического депонирования крови, а также следствием кровопотери. Качественные изменения состава эритроцитов перифе- рической крови могут проявляться в виде изменения формы эритроцитов, их раз- меров, появлением незрелых, малодифференцированных форм эритроцитарного ряда. Качественные изменения эритроцитов периферической крови, подобно ко- личественным сдвигам, могут явиться отражением дегенеративных изменений со стороны крови на фоне действия различных патогенных факторов или нарушений регенераторной активности костного мозга. Как известно, в условиях нормы у человека преобладают в периферической крови, двояковогнутые, или дискоидные, эритроциты размерами 7,2–7,5 мкм. Ка- чественные изменения эритроцитов периферической крови являются признаками или нарушения процессов кроветворения в костном мозге, или кровопотери, гемо- лиза эритроцитов врожденной или приобретенной природы. Патологическое состояние, характеризующееся выраженными изменениями размеров эритроцитов периферической крови, получило название анизоцитоза. Различают микроцитоз, когда размеры эритроцитов становятся менее 7–6 мкм, ма- кроцитоз — при увеличении размеров свыше 8–9 мкм, мегалоцитоз, когда в периферической крови появляются гигантские эритроциты размерами 14–16 мкм и более. Размеры эритроцитов являются одним из вспомогательных признаков, позволяющих дать дифференциальную диагностику заболевания. Состояние, характеризующееся изменением формы эритроцитов, — пойкилоцитоз. Подобно анизоцитозу, пойкилоцитоз отражает характер и интенсивность дегенеративных сдвигов со стороны элементов периферической крови. Изменения формы эритроцитов при различных видах патологии весьма разнообразны. Различа- ют сфероцитоз, овалоцитоз, акантоцитоз, стоматоцитоз, шизоцитоз, аннулоцитоз. В ряде случаев патологии в периферической крови появляются мишеневидные эритроциты, серповидноклеточные эритроциты, что нередко является признаком врожденных аномалий структуры гемоглобина. В ответ на действие разнообразных па- тогенных факторов инфекционной и неинфекционной природы костный мозг может реагировать угнетением костномозгового кроветворения, когда в периферической крови снижается содержание ретикулоцитов и становится резко выраженным пре- обладание дегенеративных форм эритроцитов. В случае активации костномозгового кроветворения как одной из реакций адаптации, компенсации в ответ на действие альтерирующего фактора в периферический кровоток начинают в избытке поступать из костного мозга регенераторные, недостаточно зрелые элементы эритроцитарного ряда — ретикулоциты, а также нормоциты различной степени зрелости. Лишь при тяжелых формах патологии красной крови опухолевой природы в системный крово- ток поступают малодифференцированные клетки костного мозга — эритробласты. В механизмах расстройств костномозгового кроветворения, в частности эритропоэза, 332 важная роль отводится нарушениям нервно-гуморальной регуляции. Интенсифика- ция эритропоэза возникает на фоне гиперпродукции эритропоэтина (ЭП). ЭП — гликопротеид с молекулярной массой 50 000 Да, продуцируется в основном почками (около 90 %). Источниками ЭП являются печень (около 10 %), а также макрофаги костного мозга и селезенки. Усиление образования эритропоэ- тина в указанных органах и тканях и активация эритропоэза возникают на фоне гипоксии различного генеза. Сти- муляторами эритропоэза являются андрогены, гормоны щитовидной железы, витамин В12, витамин С, фолиевая кислота, железо. Угнете- ние эритропоэза возникает в слу- чаях усиления оксигенации тканей и, соответственно, уменьшения об- разования эритропоэтина, а также под влиянием интерферонов, транс- формирующего фактора роста бета, ИЛ‑5 и других цитокинов. Разнообразные сдвиги со сто- роны красной крови симптомати- ческого характера, отражающие развитие патологических процессов или заболеваний, можно объединить в две основные группы: 1. Эритроцитозы. 2. Анемии. Группа анемий нередко вклю- чает в себя и эритропении. 16.2.1. Эритроцитозы Эритроцитозы — состояния, характеризующиеся увеличением количества эритроцитов в единице объема крови свыше 4,7 Ч 1012 /л у женщин и 5,0 Ч 1012 /л — у мужчин. В зависимости от этиологических факторов различают первич- ные эритроцитозы наследственной и приобретенной природы, включаю- щие в себя, в частности, истинную полицитемию, или болезнь Вакеза, а также вторичные эритроцитозы, яв- ляющиеся симптомами разнообразных заболеваний или патологических со- стояний. А Б Г Д З Рис. 1. Патологические формы эритроцитов. А - дискоцит; Б - стоматоцит; В - эхиноцит; Г - сфероцит; Д - акантоцит; Е - кодоцит;- дрепаноцит; З - кератоцит; И - книзоцит; К - тороцит. И К Рис. 16.1. Патологические формы эритроци- тов. А – дискоцит; Б – стомацит; В – эхиноцит; Г – сфероцит; Д – акантоцит; Е – кодоцит; Ж – дрепаноцит; З – кератоцит; И – книзоцит; К – тороцит. 333 В зависимости от механизмов развития выделяют абсолютные эритроцитозы — состояния, характеризующиеся увеличением содержания эритроцитов в пери- ферической крови в связи с активацией эритропоэза в костном мозге, а также от- носительные эритроцитозы, в основе которых лежит феномен сгущения крови при обычной интенсивности эритропоэза. Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза) относится к числу хро- нических лейкозов, самостоятельная нозологическая форма патологии. Не исклю- чается возможность наследственной предрасположенности к данному заболева- нию, поскольку описаны случаи болезни у родственников. Причинами эритремий, как и других заболеваний опухолевой природы, могут быть патогенные факторы физического, химического, биологического происхождения. В основе развития эритремий лежат неограниченная пролиферация клеток-предшественниц миело- поэза, усиление миелопролиферативного процесса в костном мозге, селезенке, а также в других органах и тканях. При этом имеет место активация эритропоэза, лейкопоэза, тромбоцитопоэза, что приводит к развитию полицитемии. Характер- ной особенностью эритремий является снижение уровня эритропоэтина в крови. В периферической крови отмечаются эритроцитоз, ретикулоцитоз, нейтро- фильный лейкоцитоз со сдвигом влево, базофилия, моноцитоз, тромбоцитоз, уве- личение содержания гемоглобина до 200 г/л, снижение цветового показателя в свя- зи с отставанием процессов синтеза гемоглобина от интенсивности эритропоэза. В терминальной стадии патологии возникает подавление костномозгового кроветворения, что приводит к развитию панцитопении. Клинические проявления эритремий обусловлены в основном увеличением вязкости крови, объема циркулирующей крови, расстройствами коагуляционного гемостаза. У больных отмечаются развитие гипертензии, переполнение кровью внутренних органов (плетора), нарушения микроциркуляции в виде замедления кровотока, стаза, турбулентного кровотока, тромбоза сосудов, геморрагий. Вторичные эритроцитозы Вторичные эритроцитозы не являются самостоятельными нозологическими формами патологии, это симптомы различных патологических процессов и забо- леваний. Как указывалось выше, различают абсолютные и относительные вторичные эритроцитозы. Абсолютные эритроцитозы связаны с активацией эритропоэза в костном моз- ге под влиянием различных гормональных и гуморальных стимулирующих воздей- ствий. Важнейшим стимулятором эритропоэза является эритропоэтин — гормон гликопротеиновой природы, стимулирующий пролиферацию и дифференцировку эритропоэтинчувствительной клетки в морфологически распознаваемые элементы. Впервые эритропоэтин был обнаружен в 1906 г. Карно и Дефландром. В на- стоящее время получен в чистом виде, ММ около 50 000 Да, существует в форме мономера, димера или комплекса обеих форм. Стимулирующим фактором избыточного освобождения эритропоэтина и соот- ветственно развития абсолютного эритроцитоза является гипоксия. Синтез гормона в основном происходит в почках. Высказывается точка зрения, что в почках обра- зуется неактивный предшественник эритропоэтина — эритрогенин, преэритропоэ- тин, который активируется при контакте с плазменным фактором α2 ‑глобулиновой 334 природы. Тем не менее активная форма гормона может образовываться и в самих почках, в мозговом и корковом веществе при участии циклического 3‑,5‑АМФ, ци- клического ГМФ, почечных простагландинов. Считают, что в норме печень не является местом синтеза эритропоэтина, од- нако в условиях патологии почек (при удалении почки, нарушении ее эндокринной функции) печень становится эритропоэтинсинтезирующим органом. Следует отметить и возможность синтеза эритропоэтина в тканевых макро- фагах, моноцитах крови. Данные литературы убедительно свидетельствуют о возможности интенси- фикации синтеза эритропоэтина не только при разнообразных гипоксических со- стояниях, но и при опухолевом поражении печени и почек, что, естественно, может сопровождаться развитием симптоматического эритроцитоза. Касаясь механизмов развития вторичных эритроцитозов, необходимо остано- виться и на других гормональных стимуляторах эритропоэза, которыми являются гормоны аденогипофиза (АКТГ, ТТГ, ГТГ, СТТ). Стимулирующим воздействием на эритропоэз обладают гипофизарный и плацентарный пролактин, тиреоидные гормоны, андрогены, причем усиление эритропоэза под влиянием указанных гормонов возникает опосредованно за счет стимуляции продукции эритропоэтина. Тем не менее очевидна возможность разви- тия эритроцитоза при разнообразных эндокринопатиях, особенно при опухолевом поражении эндокринных желез, сопровождающемся усилением продукции гормо- нов — стимуляторов образования эритропоэтина почками. Вторичные абсолютные эритроцитозы в зависимости от их значимости и па- тогенетических механизмов развития могут быть представлены как гипоксемиче- ские, или компенсаторные, и негипоксемические. Гипоксемические эритроцитозы могут возникать при экзогенных гипоксиче- ских состояниях, а также при эндогенной гипоксии циркуляторного, гемического, тканевого характера. Компенсаторные гипоксемические эритроцитозы отмечаются при длительном пребывании в высокогорной местности, при хронической сердеч- ной, легочной недостаточности, при метгемоглобинемии, карбоксигемоглобинемии. Эритроцитоз при гипоксических состояниях обеспечивает адаптацию организма к действию патогенного фактора, поэтому он и получил название компенсаторного. Абсолютный негипоксемический эритроцитоз не несет компенсаторной функ- ции; он обусловлен повышенной продукцией эритропоэтина при поражении почек: раке, поликистозе, стенозе почечной артерии, гидронефрозе, после операции пере- садки почки. Вторичные негипоксемические эритроцитозы могут иметь место при опухолевом поражении печени, селезенки, болезни и синдроме Иценко-Кушинга, когда возникает стабильная гиперпродукция гормонов АКТГ и глюкокортикоидов. Клинические проявления вторичных абсолютных эритроцитозов разнообраз- ны, в значительной мере обусловлены особенностями этиологических факторов и основного заболевания. Тем не менее общими признаками эритроцитозов являют- ся умеренная полицитемическая гиперволемия, увеличение вязкости крови и ге- матокрита, повышение артериального давления, развитие гипертрофии миокарда, расстройства микроциркуляции, наличие микротромбоза. В периферической крови отмечаются эритроцитоз, ретикулоцитоз, в отличие от эритремии отсутствуют тромбоцитоз и лейкоцитоз. 335 Вторичные относительные эритроцитозы не связаны с активацией эритропоэ- за, возникают вследствие двух основных патогенетических факторов: 1) сгущения крови (гемоконцентрации) при потере организмом жидкости (диарея, рвота, плазмопотеря при ожогах); 2) выброса депонированной крови при стресс-реакциях, острой гипоксии. В ряде случаев относительные эритроцитозы наблюдаются при артериальной гипертензии у лиц, злоупотребляющих алкоголем, у курильщиков. Клинические проявления относительных эритроцитозов также в значитель- ной мере определяются характером основного заболевания, особенностями этио- логического фактора. При любых формах патологии не исключена возможность увеличения гематокрита в связи с нормо- или гиповолемической полицитемией, а также развитием гипертензивных состояний. 16.2.2. Анемии Анемии — состояния, характеризующиеся уменьшением содержания гемо- глобина в общем объеме крови, а также, как правило, и в единице объема крови. Анемии следует отличать от гидремии, при которой абсолютное содержание гемоглобина в общем объеме крови не изменяется. В большинстве случаев патологии анемии характеризуются и эритропенией, в связи с чем анемия может проявляться одновременным уменьшением содержания в единице объема крови и гемоглобина, и эритроцитов. Анемии в ряде случаев могут быть отнесены к самостоятельным нозологи- ческим формам патологии, в других — являются лишь симптомом какого-то за- болевания. Касаясь механизмов развития и происхождения анемий, следует отметить, что они могут носить наследственный, врожденный характер, однако в большин- стве случаев анемии являются вторичными, или приобретенными. В зависимости от патогенеза выделяют три основные группы анемий: 1. Постгеморрагические (острые и хронические). 2. Гемолитические (врожденные и приобретенные). 3. Дизэритропоэтические, обусловленные нарушением костномозгового кро- ветворения. В процессе установления патогенеза и проведения дифференциальной диа- гностики анемий используют нередко следующие показатели состояния перифери- ческой крови: цветовой показатель, размер и форму эритроцитов, наличие регенераторных форм. В связи с этим принято различать следующие виды анемий: 1. Нормохромные (цветовой показатель 0,85–1,05). 2. Гиперхромные (цветовой показатель больше 1,05). 3. Гипохромные (цветовой показатель меньше 0,85). Следует отметить, что в ряде случаев цветовой показатель дает возможность дать ориентировочную оценку происхождения анемии. Так, к числу гиперхромных анемий относятся В12‑дефицитные, фолиеводефицитные анемии. Железодефицит- ные анемии, в частности постгеморрагические, — гипохромные. В то же время ме- тапластические, гемолитические анемии могут носить нормохромный характер. 336 В зависимости от регенераторной активности костного мозга выделяют сле- дующие виды анемий: 1. Гиперрегенераторные. 2. Регенераторные. 3. Гипорегенераторные. 4. Арегенераторные (гипо-, апластические анемии). Для гиперрегенераторных анемий характерно наличие ретакулоцитарных кризов, когда содержание ретикулоцитов в периферической крови может дости- гать нескольких процентов. При этом отмечается появление в периферической крови эритрокариоцитов. При гипо- и арегенераторных формах анемий количе- ство ретикулоцитов может быть сниженным или вообще не определяться в крови; одновременно возрастает уровень дегенеративных форм эритроцитов. К категории гиперрегенераторных анемий относят некоторые формы гемолитических анемий, к числу гипорегенераторных — В12-дефицитные, фолиеводефицитные, железоде- фицитные анемии. В зависимости от размеров эритроцитов выделяют следующие формы анемий: 1. Нормоцитарные (7,2–8,3 мкм). 2. Микроцитарные (меньше 7,2 мкм). 3. Макроцитарные (9–12 мкм). 4. Мегалоцитарные (12–15 мкм). Макроцитоз, мегалоцитоз отмечаются при В12-, фолиеводефицитных анемиях; микроцитоз — при врожденных гемолитических анемиях; нормоцитарные анемии могут быть раличного происхождения. В зависимости от характера кроветворения анемии делят на две группы: 1) анемии с нормобластическим типом кроветворения, для которого характер- на последовательность дифференцировки элементов эритроцитарного ряда, вклю- чающая следующие этапы: эритробласт — пронормоцит — базофильный нормо- цит — полихроматофильный нормоцит — оксифильный нормоцит, ретикулоцит — эритроцит; 2) анемии с мегалобластическим типом кроветворения, включающим следую- щие этапы дифференцировки: промегалобласт — базофильный мегалобласт — по- лихроматофильный мегалобласт — оксифильный мегалобласт — мегалоцит. Использование приведенных выше классификаций анемий в клинической практике, безусловно, облегчит правильную постановку диагноза, а также даст возможность объективной оценки тяжести течения заболевания и его прогноза. Постгеморрагические анемии Различают острую и хроническую постгеморрагическую анемию. Причины кровопотерь весьма разнообразны: травмы, оперативные вмеша- тельства, поражение сосудистой стенки при язвенной болезни, опухолевом и ту- беркулезном процессе, метро- и меноррагии, спонтанные кровотечения или слегка индуцированные при врожденной или приобретенной недостаточности коагуляци- онного, тромбоцитарного звеньев системы гемостаза и т.д. У новорожденных при- чинами кровопотерь могут быть родовая травма, трансплацентарная кровопотеря, кровотечение из сосудов пуповины, наследственные геморрагические диатезы, 337 коагулопатии, тромбоцитопении. У девочек возможны ювенильные кровотечения. Чем моложе ребенок, тем чувствительнее он к кровопотере. Реакция взрослого человека на кровопотерю определяется двумя основными факторами: объемом и скоростью кровопотери. Одномоментная кровопотеря у взрослого человека в объеме 10–15 % всей массы крови не вызывает обычно развития шокового синдрома и соответственно тяжелых нарушений гемодинамикн. Между тем быстрая потеря крови новорож- денным в таком же объеме может привести к развитию шока. Для оценки степени кровопотери рекомендуют использовать следующую формулу: П = К+44 lg ШИ, где П — показатель кровопотери, в %; К — коэффициент, равный 27 при желудочно- кишечной кровопотере; 33 — при полостных кровотечениях; 24 — при ранениях конечностей; 22 — при поражении грудной клетки. ШИ — шоковый индекс, рав- ный отношению частоты пульса к систолическому давлению. Касаясь значимости объема кровопотери, необходимо отметить, что выход из сосудистого русла до 20–25 % объема циркулирующей крови мало опасен и хоро- шо компенсируется за счет включения экстренных механизмов адаптации, причем в случае потери до 500 мл крови, что составляет в среднем 10 % ОЦК, клинические проявления могут отсутствовать, иногда возникает умеренная тахикардия. При кровопотере объемом от 500 до 1 200 мл (10–20 % ОЦК) возникает прогрессирую- щая тахикардия, снижается артериальное давление, появляются признаки вазокон- стрикции. Потеря 25–35 % циркулирующей крови (1 200–1 800 мл) сопровождается выраженными расстройствами центральной, органно-тканевой и микрогемоцирку- ляцин. При этом отмечаются выраженная тахикардия (пульс свыше 120 в минуту), нарастающая гипотензия, потливость, бледность кожных покровов, беспокойство, слабость, олигурия. При потере более 40 % объема циркулирующей крови воз- никает выраженная гипотензия, артериальное давление падает ниже 70 мм рт. ст., прогрессирующая тахикардия (пульс свыше 150 в минуту), бледность кожных по- кровов, холодный пот, беспокойство, слабость, олигурия. Быстрая потеря 50 % кро- ви от общего объема является, как правило, летальной. Потеря такого же объема крови в течение нескольких дней при маточном, желудочном, кишечном кровотече- нии, как правило, компенсируется при хорошей корригирующей терапии. Следует отметить высокую чувствительность детского организма к потере крови. Уменьшение объема циркулирующей крови у ребенка на 15–20 % может привести к развитию шока с потерей сознания. У взрослого человека уменьшение объема циркулирующей крови на 25 % может протекать в ряде случаев без выра- женной гипотензии. В развитии постгеморрагической анемии следует выделить три стадии: на- чальную, компенсаторную и терминальную. Характер изменений со стороны периферической крови при постгеморраги- ческой анемии определяется не только тяжестью кровопотери, но и стадией раз- вития постгеморрагической анемии. Начальная стадия характеризуется уменьшением объема циркулирующей кро- ви — гиповолемией, при этом в единице объема крови не возникает существенных изменений содержания гемоглобина, количества эритроцитов. Однако снижение 338 объема циркулирующей крови сопровождается уменьшением венозного возврата в сердце, снижением ударного и минутного объема крови, что приводит к развитию циркуляторной гипоксии. Таким образом, гемическая гипоксия при кровопотере всегда сочетается и с циркуляторной. Возникновение гипоксии, гиповолемии, метаболического ацидоза инициирует развитие механизмов срочной адаптации. Одним из мобильных звеньев адаптации является активация симпатоадреналовой системы, что приводит к развитию ком- плекса защитно-приспособительных реакций. Во-первых, возникает рефлекторный спазм периферических сосудов, или рефлекторно-сосудистая компенсация пост- геморрагической анемии, направленная на адаптацию емкости сосудистого русла к объему циркулирующей крови и предотвращение развития шокового синдрома. Однако даже при максимальном спазме сосудов емкость сосудистого русла может уменьшиться лишь на 15–20 %. Активация симпатоадреналовой системы в этот пе- риод анемии приводит к рефлекторному учащению сердечных сокращений. Изучение гематологических показателей в период рефлекторно-сосудистой компенсации может выявить лишь незначительное снижение уровня гемоглобина и эритроцитов, отсутствие выраженных изменений гематокрита. В условиях гипоксии, гиповолемии активируется ренин-ангиотензиновая си- стема, усиливается освобождение минералокортикоидов, что приводит к усилению реабсорбции натрия в почечных канальцах, повышению осмотического давления в плазме крови, стимуляции выброса антидиуретического гормона и усилению факультативной реабсорбции воды в дистальных почечных канальцах. Жидкость поступает в кровеносные капилляры по градиенту осмотического давления. Раз- вивается так называемая гидремическая компенсация спустя 1–3 суток после кро- вопотери. Для этого периода характерно уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови и во всем объеме крови. Анемия носит нор- мохромный характер. Возникновение гипоксии при постгеморрагической анемии стимулирует про- дукцию эритропоэтина. По физико-химическим свойствам эритропоэтин пред- ставляет собой кислый термостабильный гликопротеин. Мономерная форма белка эритропоэтина имеет ММ от 23 000 до 32 000 Да. Однако в натуральном виде гор- мон представляет собой димер с ММ от 46 000 до 60 000 Да; содержание белка в нем составляет около 65,5 %; углеводов — около 30 %. Считают, что эритропоэтин образуется в различных клетках нефрона, а также в печени и селезенке. Существует точка зрения, что эритропоэтин почечного происхождения неак- тивен, его именуют эритрогенином. В процессе взаимодействия почечного эритро- генина со специализированными белками плазмы крови α2 ‑глобулиновой фракции, вырабатываемыми в печени, образуется активная форма эритропоэтина. Под влиянием эритропоэтина эритропоэтинчувствительные клетки диффе- ренцируются в эритробласты и далее — до зрелых эритроцитов, которые выходят в сосудистое русло и компенсируют утраченные при кровопотере клетки. Возникает период костномозговой компенсации, выраженный обычно уже спустя 45 дней по- сле кровопотери. При этом в периферической крови появляются молодые, недо- насыщенные гемоглобином формы эритроцитов — ретикулоциты, оксифильные, полихроматофильные, базофильные нормоциты, т.е. клетки, характеризующие регенераторную активность костного мозга. Анемия приобретает гипохромный характер. Одновременно в периферическую кровь из костного мозга поступают и 339 другие клеточные элементы. Признаком достаточно выраженной регенераторной способности костного мозга является возникновение нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом влево. Стимуляторами костномозговой компенсации после кровопотери являются и такие гормоны адаптации, как катехоламины, глюкокортикоиды. Однако их стиму- лирующий эффект на кроветворение опосредуется, по-видимому, за счет первич- ной активации синтеза под влиянием этих гормонов эритропоэтина. Параллельно с костномозговой компенсацией развертывается белковая ком- пенсация за счет активации синтеза в печени различных плазменных белков, в частности плазменных белковых факторов свертывания крови. Следует отметить, что активация протеосинтеза наблюдается уже через несколько часов после крово- течения и регистрируется в течение последующих 1,5–3 недель и более в зависимо- сти от объема кровопотери и состояния реактивности организма. Вышеописанная стадийность развития свойственна острым постгеморраги- ческим анемиям. Все постгеморрагические анемии — острые и хронические — являются железодефицитными, поэтому характеризуются комплексом метаболиче- ских и функциональных расстройств, обусловленных недостаточностью железа. Дизэритропоэтические анемии В основе дизэритропоэтических анемий лежит нарушение костномозгового кроветворения, обусловленное или повреждением стволовых клеток, или наруше- нием пролиферации и дифференцировки клеток-предшественниц миелопоэза, эри- тропоэтинчувствительных клеток. Повреждение стволовых клеток врожденного или приобретенного характера лежит в основе развития гипо- и апластических дизэритропоэтических анемий. Повреждение клеток-предшественниц миелопоэза, эритропоэтинчувствительных клеток имеет место при дефиците витамина В12- и фолиевой кис- лоты, обусловливая развитие В12‑дефицитной и фолиеводефицитной анемий. К числу дизэритропоэтических анемий относятся железодефицитные анемии, а также порфиринодефицитные (железорефрактерные) анемии. Группа дизэритропоэтических анемий включает в себя различные формы патологии, при которых имеет место врожденное или приобретенное нарушение первичной структуры цепей глобина, а также подавление синтеза тех или иных полипептидных цепей глобина. Указанные формы патологии получили названия соответственно гемоглобинозов и талассемий. Последние характеризуются резким усилением гемолиза эритроцитов в связи с появлением аномальных гемоглобинов, обеспечивающих снижение осмотической устойчивости эритроцитов, и уменьше- нием сроков их циркуляции в периферической крови. В связи с этим гемоглобино- зы и талассемии относят также к категории гемолитических анемий. Таким образом, группа дизэритропоэтических анемий включает в себя сле- дующие формы патологии: 1. Гипопластические, апластические анемии. 2. В12-дефицитные анемии. 3. Фолиеводефицитные анемии. 4. Железодефицитные анемии. 340 5. Порфиринодефицитные (железорефрактерные анемии). 6. Талассемии. 7. Гемоглобинозы. К числу дизэритропоэтических анемий следует отнести и метапластические анемии, обусловленные вытеснением нормальных ростков кроветворения проли- ферирующими лейкозными клетками или метастазами опухолевых клеток из раз- личных органов в костный мозг. Железодефицитные анемии Железодефицитные анемии наиболее часто наблюдаются в детском возрасте между 6 месяцами и 3 годами. Это самая частая форма анемий в педиатрической практике. Однако следует отметить, что указанная патология нередко обнаружива- ется у человека в различные возрастные периоды. В основе развития железодефицитных анемий лежит дисбаланс между ин- тенсивностью поступления железа в организм и уровнем его потери из организма. Децифит железа у взрослого человека возникает тогда, когда организм теряет более 2 мг/сут. Обращает на себя внимание тот факт, что у мужчин физиологические по- тери железа с калом, мочой, потом, слущивающимся эпителием составляют еже- суточно около 1 мг, а у женщин значительно выше в связи с дополнительными по- терями железа с кровью во время менструаций, родов, а также при беременности, лактации. В организме взрослого человека содержится около 5 г железа. В орга- низме новорожденного ребенка содержится около 0,5 г железа. Для поддержания адекватного положительного равновесия железа у ребенка суточная потребность всасывания железа составляет 0,8–1,5 мг, для взрослого мужчины — 1–1,5 мг, для женщины — 1–1,3 мг. Поскольку в кишечнике всасывается всего 10 % алиментар- ного железа, в диете ребенка, обеспечивающей оптимальное питание, должно со- держаться 8–15 мг железа, в диете взрослого человека 12–18 мг железа. Железо содержится во многих продуктах как растительного, так и животного происхождения: в мясе, печени, почках, бобовых культурах, абрикосах, черносли- ве, изюме, рисе, хлебе, яблоках. Причиной развития алиментарной железодефицитной анемии у взрослого че- ловека является однообразное питание, недостаточное содержание в пище мясных продуктов, овощей, фруктов. Возникновению железодефицитной анемии в некото- рых регионах способствует недостаточное содержание железа в почве и соответ- ственно в продуктах питания. Следует отметить, что пищевые продукты могут содержать различные формы железа, входящего в состав гема, ферритина, гемосидерина, комплексных соеди- нений с оксалатами, фосфатами, фитатами и т. д. В организм поступает железо, в основном, в виде двухвалентных соединений — 97 %, а в виде трехвалентных соединений железа — всего лишь около 3 %. Значительно лучше железо всасы- вается в виде гемовой формы из продуктов животного происхождения, хуже — в негемовой форме из продуктов растительного происхождения. Длительное время важную роль в патогенезе железодефицитаых анемий от- водили нарушению желудочной секреции, в частности гипоацидным и анацидным состояниям. Как известно, НСl усиливает всасывание трехвалентного железа, поч- ти не влияя на всасывание двухвалентного железа и железа гема. В то же время 341 соляная кислота обеспечивает стабилизацию двухвалентного железа, стимулирует образование легкоусвояемых комплексов железа. В связи с этим нельзя отрицать (так же как и абсолютизировать) роль гастрогенного фактора в патогенезе железо- дефицитных анемий. Между тем, следует отметить, что наблюдаемые при железо- дефицитных анемиях атрофический гастрит, анацидные состояния, ахилия, в свою очередь, могут быть следствием первоначального дефицита железа негастроген- ной природы, обусловливающего нарушение процессов физиологической репара- ции слизистой желудочно-кишечного тракта. Всасыванию в кишечнике подвергается двухвалентное железо, которое свя- зывается на поверхности энтероцитов со специфическим рецепторным белком — апоферритином, а затем, по мере поступления в энтероцит, образует лабильную форму депонирования. В капиллярах ворсинок железо соединяется с транспорт- ным белком трансферрином. Важная роль кишечника в процессах всасывания железа свидетельствует и о возможности развития так называемых энтерогенных железодефицитных ане- мий. Нарушение всасывания железа отмечено при целиакии у взрослых и детей, характеризующейся интенсивным слущиванием эпителия слизистой кишечника. Отмечена положительная коррелятивная взаимосвязь железодефицитной анемии с воспалительными процессами в слизистой тонкого кишечника, сопровождающи- мися развитием рецидивирующей диареи. В ряде случаев причиной развития эн- терогенных железодефицитных анемий является глистная инвазия (анкилостомоз), сопровождающаяся возникновением кишечных кровопотерь. Кровопотери из желудочно-кишечного тракта играют важную роль в пато- генезе железодефицитных анемий у ребенка и взрослого человека. Установлено, что при таких формах патологий желудочно-кишечного тракта, как кишечные опу- холи, полипоз, варикозное расширение вен пищевода, пептические язвы, телеан- гиэктазии, язвенный колит, дивертикулез и др., могут возникать хронические или перемежающиеся кровотечения, приводящие к развитию постгеморрагической железодефицитной анемии. Причиной развития железодефицитных анемий могут быть кровопотери не только из желудочно-кишечного тракта, а и из многих дру- гих органов и тканей (носовые, десневые, почечного происхождения, легочные). Постгеморрагическая железодефицитная анемия развивается при частых абортах, родах, мено- и метроррагиях. В ряде случаев причиной развития железодефицитных анемий могут быть кровотечения в замкнутые полости, в связи с чем нарушается реутилизация железа и возникает выраженный его дефицит. Подобные кровотечения возникают при изо- лированном легочном сидерозе, синдроме Гудпасчера, эндометриозе и т. д. Важная роль в метаболизме железа отводится печени. Как известно, в печени образуется транспортный белок трансферрин, обеспечивающий передачу железа клеткам различных органов и тканей, в частности печени, костного мозга, а также многим внутренним органам, мышцам, поскольку железо входит в состав различных ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных процессах. В плазме крови обнаруживают четыре молекулярные формы трансферрина: апотрансферрин, моножелезистый трансферрин А и В, дижелезистый трансферрин. Печень является не только местом синтеза железотранспортирующих плазменных белков, но и обе- 342 спечивает депонирование железа в виде ферритина — водорастворимого комплекса гидроокиси железа с белком апоферритином, а также гемосидерина. Таким образом, становится очевидной возможность развития железодефицит- ной анемии у больных с печеночной недостаточностью, сопровождающей разви- тие гепатитов, гепатозов и других форм печеночной патологии, когда нарушаются процессы синтеза железотранспортирующих белков в печени, а также процессы депонирования железа. Железодефицитная анемия может быть обусловлена перераспределением запасов железа в организме при бактериальных, инфекционно-аллергических воспалительных реакциях, опухолевом процессе, когда железо интенсивно сорбируется в зоне повреж- дения и не реутилизируется в гемсинтетических реакциях эритрокариоцитами. Железодефицитная анемия может возникнуть как следствие повышенного расхода железа при беременности, лактации. Железодефицитные анемии новорожденных могут быть обусловлены недо- статочным получением железа от матери при многоплодной беременности, недо- ношенности, при плодоматеринских кровотечениях и т. д. От железодефицитных анемий отличают так называемую сидероахрестиче- скую анемию, при которой на фоне избыточного содержания железа в крови и тка- нях возникает нарушение использования его в процессах костномозгового кровет- ворения в связи с нарушением активности гемсинтетазной системы врожденного или приобретенного характера. Вышеизложенное позволяет выделить следующие инициирующие факторы развития железодефицитных анемий: 1. Избыточная потеря железа в процессе острых, хронических кровопотерь, а также кровопотерь в замкнутые полости, когда нарушается реутилизация железа. 2. Недостаточность поступления экзогенного железа при уменьшении содержа- ния его в продуктах питания, а также при повышенной потребности в нем у беремен- ных женщин, при лактации, у недоношенных детей, у детей первых лет жизни. 3.Нарушение процессов всасывания и усвоения железа в желудочно-кишечном тракте при ахилии, анацидных состояниях, глистных инвазиях (нематодозах), пеп- тических язвах, полипозе кишечника, язвенном колите, энтеритах. Следует отме- тить, что при деструктивных процессах в слизистой желудочно-кишечного тракта не только нарушается всасывание железа, но и возникает его избыточная потеря в связи с возможными кровотечениями. 4. Нарушение процессов транспорта железа при печеночной недостаточности в связи с нарушением синтеза в печени различных молекулярных форм трансферрина. 5. Недостаточность депонирования железа в печени у недоношенных детей, а также при выраженной кровопотере в перинатальном периоде. 6. Возникновение патологического депонирования железа в зоне воспали- тельного или опухолевого процесса и выключение его из реутилизации в реакциях синтеза гемоглобина эритрокариоцитами. Патогенез основных клинических проявлений железодефицитной ане- мии, гематологическая характеристика. Дефицит железа в организме, индуци- руемый различными этиологическими факторами и механизмами развития, сопро- вождается, прежде всего, недостаточностью синтеза гемжелезосодержащей части молекулы гемоглобина, в связи с чем в костном мозге образуются недонасыщенные 343 гемоглобином эритрокариоциты, поступающие по мере созревания в перифериче- ский кровоток. Анемия приобретает гипохромный характер, в ряде случаев отме- чается аннулоцитоз. Характерной особенностью анемии является возникновение анизоцитоза, пойкилоцитоза. Содержание гемоглобина в крови обычно составляет менее 100 г/л, при тяжелых формах патологии может падать до 20–30 г/л, снижа- ется цветовой показатель. Что касается количества эритроцитов в периферической крови у больных с железодефицитной анемией, то оно может быть нормальным или чаще сниженным незначительно, в редких случаях эритропения достигает 1,5–2,0 Ч 1012 /л. При исследовании мазка крови от больного с железодефицитной анемией часто обнаруживаются микроцитоз, гипохромия эритроцитов, эритроциты имеют причудливую форму; увеличивается количество элиптоцитов, не достигая, однако, 25 % или более, как это имеет место при наследственном элиптоцитозе. Из различных диагностических лабораторных тестов наиболее ценным явля- ется определение сывороточного железа натощак и общей концентрации связан- ного железа. Нормальное содержание железа сыворотки крови составляет 70–170 мкг %, или 700–1 700 мкг/л, или 12,5–30,4 мкмоль/л. При легкой и среднетяжелой формах анемии его содержание снижается до 10,8–7,2 мкмоль/л, а при тяжелой форме па- тологии — до 5,0–2,2 мкмоль/л. Последовательность биохимических и гематологических сдвигов при железо- дефицитной анемии может быть представлена следующим образом. В прелатент- ном периоде железодефицитной анемии уменьшается содержание гомосидерина в печени и костном мозге, возможно, некоторое снижение в сыворотке количества ферритина. Средний уровень ферритина в сыворотке крови составляет 33 нг/мл (основные запасы ферритина содержатся в тканях). Во второй стадии (скрытый дефицит железа) железодефицитной анемии из- меняется метаболизм сывороточного железа. При этом уровень железа в сыворотке снижается менее 700 мкг/л, одновременно возрастает железосвязывающая способ- ность сыворотки крови до уровня более 3300 мкг/л, процент насыщения трансфер- рина железом падает до 15 и менее. При уровне насыщения трансферрина железом в 15 % лимитируется синтез гемоглобина, в организме умеренно накапливаются предшественники гема, их обозначают как свободные эритроцитарные протопор- фирины (СЭП). Возникает третья стадия выраженных клинических проявлений железодефицитной анемии, развиваются характерные гематологические сдвиги в виде гипохромии, микроцитоза. Как известно, железо является составным компонентом многих внутрикле- точных белков-ферментов, активность которых заметно снижается уже при незна- чительных изменениях баланса железа, даже в прелатентный и латентный периоды железодефицитной анемии. Принципы патогенетической терапии железодефицитной анемии: 1. Восполнение дефицита железа по общепринятым схемам в соответствии со степенью тяжести анемии. 2. Рациональная диета, включающая разнообразные железосодержащие про- дукты питания, фитотерапия. 3. Насыщение организма витаминами и микроэлементами. 344 4. Использование антигипоксантов, мембранопротекторов, предупреждение чрезмерной активации процессов липопероксидации. 5. По мере необходимости — коррекция кислотно-основного состояния. 6. Нормализация функции сердечно-сосудистой системы. 7. Восстановление функции центральной и периферической нервной системы. 8. Стимуляция белоксинтезирующей функции печени, устранение гипопро- теинемии. 9. Иммунокоррекция по показаниям. Мегалобластные анемии Мегалобластные анемии — большая группа анемий врожденного и приоб- ретенного характера, характеризующаяся изменением морфологии эритроцитов, нарушением синтеза ДНК и РНК в эритрокариоцитах, а также процессов их со- зревания. Характерной особенностью указанных анемий является возникновение мегалобластического типа кроветворения, при котором в костном мозге появля- ются мегалобласты с необычным расположением хроматина в ядре, асинхронной дифференцировкой ядра и цитоплазмы. Наиболее частыми причинами развития мегалобластных анемий являются на- рушения метаболизма витамина В12, фолиевой кислоты, дефицит указанных соеди- нений в организме. Комбинированный дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты встречается редко. В12-дефицитные анемии Прежде всего, необходимо остановиться на метаболической значимости ви- тамина В12, Витамин В12, относится к группе кобаламинов, содержится в пище животного происхождения: мясе, яйцах, сыре, молоке, печени, почках в комплексной связи с белком. Продукты растительного происхождения не содержат витамин В12. Ви- тамин В12, содержащийся в пище, получил название внешнего фактора, впервые в чистом виде одновременно был выделен в 1948 г. в Великобритании и в США. Для обеспечения всасывания витамина В12, необходим так называемый внутренний фактор — термолабильный гликопротеин с молекулярной массой порядка 50 000– 60 000 Да, секретируемый париетальными клетками тела и дна желудка. В процессе всасывания витамина В12 выделяют несколько стадий. В желудке под действием соляной кислоты витамин В12 высвобождается из пищи и соединя- ется с R‑белком слюны (транскобаламином I). После расщепления в 12‑перстной кишке R‑белка панкреатическими протеазами витамин В12 связывается с внутрен- ним фактором (ВФ), вырабатываемым париетальными клетками желудка. Связь ви- тамина В12 с ВФ стабилизируется в щелочной среде кишечника и становится устой- чивой к действию протеолитических ферментов. Молекулы ВФ-В12 абсорбируются в подвздошной кишке с помощью специальных рецепторов в присутствии ионов кальция. На следующем этапе включается механизм активного транспорта через ки- шечные клетки. В плазме крови витамин В12, связывается с транспортными белками 345 — транскобаламинами I, II, III, причем транскобаламин I — белок с электрофорети- ческой подвижностью, свойственной (α‑глобулинам, имеет полупериод жизни 9–10 дней и нелегко обменивается с тканями. Между тем связанный с транскобаламином II витамин В12 имеет короткий полупериод жизни, причем транскобаламин II усили- вает поглощение витамина В12 клетками различных органов и тканей, в частности эритроцитами. Транскобаламин II является основным транспортным белком для ви- тамина В12, обеспечивая его доставку к костному мозгу. Дефицит витамина В12, в организме приводит к развитию В12‑дефицитной анемии, описанной впервые в 1849 г. Аддисоном, а затем в 1872 г. — Бирмером, назвавшим ее пернициозной прогрессирующей анемией. Касаясь этиологических факторов развития В12‑дефицитной анемии, необхо- димо отметить возможность или недостаточного поступления его в организм, или нарушения процесса его усвоения. Как известно, суточная потребность витамина В12, для новорожденных со- ставляет 0,5 мкг, для детей в возрасте до 1 года — 1,5 мкг, для мужчин и женщин — 3 мкг, для беременных и кормящих женщин — около 4 мкг (А. Ленинджер, 1985). Рис. 2. П о следо вательн ы е стадии всасы ван ия ко балам ин а. R - R-бело к, IF- вн утрен н ий ф акто р. (Lippincott J.B., 1995) Рис. 16.2. Последовательные стадии всасывания кобаламина. R – R-белок, IF – внутренний фактор. (Lippincott J/B/ 346 В связи с тем, что витамин В12 содержится в разнообразных продуктах, али- ментарная недостаточность его встречается редко, при крайнем ограничении дие- ты, в которой отсутствуют молоко, яйца, масло, мясо и другие продукты животного происхождения. В12‑дефицитные анемии алиментарного происхождения возника- ют у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых стра- дали пернициозной анемией. Таким образом, в большинстве случаев В12‑дефицитные анемии обусловлены нарушением его всасывания. Принимая во внимание важную роль слизистой же- лудка в секреции внутреннего фактора, необходимо отметить важную роль в раз- витии В12‑дефицитной анемии нарушений секреторной активности желудка врож- денного или приобретенного характера. Наиболее частой причиной нарушения всасывания витамина В12 является атрофия слизистой желудка, при которой отсутствует секреция соляной кислоты, пепсина, внутреннего фактора. Причины развития атрофических процессов в сли- зистой желудка различны: они могут носить наследственный или приобретенный характер. Описана анемия у детей старше 10 лет, характеризующаяся дефицитом внутреннего фактора, гистаминустойчивой ахлоргидрией, атрофией слизистой же- лудка и наличием антител к внутреннему фактору. Однако в отличие от анемии взрослых у данного контингента детей старше 10 лет отмечается большая частота эндокринных расстройств, проявляющихся идиопатичеоким гипопаратиреозом, гипотиреозом, болезнью Аддисона, недостаточностью яичников. По-видимому, эти сопутствующие нарушения обусловлены генетически детерминированной тен- денцией к развитию аутоиммунных заболеваний. Во многих случаях развития В12‑дефицитной анемии не удается установить ее наследственный характер. У многих больных так называемой пернициозной ане- мией в сыворотке крови обнаруживают антитела или против цитоплазмы парие- тальных клеток желудка, или против внутреннего фактора. Нарушение секреции внутреннего фактора может быть следствием воздействия на слизистую желудка различных токсических факторов экзогенной природы, а также субтотальной или тотальной резекции желудка. Нередко нарушения всасывания витамина В12 обусловлены заболеваниями кишечника также врожденного и приобретенного характера. Недостаточность вса- сывания витамина В12 в кишечнике отмечается после резекции терминального от- дела подвздошной кишки, при тяжелом хроническом энтерите у лиц, перенесших резекцию тощей кишки, при целиакии, при тропической спру. Нарушение всасы- вания витамина В12, может быть связано с наличием слепой петли, анастомозов и свищей, появляющихся после оперативных вмешательств, что приводит к измене- нию бактериальной кишечной флоры, и, по-видимому, усилению конкурентного потребления витамина бактериями или интенсивному расщеплению в кишечнике комплекса витамин В12–внутренний фактор. Конкурентный расход витамина В12 от- мечен при инвазии широким лентецом. Таким образом, вышеизложенное позволяет выделить следующие основные этиологические и патогенетические факторы развития В12‑дефицитных анемий: 1. Алиментарный фактор (при резком ограничении диеты, включающей длитель- ное использование лишь продуктов растительного происхождения; у детей, находящих- ся на грудном вскармливании, матери которых страдают В12‑дефицитной анемией). 2. Гастрогенный фактор (наследственная и приобретенная недостаточность 347 внутреннего фактора — гастромукопротеина, обусловленная нарушением секре- торной активности париетальных клеток желудка). 3. Энтерогенный фактор (недостаточность процессов всасывания в дисталь- ном отделе подвздошной кишки врожденного и приобретенного характера). 4. Фактор недостаточности гематогенного транспорта врожденного и приоб- ретенного характера. Патогенез основных клинических проявлений В12‑дефицитной анемии, гематологическая характеристика. Характерной особенностью В12‑дефицитной анемии является возникновение мегалобластного типа кроветворения, когда на- рушается синтез нуклеиновых кислот; созревание и дифференцировка ядра эри- трокариоцитов отстают от созревания цитоплазматических структур, в частности гемоглобина. Одновременно нарушается дифференцировка и других клеток миело- идного ряда: мегакариобластов, миелобластов, Содержание эритроцитов в периферической крови резко снижено, иногда до 0,7 Ч 1012 /л, что обусловлено, с одной стороны, снижением осмотической рези- стентности мегалоцитов, укорочением их сроков циркуляции в периферической крови, а с другой стороны, возрастанием сроков дифференцировки клеток красной крови в костном мозге. Количественные изменения эритроцитов периферической крови при В12‑дефицитной анемии сочетаются с выраженными качественными сдвигами: анизоцитозом и пойкилоцитозом. Эритроциты имеют большие размеры — до 10–12 мкм, нередко овальную форму без центрального просветления, в цито- плазме эритроцитов обнаруживаются остатки ядерного вещества (тельца Жолли) и нуклеолеммы (кольца Кебота), базофильная пунктация. Мегалоциты избыточно насыщены гемоглобином, в связи с чем анемия носит гиперхромный характер. Цветовой показатель может превышать 1,1–1,2. Несмотря на высокий цветовой показатель, общее содержание гемоглобина в крови резко падает в связи с эритропенией. Анемия носит гипорегенераторный характер, содержание ретикулоцитов в крови, как правило, снижено. Нейтрофилы отличаются крупными размерами, нередко возникают гиперсегментоз, нейтропения, сдвиг лейкоцитарной формулы впра- во, что свидетельствует о нарушении регенераторной активности костного мозга и в отношении элементов белой крови. Лейкопения в далеко зашедших случаях сочетается и с тромбоцито- пенией. В связи с усилением гемолиза эритроцитов нередко увеличивается со- держание непрямого билирубина в крови. Клинические признаки В12‑дефицитной анемии обусловлены нарушением функций кроветворного аппарата, пищеварительной и нервной системы. Поми- мо комплекса неспецифических симптомов, обусловленных развитием анемии и гемической гипоксии (слабости, быстрой утомляемости, сердцебиения, одыш- А Б В Г Рис. 2. Патологические включения эритроцитов. А - базофильная пунктация; Б - тельца Жолли; В - кольца Кебота; Г - тельца Гейнца. Рис.16.3. Патологические включения эритро- цитов. А – базофильная пунктация; Б – тельца Жолли; В – кольца Кебота; Г – тельца Гейнца. 348 ки), у больных появляются признаки глоссита, стоматита, гастрита, желтушность склер, нередко увеличение селезенки, иногда — печени. Развитие воспалительно- го процесса в желудочно-кишечном тракте может быть не только причиной, но и следствием В12‑дефицитной анемии, в частности: при недостаточности одной из коферментных форм витамина В12 — метилкобаламина, нарушается синтез тетра- гидрофолиевой кислоты, тимидинмонофосфата, ДНК, а следовательно, подавля- ется митотическая активность не только клеток костного мозга, но и слизистой желудочно-кишечного тракта. Поражение нервной системы у больных с В12‑дефицитной анеми- ей связано с недостаточностью другой коферментной формы витамина — 5‑дезоксиаденозилкобаламина, что приводит к нарушению трансформации ме- тилмалоновой кислоты в янтарную и избыточному накоплению ее. Метилмало- новая кислота в повышенных концентрациях обладает выраженным цитотокси- ческим, в частности нейротропным, действием. Поражения нервной системы при В12‑дефицитной анемии характеризуются как фуникулярный миелоз, наиболее ранними признаками которого являются парестезии, атаксия, гипорефлексия, по- явление патологических рефлексов, развитие клонуса и комы. Иногда у больных появляются психические нарушения, бред, галлюцинации. Гипопластические анемии (апластические анемии, арегенераторные анемии) Это группа заболеваний, характеризующаяся угнетением кроветворной функ- ции костного мозга и проявляющаяся недостаточным образованием эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов (пангемоцитопенией) или только одних эритроцитов (парциальная гипопластическая анемия). Выделяют врожденные и приобретенные формы гипопластических анемий. Приобретенные гипопластические анемии обусловлены воздействием двух групп факторов: 1. Факторы с облигатным миелотоксическим эффектом — ионизирующая радиация, противоопухолевые препараты, антагонисты фолиевой кислоты, анти- митотические средства, некоторые антибиотики, соединения мышьяка, бензол и его производные и др. 2. Факторы с факультативным миелотоксическим эффектом, который может проявляться в единичных случаях при использовании ряда лекарственных препа- ратов — антибиотиков, антигистаминных средств, транквилизаторов, гормонов. Иногда гипопластическая анемия возникает после перенесенной вирусной инфек- ции (острый вирусный гепатит, инфекционный мононуклеоз). Примерно в 50  % случаев гипопластической анемии не удается установить какую-либо определенную причину, вызвавшую заболевание. В таком случае гово- рят об идиопатической форме гипопластической анемии. Под влиянием вышеуказанных патогенных факторов возникает повреждение стволовой клетки, родоначальной для грануло-, эритро- и тромбоцитопоэза, либо нарушается ее микроокружение. Подавление кроветворения при гипопластической анемии может быть связано с активацией аутоиммунных механизмов. Использо- вание агрегат-гемагглютинационных проб у большинства больных апластической 349 анемией позволяет выявить наличие антител класса IgG на поверхности перифери- ческих эритроцитов. Возможно, что по механизму антителозависимой цитотоксич- ности происходит и поражение стволовой клетки. Заболевание может протекать остро, подостро и хронически. В острых случа- ях развиваются тяжелый геморрагический диатез, интоксикация и множественные инфекционные осложнения. Чаще заболевание развивается постепенно: нарастает слабость, адинамия, одышка, появляются боли в костях и области сердца. Развитие тромбоцитопении вызывает множественные кровоизлияния на коже, слизистых оболочках и глазном дне, носовые, маточные, кишечные, почечные и другие крово- течения. Может развиться неврологическая симптоматика, обусловленная гемор- рагиями в головной мозг. При парциальной апластической анемии кровоточивость отсутствует. Изменения со стороны периферической крови характеризуются нормохром- ной, нормоцитарной или макроцитарной анемией. Количество гемоглобина сниже- но до 20–30 г/л. Содержание ретикулоцитов колеблется от 0 до 5  %. Лейкопения может достигать 1 000 клеток в 1 мкл и менее и сопровождаться относительным лимфоцитозом. Отмечается тромбоцитопения с удлинением вре- мени кровотечения и снижением ретракции кровяного сгустка. СОЭ достигает 30–50 мм/ч. В пунктате костного мозга резко снижено количество нормобластов, грануло- цитов, практически отсутствуют мегакариоциты, ядерные элементы представлены в основном лимфоцитами. Парциальная гипопластическая анемия характеризуется хронической нормо- цитарной нормохромной анемией, ретикулоцитопенией и обычно протекает без лейко- и тромбоцитопении. Гемолитические анемии Гемолитические анемии — это группа заболеваний, характеризующихся па- тологически интенсивным разрушением эритроцитов, повышенным образованием продуктов их распада, а также реактивным усилением эритропоэза. В настоящее время все гемолитические анемии принято делить на две основные группы: на- следственные и приобретенные. Наследственные гемолитические анемии в зависимости от этиологии и па- тогенеза подразделяются на следующие группы: 1. Мембранопатии эритроцитов: а) белковозависимые: микросфероцитоз, овалоцитоз, стоматоцитоз, пиропой- килоцитоз, болезнь «Rh-нуль»; б) липидозависимые: акантоцитоз. 2. Энзимопатии эритроцитов, обусловленные дефицитом: а) ферментов пентозофосфатного цикла; б) ферментов гликолиза; в) глютатиона; г) ферментов, участвующих в использовании АТФ; д) ферментов, участвующих в синтезе порфиринов. 3. Гемоглобинопатии: 350 а) связанные с нарушением первичной структуры цепей глобина; б) талассемии. Приобретенные гемолитические анемии: 1. Иммуногемолитические анемии: а) аутоиммунные; б) гетероиммунные; в) изоиммунные; г) трансиммунные. 2. Приобретенные мембранопатии: а) пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели); б) шпороклеточная анемия. 3. Связанные с механическим повреждением эритроцитов: а) маршевая гемоглобинурия; б) возникающие при протезировании сосудов или клапанов сердца; в) болезнь Мошкович (микроангиопатическая гемолитическая анемия). 4. Токсические гемолитические анемии различной этиологии. Механизмы развития и гематологическая характеристика врожденных гемолитических анемий Приведенная выше классификация гемолитических анемий убедительно свидетельствует, что важнейшими этиопатогенетическими факторами развития гемолиза эритроцитов являются нарушения структуры и функции мембран эри- троцитов, их метаболизма, интенсивности гликолитических реакций, пентозофос- фатного окисления глюкозы, а также качественные и количественные изменения структуры гемоглобина. В связи с этим целесообразно кратко остановиться на структурных и метабо- лических особенностях эритроцитов. Особенности структурной организации и метаболизма эритроцитов. Мем- брана эритроцита представляет собой сложный комплекс, включающий опреде- ленным образом организованные липиды, белки и углеводы, которые формируют наружный, средний и внутренний слои эритроцитарной мембраны. На долю белков приходится примерно 49 %, липидов — 44 %, углеводов — 7 %. Углеводы химически связаны либо с белками, либо с липидами и образуют соответственно гликопротеиды и гликолипиды. Наружный слой образован гликопротеидами с разветвленными комплексами олигосахаридов, которые являются концевыми отделами групповых антигенов кро- ви. Липидным компонентом наружного слоя являются фосфатидилхолин, сфинго- миелин и неэтерифицированный холестерин. Липиды наружного слоя мембраны эритроцита играют важную роль в обеспечении постоянства структуры мембраны, избирательной ее проницаемости для различных субстратов и ионов. Вместе с фос- фолипидами холестерин регулирует активность мембранносвязанных ферментов путем изменения вязкости мембраны, а также участвует в модификации вторичной структуры ферментов. Молярное отношение холестерин-фосфолипид у человека и многих млекопитающих равно 0,9. Изменение этого соотношения в сторону уве- 351 личения наблюдается в пожилом возрасте, а также при некоторых заболеваниях, связанных с нарушением холестеринового обмена. Снижение текучести мембраны эритроцита и изменение ее свойств отмеча- ются также и при увеличении содержания сфингомиелина. Средний бислой мембраны эритроцита представлен гидрофобными «хво- стами» полярных липидов. Липидный бислой обладает выраженной текучестью, которая обеспечивается определенным соотношением между насыщенными и ненасыщенными жирными кислотами гидрофобной части бислоя. Интегральные белки, к которым относятся ферменты, рецепторы, транспортные белки, обладают активностью только в том случае, если находятся в гидрофобной части бислоя, где они приобретают необходимую для активности пространственную конфигурацию, поэтому любые изменения в составе липидов эритроцитарной мембраны сопрово- ждаются изменением ее текучести и нарушением работы интегральных белков. Рис. 3. О сн о вн ы е п ути м етабо лизм а эритро цито в. Рис. 16.4. Основные пути метаболизма эритроцитов. 352 Внутренний, обращенный к цитоплазме слой мембраны эритроцита состоит из белков спектрина и актина. Спектрин является специфическим белком эритро- цитов, его гибкие вытянутые молекулы, связываясь с микрофиламентами актина и липидами внутренней поверхности мембраны, формируют своеобразный скелет эритроцита. Небольшой процент липидов во внутреннем слое мембраны эритро- цита представлен фосфатидилэтаноламином и фосфатидилсерином. Одним из важных гликопротеинов является гликофорин, содержащийся как на внешней, так и на внутренней поверхностях мембран эритроцитов. Гликофорин в своем составе содержит большое количество сиаловой кислоты и обладает зна- чительным отрицательным зарядом. В мембране он располагается неравномерно, образует выступающие из мембраны участки, которые являются носителями им- мунологических детерминант. Строение и состояние эритроцитарной мембраны, низкая вязкость нормального гемоглобина обеспечивают значительные пластические свойства эритроцитам, бла- годаря которым эритроцит легко проходит по капиллярам, имеющим вдвое меньший диаметр, чем сама клетка, и может принимать самые разнообразные формы. Эритроцит является метаболически активной клеткой и содержит более 40 различных ферментов. Энергетическое обеспечение эритроцита осуществляется за счет утилизации глюкозы в реакциях анаэробного гликолиза. Эффективность гли- колиза характеризуется всего двумя молекулами АТФ на одну молекулу глюкозы, однако это небольшое количество энергии обеспечивает эритроциту выполнение всех его функций. Основная доля энергии АТФ расходуется в эритроцитах на транс- порт ионов, функционирование АТФазных систем и поддержание электролитного баланса клетки. Макроэргические фосфатные связи АТФ необходимы также и для инициации реакций гликолиза и пентозофосфатного цикла. Наиболее важные и необратимые реакции гликолиза протекают с участием следующих ферментов: гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Отли- чительной особенностью гликолиза в эритроцитах по сравнению с другими клетка- ми является выработка значительного количества 2,3‑дифосфоглицериновой кис- лоты, регулирующей кислородсвязывающую функцию гемоглобина. Кроме гликолиза в эритроцитах происходит прямое окисление глюкозы в пен- тозофосфатном цикле, на долю которого проходится 10–11 % всего энергетиче- ского метаболизма клетки. Ключевыми ферментами пентозофосфатного цикла яв- ляются глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа, 6‑фосфоглюконатдегидрогеназа. В про- цессе пентозофосфатного окисления глюкозы образуется восстановленная форма кофермента НАДФ, использующаяся для восстановления глутатиона — основного компонента антиоксидантной системы эритроцита. Главной функциональной группой глутатиона является сульфгидрильная группа, водород которой обеспечивает нейтрализацию органических и неоргани- ческих окислителей, действующих на мембрану эритроцита, и защищает липиды мембраны от свободнорадикального окисления. Вышеизложенное делает очевидным большую значимость для поддержания стабильности эритроцитарной мембраны, интенсивности гликолитических реакций, обеспечивающих образование АТФ и соответственно полноценное функционирова- ние АТФазных систем и трансмембранный перенос ионов, а также состояние пентоз- ного цикла окисления глюкозы и образование достаточного количества НАДФ∙Н2 . 353 В условиях врожденной или приобретенной недостаточности энергообеспе- чения эритроцитов при нарушении активности гликолитических ферментов, а так- же ферментов пентозофосфатного окисления глюкозы возникает дестабилизация эритроцитарной мембраны, изменение формы эритроцита и гемолиз. Врожденные мембранопатии эритроцитов Как уже было указано, патология может быть связана либо с изменением струк- туры белка, либо с изменением структуры липидов эритроцитарной мембраны. К наиболее распространенным белковозависимым мембранопатиям относят- ся следующие гемолитические анемии: микросфероцитоз (болезнь Минковского- Шоффара), овалоцитоз, стоматоцитоз, более редкие формы — пиропойкилоцитоз, болезнь Rh-нуль. Липидозависимые мембранопатии встречаются в небольшом проценте среди прочих мембранопатий. Примером такой гемолитической анемии является акантоцитоз. Микросфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковского- Шоффара). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. В осно- ве нарушений при микросфероцитозе лежит пониженное содержание в мембране эритроцитов актомиозиноподобного белка спектрина, изменение его структуры и нарушение связи с микрофиламентами актина и липидами внутренней поверхно- сти эритроцитарной мембраны. Одновременно отмечаются снижение количества холестерина и фосфолипи- дов, а также изменение их соотношения в мембране эритроцита. Указанные нарушения делают цитоплазматическую мембрану высокопрони- цаемой для ионов натрия. Компенсаторное увеличение активности Nа,К‑АТФазы не обеспечивает достаточного удаления ионов натрия из клетки. Последнее при- водит к гипергидратации эритроцитов и способствует изменению их формы. Эри- троциты становятся сфероцитами, теряют свои пластические свойства и, проходя в синусах и межсинусовых пространствах селезенки, травмируются, утрачивают часть своей мембраны и превращаются в микросфероциты. Продолжительность жизни микросфероцитов примерно в 10 раз короче, чем у нормальных эритроцитов, механическая стойкость в 4–8 раз ниже, нарушена и осмотическая резистентность микросфероцитов. Несмотря на врожденный характер микросфероцитарной гемолитической анемии, первые ее проявления обычно отмечаются в старшем детском, юношеском и взрослом возрасте, редко у грудных детей и людей пожилого возраста, У больных микросфероцитарной анемией возникает желтушность кожных по- кровов и слизистых, увеличение селезенки, у 50 % больных увеличивается печень, отмечается склонность к образованию камней в желчном пузыре. У некоторых больных могут встречаться врожденные аномалии скелета и внутренних органов: башенный череп, готическое небо, бради- или полидактилия, косоглазие, пороки развития сердца и сосудов (так называемая гемолитическая конституция). Картина крови. Анемия различной степени выраженности. Снижено коли- чество эритроцитов в периферической крови. Содержание гемоглобина при гемо- литических кризах снижается до 40–50 г/л, в межкризисный период составляет примерно 90–110 г/л. Цветовой показатель может быть нормальным или слегка пониженным. 354 Количество микросфероцитов в периферической крови различно — от неболь- шого процента до значительного увеличения от общего количества эритроцитов. Со- держание ретикулоцитов стойко повышено и колеблется от 2–5 % в межкризисный период до 20 % и более (50–60 %) после гемолитического криза. В период криза в периферической крови могут обнаруживаться единичные эритрокариоциты. Количество лейкоцитов в межкризисный период в пределах нормы, а на фоне гемолитического криза — лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом формулы влево. Количество тромбоцитов, как правило, соответствует норме. В пунктате костного мозга обнаруживается выраженная гиперплазия эритро- бластического ростка с повышенным числом митозов и признаками ускоренного созревания. При микросфероцитарной анемии, как и при других гемолитических анемиях, наблюдается увеличение уровня билирубина в сыворотке крови, преимущественно за счет неконъюгированной фракции. Акантоцитарная гемолитическая анемия. Заболевание относится к липидоза- висимым мембранопатиям, наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявля- ется в раннем детском возрасте. При этой патология в крови больных обнаруживаются своеобразные эритроциты — акантоциты (греч. аkаnta — шип, колючка). На поверх- ности таких эритроцитов имеется от 5 до 10 длинных шипообразных выростов. Как полагают, в мембранах акантоцитов имеются нарушения во фракции фос- фолипидов — повышение уровня сфингомиелина и снижение фосфатидилхолина. Указанные изменения и приводят к образованию дефектных эритроцитов. Одновременно в сыворотке крови у таких больных понижено количество холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, отсутствует β-протеин. Заболевание еще называют наследственной абеталипопротеинемией. Картина крови. Анемия, чаще нормохромного характера, ретикулоцитоз, на- личие эритроцитов с характерными шипообразными выростами. В сыворотке крови повышено содержание непрямого билирубина. Врожденные энзимопатии эритроцитов Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ферментов пентозофос- фатного цикла. Недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы эритроцитов наследуется по сцепленному с полом типу (Х‑хромосомному типу). В соответ- ствии с этим клинические проявления заболевания наблюдаются преимуществен- но у мужчин, унаследовавших данную патологию от матери с ее Х-хромосомой, и у женщин-гомозигот — по аномальной хромосоме. У женщин-гетерозигот кли- нические проявления будут зависеть от соотношения нормальных эритроцитов и эритроцитов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. В настоящее время описано более 250 вариантов недостаточности глюкозо-6- фосфат-дегидрогеназы, из них 23 варианта открыты в СССР. Ключевая роль Г-6-ФДГ состоит в участии ее в восстановлении НАДФ и НАДФН2 , обеспечивающих регенерацию глутатиона в эритроцитах. Восстанов- ленный глутатион предохраняет эритроциты от распада при контакте с оксиданта- 355 ми. У лиц, имеющих дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, окислители экзо- генного и эндогенного происхождения активируют перекисное окисление липидов мембран эритроцитов, повышают проницаемость эритроцитарной мембраны, на- рушают ионное равновесие в клетках и снижают осмотическую резистентность эритроцитов. Возникает острый внутрисосудистый гемолиз. Известно более 40 различных видов лекарственных веществ, являющихся окислителями и провоцирующих гемолиз эритроцитов. К ним относятся проти- вомалярийные средства, многие сульфаниламидные препараты и антибиотики, противотуберкулезные средства, нитроглицерин, анальгетики, жаропонижающие вещества, витамины С и К и др. Гемолиз может быть индуцирован эндогенными интоксикациями, например диабетическим ацидозом, ацидозом при почечной недостаточности. Гемолиз воз- никает при токсикозах беременных. Картина крови. Гемолитический криз, спровоцированный приемом лекар- ственного препарата, сопровождается развитием нормохромной анемии, ретикуло- цитозом, нейтрофильным лейкоцитозом, иногда развитием лейкемоидной реакции. В костном мозге отмечается реактивный эритробластоз. У новорожденных при выраженном дефиците активности глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы гемолитические кризы возникают сразу после рождения. Это — гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с иммунологиче- ским конфликтом. Заболевание протекает с тяжелой неврологической симптомати- кой. Патогенез этих кризов недостаточно изучен, предполагают, что гемолиз про- воцируется приемом беременной или кормящей матерью лекарственных средств с гемолитическим действием. Наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом ак- тивности пируваткиназы эритроцитов. Встречается у лиц гомозиготных по аутосомно-рецессивному гену. Гетерозиготные носители являются практически здоровыми. Фермент пируваткиназа является одним из заключающих ферментов гликолиза, обеспечивающих образование АТФ. У больных с дефицитом пиру- ваткиназы снижается количество АТФ в эритроцитах и накапливаются продукты гликолиза предшествующих этапов — фосфофенолпируват, 3‑фосфоглицерат, 2,3- дифосфоглицерат, а содержание пирувата и лактата снижается. В результате снижения уровня АТФ нарушаются все энергозависимые про- цессы, и, в первую очередь, работа Na,К-АТФазы мембраны эритроцита. Снижение активности Nа,К‑АТФазы приводит к потере ионов калия клеткой, уменьшению содержания одновалентных ионов и дегидратации эритроцитов. Дегидратация эритроцитов затрудняет оксигенацию гемоглобина и отдачу кис- лорода гемоглобином в тканях. Увеличение в эритроцитах 2,3‑дифосфоглицерата частично компенсирует этот дефект, так как сродство гемоглобина к кислороду по- нижается при его взаимодействии с 2,3‑дифосфоглицератом, и, следовательно, об- легчается отдачу кислорода тканям. Клинические проявления заболевания неоднородны и могут проявляться ге- молитическими и апластическими кризами, а у ряда больных — в форме слабо выраженной анемии или даже бессимптомно. 356 Картина крови. Умеренная анемия, чаще нормохромная. Иногда выявляют макроцитоз; осмотическая резистентность эритроцитов снижена или не изменена, в период кризов увеличивается содержание непрямого билирубина в плазме. Коли- чество ретикулоцитов в периферической крови во время криза резко возрастает, у части больных в крови появляются эритрокариоциты. Гемоглобинопатии Это группа гемолитических анемий, связанных с нарушением структуры или синтеза гемоглобина. Различают гемоглобинопатии, обусловленные аномалией первичной структу- ры гемоглобина, качественные (серповидноклеточная анемия), и вызванные нару- шением синтеза цепей гемоглобина, или количественные (талассемия). Серповидноклеточная анемия. Впервые заболевание было описано в 1910 г. Херриком. В 1956 г. Итано и Ингрем установили, что заболевание является след- ствием генной мутации, в результате которой происходит аминокислотная замена в положении VI β‑полипептидной цепи гемоглобина глютаминовой кислоты на нейтральный валин и начинает синтезироваться аномальный гемоглобин S, что со- провождается развитием выраженного пойкилоцитоза и появлением серповидно- клеточных форм эритроцитов. Причиной появления эритроцитов серповидной формы является то, что ге- моглобин S в деоксигенированном состоянии обладает в 100 раз меньшей раство- римостью, чем гемоглобин А, а также высокой способностью к полимеризации. Вследствие этого внутри эритроцита образуются кристаллы продолговатой формы, которые придают эритроциту серповидную форму. Такие эритроциты становятся ригидными, теряют пластические свойства и легко гемолизируются. В случае гомозиготного носительства говорят о серповидноклеточной ане- мии, а при гетерозиготном носительстве — о серповидноклеточной аномалии. За- болевание распространено в странах «малярийного пояса» земного шара (страны Средиземноморья, Ближнего и Среднего Востока, Северной и Западной Африки, Индия, Грузия, Азербайджан и др.). Наличие гемоглобина S у гетерозиготных но- сителей обеспечивает им защиту от тропической малярии. У жителей указанных стран гемоглобин S встречается до 40 % в популяции. Гомозиготная форма болезни характеризуется умеренной нормохромной ане- мией, содержание общего гемоглобина составляет 60–80 г/л. Количество ретикуло- цитов повышено — 10 % и более. Средняя продолжительность жизни эритроцитов — около 17 дней. Характерным признаком является наличие в окрашенном мазке серповидных эритроцитов, эритроцитов с базофильной пунктацией. Гемолиз эритроцитов способствует развитию тромботических осложнений. Могут возникнуть множественные тромбозы сосудов селезенки, легких, суставов, печени, мозговых оболочек, с последующим развитием инфаркта в указанных тка- нях. В зависимости от локализации тромбозов при серповидноклеточной анемии выделяют несколько синдромов — грудной, мышечноскелетный, абдоминальный, мозговой и др. Усугубление анемии может быть связано с гипопластическим кри- зом, который чаще всего встречается у детей на фоне перенесенной инфекции. При 357 этом отмечается угнетение костномозгового кроветворения и в периферической крови исчезают ретикулоциты, снижается количество эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Гемолитический криз может быть спровоцирован у больных серповиднокле- точной анемией инфекционными заболеваниями, стрессом, гипоксией. В эти пе- риоды резко снижается количество эритроцитов, падает уровень гемоглобина, по- являются черная моча, желтушное окрашивание кожи и слизистых, увеличивается непрямой билирубин в крови. Кроме апластических и гемолитических кризов при серповидноклеточной анемии наблюдаются секвестрационные кризы, при которых значительная часть эритроцитов депонируется во внутренних органах, в частности в селезенке. При депонировании эритроцитов во внутренних органах может происходить их разру- шение в местах депонирований, хотя в ряде случаев эритроциты при депонирова- нии не разрушаются. Гетерозиготная форма гемоглобинопатии S (серповидноклеточная аномалия) у большинства больных протекает бессимптомно, так как содержание патологи- ческого гемоглобина в эритроцитах невелико. У небольшого процента гетерози- готных носителей аномального гемоглобина в период гипоксических состояний (пневмонии, подъем на высоту) может быть выделение темной мочи и разнообраз- ные тромботические осложнения. Талассемии — это группа заболеваний с наследственным нарушением син- теза одной из цепей глобина, гемолизом, гипохромией и неэффективным эритро- цитопоэзом. Талассемия распространена в странах Средиземноморья, Средней Азии, За- кавказья и др. В ее распространении значительную роль играют экологические и этнические факторы, кровнородственные браки, заболеваемость малярией в дан- ной местности. Впервые заболевание было описано американскими педиатрами Кули и Ли в 1925 г. (вероятно, гомозиготная форма β‑талассемии). Этиологическим фактором при талассемии являются мутации регуляторных генов, синтез аномально нестабильной или нефункционирующей матричной РНК, что приводит к нарушению образования α-, β-, γ- и δ‑цепи гемоглобина. Не ис- ключено, что в основе развития талассемии лежат жесткие мутации структурных генов типа делеций, которые также могут сопровождаться снижением синтеза соответствующих полипептидных цепей глобина. В зависимости от нарушения синтеза тех или иных полипептидных цепей гемоглобина выделяют α-, β-, γ- и δ‑талассемию, однако в основе каждой формы лежит дефицит основной фракции гемоглобина — НbА. В норме синтез различных полипептидных цепей гемоглобина сбалансиро- ван. При патологии в случае дефицита синтеза одной из цепей глобина возникает избыточная продукция других полипептидных цепей, что приводит к образованию чрезмерных концентраций нестабильных аномальных гемоглобинов различных типов. Последние обладают способностью преципитировать и выпадать в эритро- ците в виде «телец включения», придавая им форму мишеней. 358 Различают следующие виды талассемий: 1. Талассемии, вызванные нарушением синтеза α‑цепи глобина (α‑талассемия и заболевания, обусловленные синтезом гемоглобинов Н и Ваrt’s). 2. Талассемии, вызванные нарушением синтеза β- и δ‑цепей глобина (β‑талассемия и βδ‑талассемия). 3. Наследственное персистирование фетального гемоглобина, т.е. генетиче- ски обусловленное увеличение гемоглобина F у взрослых. 4. Смешанная группа — двойные гетерозиготные состояния по гену талассе- мий и гену одной из «качественных» гемоглобинапатий. α‑Талассемия. Ген, отвечающий за синтез α‑цепи, кодируется двумя пара- ми генов, расположенных в 11‑й хромосоме. Одна из пар является манифестной, другая второстепенной. В случае развития α‑талассемий возникает делеция генов. При гомозиготном нарушении функции всех четырех генов полностью отсутству- ет α‑цепь глобина. Синтезируется гемоглобин Ваrt’s, который состоит из четырех γ‑цепей, неспособных переносить кислород. Носители гомозиготной α‑талассемии нежизнеспособны — плод гибнет внутриутробно при явлениях водянки. Одной из форм α‑талассемии является гемоглобинопатия Н. При этой пато- логии отмечается делеция трех генов, кодирующих синтез α‑цепей гемоглобина. В связи с дефицитом α‑цепей синтезируется аномальный гемоглобин Н, состоящий из 4 β‑цепей. Заболевание характеризуется снижением количества эритроцитов, гемо- глобина (70–80 г/л), выраженной гипохромией эритроцитов, их мишеневидностью и базофильной пунктацией. Количество ретикулоцитов умеренно увеличено. Делеция в одном или двух генах, кодирующих α-цепь, вызывает небольшой дефицит гемоглобина А и проявляется умеренной гипохромной анемией, наличием эритроцитов с базофильной пунктацией и эритроцитов типа «мишеней», а также небольшим повышением уровня ретикулоцитов. Как и при других формах гемоли- тических анемий, при гетерозиготной α‑талассемии отмечаются желтушное окра- шивание кожи и слизистых, увеличение непрямого билирубина в крови. β-Талассемия. Встречается чаще, чем α‑талассемия, и может быть в гомози- готной и гетерозиготной формах. Ген, кодирующий синтез β‑цепи, располагается в 16‑й хромосоме. Рядом располагаются гены, ответственные за синтез γ- и δ‑цепей глобина. В патогенезе β‑талассемий помимо делеции гена отмечается нарушение сплайсинга, приводящего к снижению стабильности мРНК. Гомозиготная β-талассемия (болезнь Кули). Наиболее часто заболевание вы- является у детей в возрасте от 2 до 8 лет. Появляется желтушное окрашивание кожи и слизистых, увеличение селезенки, деформации черепа и скелета, отставание в росте. При тяжелой форме гомозиготной β‑талассемии указанная симптоматика появляется уже на первом году жизни ребенка. Прогноз неблагоприятный. Со стороны крови обнаруживаются признаки тяжелой гипохромной анемии (ЦП около 0,5), снижение гемоглобина до 20–50 г/л, количество эритроцитов в пе- риферической крови составляет 1–2 млн в 1 мкл. Количество ретикулоцитов уме- ренно увеличено (2–4 %). Характерны анизоцитоз и пойкилозитоз, мишеневидные эритроциты. В период гемолитических кризов отмечается высокий ретикулоцитоз, появле- ние нормоцитов в периферической крови, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево. В плазме повышено содержание железа, непрямого билирубина. 359 Наиболее частыми осложнениями гомозиготной β‑талассемии является раз- витие во внутренних органах гемосидероза. Гиперплазия кроветворного костного мозга приводит к деформации костей и частым патологическим переломам. Сопро- тивляемость к различным инфекциям резко понижена, часто возникают септиче- ские осложнения. Гетерозиготная β‑талассемия. Характеризуется более доброкачественным течением, признаки болезни появляются в более позднем возрасте и выражены в меньшей степени. Анемия умеренная. Содержание эритроцитов около 3 млн в 1 мкл, гемоглобина 70–100 г/л. Количество ретикулоцитов 2–5 % в периферической крови. Часто выявляются анизо- и пойкилоцитоз, мишеневидность эритроцитов, типичны базофильно пунктированные эритроциты. Содержание железа в сыворотке обычно нормальное, реже — слегка повы- шено. У некоторых больных может быть незначительно увеличен непрямой били- рубин сыворотки крови. В отличие от гомозиготной формы, при гетерозиготной β‑талассемии не на- блюдаются деформации скелета и нет отставания в росте. Диагноз β‑талассемий (гомо- и гетерозиготной форм) подтверждается увели- чением содержания фетального гемоглобина (НbF) и НbА2 в эритроцитах. Приобретенные гемолитические анемии Приобретенные гемолитические анемии включают в себя четыре основные группы: 1) иммуногемолитические анемии; 2) приобретенные мембранопатии; 3) анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов; 4) токсические гемолитические анемии различной этиологии. Иммунные гемолитические анемии Иммунные гемолитические анемии — это гетерогенная группа анемий, харак- теризующаяся участием иммуноглобулинов (G и М) или иммунных лимфоцитов в повреждении и преждевременной гибели эритроцитов или эритрокариоцитов. Среди иммунных гемолитических анемий выделяют следующие группы: 1) аутоиммунные; 2) аллоиммунные; 3) гетероиммунные. Аутоиммунная гемолитическая анемия характеризуется наличием антител против собственных неизмененных эритроцитов. В эту группу анемии входят ге- молитические анемии, вызванные тепловыми антителами, холодовыми антитела- ми; гемолитические анемии, вызванные двухфазными гемолизинами и неполными тепловыми агглютининами. Гетероиммунные гемолитические анемии (лекарственные). Аутоантитела (IgG, IgМ) могут появляться при приеме некоторых лекарственных препаратов — антибиотиков, стрептомицина, индометацина, противотуберкулезных препаратов, 360 фенацитина, хинидина и др. Механизм развития лекарственной иммуногемолити- ческой анемии может быть различным. Препарат может вступать во взаимодействие с компонентами мембраны эритроцита и стимулировать образование лекарствен- ных антител типа IgG. Таков механизм действия пенициллина. Лекарственный пре- парат может участвовать в образовании иммунного комплекса с антителом (IgМ), оседать на мембране эритроцита, активировать комплемент и вызывать гемолиз клетки. В ряде случаев лекарственное вещество может индуцировать образование аутоантител, таких как при тепловой аутоиммунной гемолитической анемии (IgG, IgМ). Подобный механизм обнаружен у α‑метилдопа, мебедрола, элениума. Изоиммунные (аллоиммунные) гемолитические анемии. Развиваются у новорожденных с несовместимостью систем АВ0 и резус плода и матери (гемоли- тическая болезнь плода и новорожденного), а также как осложнение при перелива- нии крови, несовместимой по системам АВ0, резус и его редким разновидностям. Гемолитическая болезнь новорожденного. Заболевание возникает в связи с антигенным различием эритроцитов матери и ребенка, выработкой антител имму- нокомпетентной системой матери, проникновением антиэритроцитарных антител (IgG) через плаценту и разрушением эритроцитов плода и новорожденного. Различают три клинические формы заболевания: анемическую, желтушную и от- ечную. Патология выявляется с момента рождения ребенка или в первые часы жизни. Клиническая картина гемолитической болезни в значительной степени опре- деляется количеством антител, проникающих через плаценту, однако большое зна- чение имеет степень зрелости организма новорожденного (отмечено более тяжелое течение заболевания у недоношенных детей). Высокий титр антител обусловливает интенсивный гемолиз, эритроцитов, на- чинающийся еще в период внутриутробного развития и усиливающийся в момент рождения ребенка. Картина крови. Количество эритроцитов снижается до 2–3 млн. и ниже, со- держание гемоглобина в тяжелых случаях составляет 60–80 г/л. Значительно уве- личено количество ретикулоцитов — 10–15 %. В периферической крови появляют- ся эритробласты, нормоциты ЦП либо в пределах нормы, либо немного выше. Со стороны белой крови нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево. Одним из наиболее опасных симптомов гемолитической болезни новорожден- ных является ядерная желтуха с симптомами поражения нервной системы — би- лирубиновая энцефалопатия. Нарушение билирубинового обмена усугубляется несовершенством процессов конъюгации непрямого билирубина вследствие не- зрелости в печени фермента уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы. Наряду с нарушением билирубинового обмена рано выявляются нарушения белковой и протромбинобразовательной функции печени, что приводит к кровоизлияниям и кровотечениям. Приобретенные мембранопатии Среди приобретенных мембранопатии выделяют пароксизмальную ночную гемоглобинурию (болезнь Маркиафавы-Микели) и шпороклеточную гемолитиче- скую анемию. 361 Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели) Заболевание встречается чрезвычайно редко (1 случай болезни на 500 000 здо- ровых лиц) вследствие соматической мутации, ведущей к появлению аномальной популяции эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, что указывает на мутацию клетки-предшественницы миелопоэза, Эритроциты, лейкоциты и тромбоциты больных имеют повышенную чув- ствительность к воздействию антител-агглютининов и комплемента. Гемолиз эритроцитов происходит в сосудистом русле и провоцируется са- мыми различными, в том числе физиологическими, факторами (состоянием сна, у женщин — месячными), сопровождающимися сдвигами кислотно-основного равновесия в сторону ацидоза при вышеуказанных состояниях. Провоцирующими агентами могут быть и различные инфекции, прием лекарственных средств, пере- ливание крови и др. В последнее время появились сведения об изменении липидного состава мембран эритроцитов при болезни Маркиафавы-Микели. Отмечено небольшое увеличение количества непредельных жирных кислот, входящих в состав фосфо- липидов. Возможно, что изменение в составе липидов лишь одно из изменений в структуре мембраны эритроцита, которые обусловливают феномен повышенной комплементчувствительности. Необходимо отметить, что наряду с патологической популяцией эритроцитов у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией имеется и здоровая попу- ляция клеток красной крови. Клиническая картина характеризуется длительным течением. Нередко больных длительное время беспокоят головные боли, голово- кружения, слабость, боли в животе различной локализации, рвота. Гемоглобинурия является одним из поздних симптомов болезни. Картина крови. Выраженная анемия сначала нормо-, а затем гипохромного типа. Содержание гемоглобина в период обострения снижается до 30–50 г/л. Вслед- ствие длительной гемосидеринурии («железный диабет») истощается депо железа в организме и развивается гипосидеремия. У большинства больных отмечается не- большое увеличение количества ретикулоцитов — 2–4 %. Количество тромбоци- тов и лейкоцитов понижено. Фагоцитарная активность нейтрофилов снижается. В период гемолиза эритроцитов выражены все симптомы гемолитической желтухи: гипербилирубинемия, уробилинурия, может быть увеличение печени и селезенки.Одним из частых и тяжелых осложнений болезни Маркиафавы-Микели является синдром гиперкоагуляции с последующими сосудистыми тромбозами в системе воротной вены, абдоминальных, мозговых, коронарных сосудах, сосу- дах малого таза. Тромбообразование сопровождается болевым синдромом, может осложниться развитием инфаркта. Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов Эта группа гемолитических анемий включает в себя маршевую гемоглоби- нурию, микроангиопатическую гемолитическую анемию (болезнь Мошкович) и гемолитические анемии при протезировании сосудов и клапанов сердца. 362 Маршевая гемоглобинурия — это редкая форма механической гемолитиче- ской анемии с внутрисосудистым гемолизом. Впервые описана Флейшером (1881), который наблюдал ее у здорового солдата, совершившего длительный пеший переход. Гемолиз эритроцитов возникает у физически крепких молодых людей (чаще у мужчин) в связи с повышенной нагрузкой на мышцы нижних конечностей при длительной ходьбе, марше, беге, а также на мышцы рук при проведении приемов каратэ. В сосудах частей тела, длительно испытывающих столкновение с жесткой поверхностью, местно развивается механический гемолиз. Причины, вызывающие разрушение эритроцитов, не выявлены. Нарушений мембраны эритроцитов не обнаружено. Возможно, патология обусловлена необыч- ным расположением сосудов стоп. Характерный симптом болезни — появление черной мочи. Могут быть легкая желтуха, боли в пояснице и конечностях. Морфология крови не изменена, анемия отмечается редко. Гемолитические анемии при протезировании сосудов и клапанов сердца. При протезировании крупных сосудов и клапанов сердца, особенно при недоста- точности клапанов левого сердца, вследствие интенсивного кровотока при систоле желудочка возникают механическая травматизация и разрыв мембраны исходно полноценных эритроцитов больного. Картина крови. Может развиться умеренная анемия. Характерно появление признаков фрагментации эритроцитов — шизоцитов, треугольных, шлемовидных эритроцитов. Возможны гипохромия эритроцитов и снижение цветового показа- теля из-за потери железа с мочой. Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно находится в пределах нормы. Токсические гемолитические анемии Гемолиз эритроцитов могут вызвать самые разнообразные факторы инфек- ционной и неинфекционной природы. Из химических веществ, гемолиз вызывает мышьяковистый водород (взаимодействие с SН‑группами мембраны эритроцита), свинец, соли меди (блокада пируваткиназы эритроцита), спирты, хлораты калия и натрия, нитробензол, анилин и др. Гемолитические анемии могут возникнуть при гипербарической оксигенации, после укусов пчел, пауков, змей. К инфекционным агентам, вызывающим гемолиз эритроцитов, следует от- нести возбудителей малярии, лейшманиоза, а также токсины — ботулинический, газовогангренозный, стафилококковый, пневмококковый и др. Механизм гемолиза различен и обусловлен действующим этиологическим агентом. Следует отметить, что в большинстве случаев под влиянием гемолити- ческого фактора происходит дезорганизация фосфолипидно-белковой структуры мембран эритроцитов. Повышается проницаемость цитоплазматической мембра- ны, и в эритроциты из окружающей среды поступают ионы натрия, кальция. Из-за нарушения метаболизма углеводов, белков, липидов в гиалоплазме эритроцитов накапливаются мелкодисперсные органические соединения, эритроциты гиперги- дратируются, теряют дискоидную форму и легко разрушаются в просвете сосудов. 363 Картина крови. Анемия выражена в момент криза и проявляется снижением количества эритроцитов и гемоглобина. Цветовой показатель остается в пределах нормы. Отмечаются ретикулоцитоз и нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лей- коцитарной формулы влево. В период гемолитического криза появляется желтуха, увеличивается непря- мой билирубин в крови. 16.3. Физиология и патология системы гемостатаза В клинической практике наиболее часто встречаются три разновидности на- рушений формирования коагуляционного потенциала крови: 1. Геморрагические диатезы, обусловленные недостаточностью тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного механизмов гемостаза. 2. Тромбофилии, связанные с преобладанием прокоагулянтных механизмов, недостаточностью антикоагулянтных механизмов или системы фибринолиза. 3. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС‑ синдром, или тромбо-геморрагический синдром), который характеризуется фазными системными или локальными нарушениями коагуляционного потенциала крови. 16.3.1. Геморрагические диатезы Геморрагические диатезы — группа наследственных или приобретенных заболеваний, основным клиническим признаком которых является повышенная кровоточивость, возникающая самопроизвольно или после незначительных травм. Причина геморрагий — нарушения в системе гемостаза, которые могут носить первичный характер при врожденных геморрагических диатезах и вторичный сим- птоматический характер — при различных заболеваниях, патологических процес- сах и патологических состояниях приобретенной природы. Важное место расстройств гемостаза в общей патологии человека определя- ется не только частотой, разнообразием, потенциально очень высокой опасностью геморрагических и тромбгеморрагических синдромов и заболеваний, но еще и тем, что эти процессы являются существенным звеном патогенеза чрезвычайно боль- шого числа других болезней — инфекционно-септических, иммунных, сердечно- сосудистых, неопластических, акушерской патологии, болезней новорожденных и т.д. Они сопутствуют травмам, осложняют хирургические вмешательства, лекар- ственную и трансфузионную терапию, ограничивают использование инвазивных методов лечения, занимают ведущее место в патогенезе большинства видов шока и терминальных состояний и т.д. Развитие различных форм геморрагических диатезов связано с патологией определенных компонентов системы, регулирующей агрегатное состояние крови (РАСК), что позволяет классифицировать данные заболевания и синдромы следую- щим образом: 1. Тромбоцитопатии — состояния, в основе которых лежит качественная не- полноценность тромбоцитов. 2. Тромбоцитопении — формы геморрагических диатезов, обусловленные уменьшением количества тромбоцитов в единице объема крови. 364 3. Коагулопатии — заболевания или синдромы, связанные со снижением ак- тивности плазменных факторов свертывания крови. 4. Вазопатии — заболевания или синдромы, обусловленные поражением со- судов в виде повышенной проницаемости их или аномалий сосудистой стенки. Прежде чем дать патогенетическую и гематологическую оценку отдельных разновидностей геморрагических диатезов, целесообразно остановиться на крат- кой характеристике состояния системы гемостаза в условиях нормы. Как известно, различают два механизма гемостаза: тромбоцитарно-сосудистый (первичный) и коагуляционный (вторичный). Преобладание того или иного механизма определяется калибром сосуда и ско- ростью кровотока. Между тем эффективный гемостаз возможен при нормальном функционировании обоих механизмов.