СПКЯ+-+от+пересмотра+представлений+к+новым+терапевтическим+стратегиям

УДК 618.2 ББК 57.16 С72

Под редакцией: проф. Елены Николаевны Андреевой, докт. мед. наук, зав. от­ делением эндокринной гинекологии ФГБУ«Эндокринологический центр» Мин­ здрава России, проф. кафедры репродуктивной медицины и хирургии МГМСУ им. А.И. Евдокимова; проф. Марины Борисовны Хамошиной, докт. мед. наук, проф. кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (Москва)

Авторы: канд. мед. наук, доц. Ирина Геннадьевна Шестакова, канд. мед. наук

Светлана Александровна Маклецова, Татьяна Сергеевна Рябинкина, Ольга Дмитриевна Руднева, докт. мед. наук Ольга Рафаэльевна Григорян, канд. мед. наук Марина Сергеевна Тулупова, Валентина Андреевна Рябова, Анастасия Вадимовна Минаева, канд. мед. наук Екатерина Викторовна Шереметьева, Юлия Сергеевна Абсатарова

С72 СПКЯ: от пересмотра представлений к новым терапевтическим стратегиям.

Современные научные данные и клинические рекомендации МЗ РФ 2015 года.

Информационный бюллетень / Под ред. Е.Н. Андреевой, М.Б. Хамошиной. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2016. — 28 с.

ISBN 978-5-905796-83-8

Научный прорыв, достигнутый в понимании патогенеза СПКЯ за последние 15 лет, породил сначала масштабные дискуссии, а затем и пересмотр представлений как о па­ тогенезе и клинических проявлениях синдрома, так и о лечебных стратегиях. В июне 2015 года Минздравом РФ были одобрены впервые разработанные клинические рекомендации «Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (со­ временные подходы к диагностике и лечению)». Новым тенденциям в ведении паци­ енток с СПКЯ в свете новых отечественных клинических рекомендаций, полностью отражающих накопленный опыт мировой науки и практики, и посвящён настоящий информационный бюллетень.

Издание предназначено для акушеров-гинекологов женских консультаций, родиль­ ных домов и перинатальных центров гинекологических отделений многопрофильных стационаров, сотрудников и руководителей кафедр акушерства и гинекологии, слушате­ лей факультетов повышения квалификации медицинских работников и последипломно­ го образования, аспирантов, клинических ординаторов и студентов медицинских вузов.

УДК 618.2 ББК 57.16

В июне 2015 года в России Минздравом РФ были одобрены впервые разработанные клинические рекомендации «Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (современные подходы к диагностике и лечению)»1. Важность этого события особенно очевидна на фоне глобального мирового интереса к обсуждаемой проблеме — более 1,5 млн сайтов в интернете, более 70 новых публикаций на ресурсе PubMed2 лишь в течение ноября 2015 года. Научный прорыв, достигнутый в понимании патогенеза синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) за последние 15 лет, породил сначала масштабные дискуссии, а затем и пересмотр представлений как о патогенезе и клинических проявлениях синдрома, так и о лечебных стратегиях.

Сегодня СПКЯ следует рассматривать как полисиндромное заболевание (то есть сам по себе термин «синдром» в его названии на самом деле утратил смысл), причём явные клинические проявления (изменения в яичниках и следствие гиперандрогении) представляют собой лишь верхушку айсберга, подводная часть которого в силу ключевой роли повышенной чувствительности к инсулину тканей яичников у многих пациенток (и это совершенно новый пласт данных) несёт гораздо более серьёзную угрозу для здоровья и даже жизни женщины.

Всё это в совокупности вынуждает акушера-гинеколога более чем профессионально оценивать сердечно-сосудистые, гемостазиологические и даже психиатрические риски, а также осваивать новые группы лекарственных средств, в том числе из арсенала эндокринологов. Пересмотру представлений о патогенезе, клинических проявлениях и терапии СПКЯ в свете новых отечественных клинических рекомендаций, полностью отражающих накопленный опыт мировой науки и практики, и посвящён настоящий информационный бюллетень.

Одна из основных причин женского бесплодия в мире, одно из наиболее частых эндокринных расстройств у женщин репродуктивного возраста — СПКЯ. Этот синдром можно обнаружить почти у каждой десятой женщины репродуктивного возраста (7–10%)3 в популяции, а по некоторым смелым оценкам — даже у каждой пятой (20%)4. В когорте пациенток с расстройствами менструации СПКЯ может быть выявлен с частотой 17–46%, при гиперандрогении (гиперандрогенизме) — 72–82%, при ановуляторном бесплодии — 55–91%

в зависимости от применяемых критериев5–7.

Тем не менее клиническая картина заболевания чрезвычайно разнообразна как за счёт этнических, конституциональных различий, так и вследствие «букета» сопутствующих и ассоциированных с СПКЯ болезней. Однако недавно предложенная классификация по фенотипам позволяет несколько систематизировать вариабельность клинической симптоматики СПКЯ (см. далее).

[ Ключевая позиция: СПКЯ нельзя считать изолированным гинекологическим синдромом. Типичные проявления (акне, гирсутизм, алопеция, поликистозные яичники по данным УЗИ) представляют собой лишь верхушку симптоматического айсберга. ]

1 / StatusPraesens

Панорама клинической картины

С идеологической точки зрения принципиально новая ключевая позиция состоит в том, что СПКЯ нельзя считать изолированным гинекологическим синдромом. Типичные проявления (нарушения менструального цикла, акне, гирсутизм, алопеция, поликистозные яичники по данным УЗИ) представляют собой лишь верхушку симптоматического айсберга, поскольку у пациенток с гиперандрогенией и повышенной чувствительностью к инсулину яичников и инсулинорезистентностью остальных тканей в патогенез СПКЯ вовлечена практически вся эндокринная система организма.

Не менее важно понимать, что у некоторых пациенток заболевание может протекать бессимптомно и быть случайной находкой при УЗИ органов малого таза. Как бы то ни было, проявления этого распространённого синдрома наиболее рационально разделить на явные и скрытые.

Явные проявления

Набор жалоб у женщин с СПКЯ, как правило, стандартен и представлен тремя условными группами, с которыми пациентки обычно и обращаются к врачу.

1. Усиленный рост волос на теле по мужcкому типу, повышенная жирность кожи, угревые высыпания на лице, спине.

2. Нарушения менструального цикла: редкие менструации, длительное отсутствие менструаций, межменструальные кровяные выделения из половых путей.

3. Бесплодие.

Основные проявления гиперандрогении могут быть дополнены «дрейфами» со стороны вторичных половых признаков. У некоторых пациенток можно наб­людать абдоминальное ожирение. При этом чрезвычайно важный клинический акцент необходимо сделать на том, что ожирение — частая, но не обязательная составляющая клинической картины СПКЯ, поскольку овулирующий фенотип СПКЯ у женщин с нормальным весом — отнюдь не редкое явление8.

Скрытые проявления

Скрытые проявления можно лишь условно называть скрытыми — скорее речь должна идти о тех признаках, которые акушеры-гинекологи и эндокринологи традиционно просто не принимают во внимание при разработке лечебных стратегий. Между тем эти скрытые проявления могут быть довольно опасными: к ним относят метаболические нарушения и ожирение, склонность к гиперкоагуляции (риск венозных тромбозов, инфаркта, инсульта) и депрессивные расстройства, вплоть до развёрнутой психиатрической симптоматики.

Нарушения углеводного и жирового обмена представлены в виде нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета, дислипидемии и абдоминальновисцерального ожирения (в качестве компонентов метаболического синдрома или изолированно). Вначале изменения могут касаться лишь лабораторных показателей — инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, постпрандиальной или постоянной гипергликемии, избыточного синтеза липопротеинов низкой

StatusPraesens / 2

[ В силу наследуемых или эпигенетических факторов активизируются патологически изменённые гены, и ткань яичников отвечает на воздействие ЛГ и/или инсулина чрезмерной реакцией, вырабатывая избыток андрогенов­ и запуская дальнейшую патологическую цепочку. ]

плотности (ХС-ЛПНП), триглицеридов и аполипопротеина B*. Всё это в совокупности — прямая дорога к атеросклерозу, болезням сердечно-сосудистой системы и повышению риска смерти от сосудистых катастроф9,10.

Риск венозных тромбоэмболических осложнений у женщин с СПКЯ значительно повышен, что подтверждают результаты масштабного исследования, охватившего 90 тыс. пациенток в США, — у половины был данный диагноз. Работа, продолжавшаяся 9 лет, дала возможность убедиться в том, что частота венозных тромбоэмболий у женщин с СПКЯ на 60% выше, чем в контрольной группе (ОР 1,6; 95% ДИ 1,13–2,34)11. Наряду с другими нарушениями обмена веществ избыточная склонность к тромбообразованию также обусловлена гиперинсу­ линемией, стимулирующей синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (маркера тромбозов) — он подавляет фибринолиз12,13.

Расстройства психики на фоне СПКЯ во многом обусловлены гиперандрогенией и сопутствующей социальной дезадаптацией женщины. Каждая вторая пациентка с выраженными угревыми высыпаниями страдает каким-либо психоэмоциональным расстройством, у 38% можно обнаружить клинически значимые признаки депрессии, а каждая пятая высказывает суицидальные мысли14. Кроме этого гиперандрогения сама по себе способна напрямую влиять на поведенческие и эмоциональные процессы15,16, провоцируя депрессии (в 4 раза чаще, чем в популяции), эмоциональную лабильность, тревожность и агрессивность (в 7 раз выше популяционной)17,18.

Таким образом, формулировка диагноза СПКЯ подразумевает под собой дополнительное обследование пациентки, а при необходимости — междисциплинарное взаимодействие и коррекцию обнаруженных нарушений. Однако отправной точкой по-прежнему остаётся кабинет акушера-гинеколога.

Фенотипы СПКЯ

Ввиду разнородности клинической картины выделяют четыре основных фенотипа больных СПКЯ (см. инфографику). Тяжесть заболевания находится в прямой зависимости от фенотипа и определяет риск последующих, отсроченных во времени нарушений здоровья2.

Указанное фенотипическое деление постулирует возможность СПКЯ как при наличии всех компонентов (поликистоз яичников + гиперандрогения + хроническая ановуляция — фенотип A), так и без одного из трёх компонентов синдрома: без поликистоза яичников (фенотип B), без хронической ановуляции (фенотип C)

* Аполипопротеины — белковые компоненты липопротеинов; аполипопротеин B формирует ЛПНП — одну из наиболее атерогенных фракций липидов крови.

3 / StatusPraesens

и даже без гиперандрогении (фенотип D). Даже при таких, казалось бы, нетипичных формах диагноз СПКЯ всё равно остаётся правомерным, что нельзя назвать привычным для отечественных акушеров-гинекологов и требует особого внимания при дифференциальной диагностике синдрома19.

Ещё один важный вывод2, который следует из подобного фенотипического подразделения СПКЯ, заключается в том, что в силу внутренних или внешних воздействий один фенотип может преобразовываться в другой, отражая эффективность либо неэффективность тактики ведения пациентки и стратегии долгосрочного снижения метаболических рисков.

Этиология и патогенез синдрома

Современные представления о патогенезе СПКЯ сводятся к следующему. В силу наследуемых или эпигенетических факторов активизируются патологически изменённые гены (количество «попавших под подозрение» исчисляют сотнями, так что речь идёт о полигенной природе болезни), в результате чего ткань яичников начинает отвечать на воздействие ЛГ и/или инсулина (как избыточно образованного, так и «штатного» по количеству) чрезмерной реакцией, вырабатывая избыток андрогенов. Это и запускает дальнейшую патологическую цепочку эндокринных и метаболических сдвигов.

Генетические и эпигенетические факторы

Врождённая генетическая обусловленность СПКЯ вносит 79% в совокупный риск синдрома, остальные 21% — эпигенетические факторы (влияние окружающей среды и образа жизни)20. В пользу ведущей роли наследственности говорит семейный характер заболевания; у девушек с нечёткими симптомами, но с отягощённым семейным анамнезом следует a priori предполагать СПКЯ.

Принципы наследования синдрома пока до конца не изучены, однако, по всей видимости, синдром имеет полигенную природу21. Исследователи из Индии разработали масштабную онлайн-базу данных PCOSKB* (http://pcoskb. bicnirrh.res.in)3, содержащую сведения об уже выявленных фактах дисрегуляции и полиморфизма генов, а также об ассоциированных с ними заболеваниях. В обсуждаемом контексте «под прицел» попал 241 ген; в основном спутниками СПКЯ выступают заболевания репродуктивной и сердечно-сосудистой системы (68 и 58% соответственно).

На долю эпи- и онтогенетических факторов («нежелательные» гены оказываются активированы влиянием внешней среды, например дефицитом фолатов), как уже было сказано, приходится пятая часть всех случаев заболевания20. Иногда это происходит ещё внутриутробно (вследствие неблагоприятных экологических факторов, микронутриентного дефицита)22. У девочек, родившихся от матерей с СПКЯ, от рождения фолликулы больше (по диаметру), чем у сверстниц, при детальном обследовании в препубертатный период у них выявляют умеренные

* KnowledgeBase on PolyCystic Ovary Syndrome — база данных о СПКЯ.

StatusPraesens / 4

КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ СПКЯ

Тип А: гиперандрогения + хроническая ановуляция + поликистозные яичники Тип B: гиперандрогения + хроническая ановуляция

Тип С: гиперандрогения + поликистозные яичники

Тип D: хроническая ановуляция + поликистозные яичники

ВЫВОД: Согласно обновлённым критериям, предложенным Национальным институтом здоровья США (NIH, 2012), полным считают диагноз СПКЯ только при указании его клинического варианта, который, по сути, и лежит в основе индивидуального лечения пациенток.

5 / StatusPraesens

[ Дефицит активных фолатов в крови и гипергомоцистеинемия нарушают сосудистый эндотелий и репродуктивную функцию, вызывают гибель нейронов, мешают зачатию и развитию плода. Связь нарушений фолатного цикла и СПКЯ твёрдо доказана. ]

метаболические нарушения. Синдром манифестирует в период полового созревания, когда в организме возрастает синтез андрогенов23.

Дополнительные эпигенетические факторы риска — системная воспалительная реакция24 и висцеральное ожирение25. Наиболее вероятный сценарий этиопатогенеза СПКЯ таков: наследственные или эпигенетические факторы запускают активность «нежелательных» генов, которые повышают чувствительность яичников к инсулину. Яичники отвечают повышением синтеза андрогенов, что приводит к гиперандрогении и предрасполагает к ожирению26.

Инсулин и андрогены

Одну из важнейших ролей в патогенезе СПКЯ играет абсолютная или относительная гиперинсулинемия: периферическая инсулинорезистентность с нормальной чувствительностью яичников либо нормоинсулинемия с повышенной реакцией овариальных рецепторов на этот гормон11,26. Тем не менее у пациенток с СПКЯ инсулинорезистентность выявляют в 2–3 раза чаще, чем в популяции (40–70%), причём как у женщин с ожирением, так и при нормальной массе тела.

Под влиянием инсулина у больных СПКЯ возрастает выработка тестостерона тека-клетками яичников; напротив, в яичниковой ткани здоровых женщин секреция тестостерона остаётся прежней27. По всей видимости, существует ген (а возможно даже и комбинация генов), «настраивающих» яичники на повышение чувствительности к инсулину28. Повышению андрогенного синтеза способствуют следующие факторы.

1. Инсулин совместно с ЛГ напрямую действует на сверхчувствительные к нему яичники и ускоряет синтез яичниковых андрогенов29.

2. Инсулин угнетает продукцию белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (ИФР), а также снижает уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС)*. Соответственно, содержание ИФР растёт (они также стимулируют синтез андрогенов в яичниках), а концентрации ГСПС, который мог бы их инактивировать, недостаточно. Так возникает абсолютная и относительная гиперандрогения26.

Таким образом, формируется гиперандрогения функционального яичникового происхождения28, которая расшатывает гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, нарушая фолликулогенез и менструальную функцию26.

* Другие факторы, снижающие содержание ГСПС, — ожирение, а также повышенная секреция глюкокортикоидов и фактора роста. Напротив, тироксин и эстрогены имеют обратный эффект, при этом у эстрогенов он может быть терапевтическим для женщин, использующих КОК2.

StatusPraesens / 6

Сбой в работе центральных механизмов

Расстройство менструальной функции (ановуляция и бесплодие) у пациенток с СПКЯ часто бывает следствием сдвига соотношения ЛГ/ФСГ, нарушающего стероидо- и фолликулогенез в яичниках. Соотношение ЛГ/ФСГ при СПКЯ обычно выше 3,0, хотя примерно у 40% пациенток такого лабораторного признака не выявляют. У большинства больных выработка ЛГ хотя и сохраняет импульсный характер, однако амплитуда отдельных выбросов в начале или в середине фолликулярной фазы становится вдвое выше нормы (12,2 vs 6,2 мЕд/мл). Подобная ситуация обусловлена нарушением секреции ЛГ вследствие усиления продукции

ГнРГ.

Одной из причин нарушения синтеза ГнРГ считают действие эндогенного опиата β-эндорфина; при СПКЯ содержание этого вещества повышено. Непосредственная причина гиперсекреции β-эндорфина не установлена, и есть вероятность, что всю симптоматику синдрома запускает пока неизвестный единый центральный механизм30. Дисбаланс секреции этого эндогенного опиата гипоталамических нейротрансмиттеров создаёт предпосылки к гиперпролактинемии, часто сопровождающей СПКЯ и вызывающей расстройство менструальной функции у пациенток12.

ВозникаеткартинатипичногодляСПКЯнарушения баланса гонадотропинов.ЛГ стимулируетпродукциюандрогеновяичниками,аотносительнонизкиеуровниФСГ приводят к недостаточной ароматизации андрогенов фолликулярными клетками, в результате гиперандрогения нарастает12,30–32. В свою очередь гиперандрогения и гиперинсулинемия угнетают процесс прогестеронобусловленного снижения амплитуды и частоты импульсов ГнРГ12.

Фолиевая кислота

Одна из важных областей научного и практического интереса мирового исследовательского сообщества за последнее десятилетие — не учитываемая ранее роль фолатов в сохранении здоровья человека, в том числе репродуктивного. Недостаточное содержание активных фолатов в крови и неминуемо возникающая гипергомоцистеинемия провоцируют эндотелиальную дисфункцию* (увеличивая риск сердечно-сосудистых заболеваний), вызывают гибель нейронов, негативно влияют на репродуктивную функцию, мешают зачатию и развитию плода33–36.

Связь нарушений фолатного цикла и СПКЯ сегодня твёрдо доказана. Например, публикация 2015 года37 сообщает о том, что дефект главного фермента фолатного цикла — метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) — приводит к развитию гипергомоцистеинемии, а это в свою очередь увеличивает риск СПКЯ в 2 раза. Обратный анализ распространённости дефектного гена у женщин с уже диагностированным СПКЯ также оказался более чем информативным: гетерозиготный полиморфизм гена был выявлен в 3,9 раза чаще по сравнению с общей популяцией, а гомозиготный — в 4,4 раза чаще.

* См. статью «Влияние гомоцистеина на здоровье и репродукцию: современный взгляд» в журнале «StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак» №4 [27] 2015 года на с. 101–108.

7 / StatusPraesens

Диагностический поиск

В соответствии с новыми клиническими рекомендациями МЗ РФ1 диагностику СПКЯ следует базировать на клинических и лабораторных признаках гиперандрогенизма, а также на оценке менструальной, овуляторной функции и морфологии яичников с помощью УЗИ.

До настоящего времени сохраняют актуальность критерии диагностики (ASRM/ESHRE), разработанные в 2003 году Консенсусом европейских экспертов в Роттердаме38. Они подразумевают наличие хотя бы двух групп симптомов из перечисленных при отсутствии прочих причин, которые могут давать сходную клиническую картину5,13.

1. Клинические и/или биохимические признаки избыточной активности или повышенной продукции андрогенов.

2. Олигоили ановуляция.

Уровни доказательности

Любое клинически значимое решение современный врач должен принимать на основании достижений доказательной медицины. Столь простой постулат было бы чрезвычайно сложно внедрить в практику, если бы не была разработана ранжировка доказательств по степени их достоверности.

Любое утверждение может быть ранжировано по степени его доказательной базы — доказательности (достоверности). Вполне понятно, например, что выводы метаанализа, объединяющего десятки и сотни тысяч пациентов, заслуживают наивысшего ранжирования — уровня A. А вот мнение конкретных экспертов и даже целых научных школ, не подкреплённое качественными испытаниями, следует отнести к минимальному уровню доказательности — D.

Градация достоверности Вид исследования рекомендаций

Систематический обзор рандомизированных контролируемых

Аиспытаний (РКИ)

Отдельное рандомизированное контролируемое исследование

Систематический обзор когортных исследований

ВОтдельное когортное исследование Систематический обзор исследований «случай–контроль» Отдельное исследование «случай–контроль»

СИсследование серии случаев Мнение эксперта, не подвергавшееся прицельной критической

Dоценке либо основанное на физиологии, результатах пробного исследования или «на основных принципах»

StatusPraesens / 8