patology

51

Проміжні мікрофіламенти у різних клітинах складаються зі специфічних бі-

лків; вони мають діаметр 10-15 нм. Так, у епітеліоцитах - це цитокератин, у клітинах сполучної тканини - віментин, у гладеньких міоцитах травної, дихальної, сечостате-

вої систем – десмін; нейрофіламенти - є в нейронах, гліальні філаменти - в клітинах нейроглії. Однак в клітинах одного й того ж походження зустрічаються проміжні філаменти різного типу. Так, у міоцитах травної, дихальної та сечостатевої систем проміжні філаменти представлені в основному десміном, а у міоцитах судин, як і в багатьох мезенхімних клітинах - віментином.

Патологія проміжних філаментів пов’язана з їхнім накопиченням у клітині і спостерігається при утворенні алкогольного гіаліну (тілець Меллорі), хворобі Альц-

геймера і деяких формах кардіоміопатій.

Акумуляція проміжних філаментів є морфологічним маркером хронічного алкоголізму у клітинах епітеліального і мезенхімного походження.

Гіалін Меллорі (алкогольний гіалін). Відомий американський патолог Мел-

лорі на початку XX сторіччя описав в клітинах печінки при алкоголізмі гіалінові включення неправильної форми, які носять його ім’я. Тривалий час дискутувалося питання про їх специфічність. Гіалін Меллорі може з’являтися у багатьох випадках,

але найчастіше при алкогольному цирозі. Експериментальне він був викликаний у тварин за допомогою грізеофульвіну (використовують у клініці як антигрибковий засіб). Сьогодні накопичування проміжних філаментів є морфологічним маркером хронічного алкоголізму.

Алкогольний гіалін, що формує тільця Мелорі, знаходять частіше у гепатоци-

тах, рідше - в ацинусах підшлункової залози та нейронах головного мозку при хро-

нічному алкоголізмі, індійському дитячому цирозі, гепатоцеребральній дистрофії

(хворобі Вільсона—Коновалова), первинному біліарному цирозі. Він має характерну ультраструктуру. Однак утворення алкогольного гіаліну із проміжних філаментів визнається не всіма дослідниками. На думку багатьох учених, алкогольний гіалін є продуктом спотвореного синтезу при пошкодженні гепатоцитів етанолом за участю проміжних філаментів цитоскелету.

Хвороба Альцгеймера або «пресенильна» деменція супроводжується утво-

ренням фібрилярних мас в нейронах кори головного мозку літніх людей. Ці фібри-

52

лярні маси є патологічно зміненими нейрофіламентами, що утворюють сплетення,

вони зафарблюються як амілоїдні субстанції конго-червоним і дають подвійне про-

менезаломлення у поляризованому світлі. Але вони завжди виявляються внутріш-

ньоклітинно, на відміну від амілоїду, який завжди розміщений позаклітинно. Кліні-

чними проявами є недоумство.

Спадкова нейропатія гігантських аксонів пов’язана з утворенням нейро-

фібрилярних сплетень вздовж аксонів периферійних нервів і в нервових сплетеннях.

Кардіоміопатії також зумовлені порушенням метаболізму десміну проміжних філаментів. У клініці проявляються прогресуючою недостатніс тю міокарда і характеризуються масивними відкладеннями в кардіоміоцитах ШИК-

негативного матеріалу, який складається з проміжних філаментів.

Патологія мікротрубочок

Мікротрубочки (лат. microtubulus) є у всіх клітинах, а в деяких - утворюють джгутики та війки. Мікротрубочки виконують різноманітні функції: опорну, транс-

портну, секреторну, а також беруть участь у мітотичному поділі клітин.

Мікротрубочки утворюються внаслідок полімеризації молекул тубуліну. Час-

ткова або повна деполімеризація мікротрубочок чи пошкодження процесів з’єднання тубуліну може відбуватись під впливом різних факторів (низької темпера-

тури, високого тиску, дії алколоїдів та ін.). Так, наприклад, при дії на клітину алко-

лоїду колхіцину порушується процес збирання мікро трубочок. Алкалоїд барвінку вінбластин викликає перехід тубуліну в кристалоподібні структури, тим самим пе-

решкоджаючи утворенню мікротрубочок, що дає підстави для використання його з метою лікування деяких злоякісних пухлин, як фактора, здатного гальмувати мітоз.

До тяжкого пошкодження мікротрубочок призводить іонізуюче випромінювання.

При цьому різко зменшується їхня кількість, виникають патологічні форми мітозів.

При дії алкоголю також зменшується кількість мікротрубочок (особливо в гепатоци-

тах), вони змінюють форму і поступово витісняються проміжними філаментами.

Патологія мікротрубочок може бути основою деяких клініко-морфологічних синдромів. Так, наприклад, синдром нерухомих війок (вроджений синдром Карта-

53

генера), при якому війки епітелїю дихальних шляхів і слизової оболонки середнього вуха стають малорухливими. У нормі війки рухаються в результаті переміщення ду-

блетів мікротрубочок, завдяки наявності в ручках білка динеїну. Недостатність або відсутність цього білка різко послаблює мукоцелюлярний транспорт або ж він пов-

ністю припиняється, що призводить до хронічного запалення дихальних шляхів і се-

реднього вуха. У таких хворих виникає безпліддя, бо стають нерухомими сперма-

тозоїди, хвости яких також побудовані з мікротрубочок.

Відсутність зв’язку між периферійними і центральними дуплетами у війках супроводжується їхньою нерухливістю. Це може спостерігатися при найрізноманіт-

нішій патології:

-при інфекційних бронхітах, коли стають малорухливі війки спостерігають відсутність руху в слизовій оболонці бронха;

-у курців дуже часто відзначають патологічно змінені війки, в яких міститься безліч дуплетів та іх малорухливість;

-розмноження центріолей з утворенням «кіст війок» часто спостерігається у генітальному тракті жінок при хронічному запаленні (гонорея, хламідіоз, уреаплаз-

моз тощо).

Патологія цитоплазматичних включень

Однією з патологій секреторних гранул є поява аномальних секреторних гранул (великих за об’ємом) при синдромі Шедіака-Хігачі, що накопичуються у клі-

тині.

Патологія меланосом і меланіну. Меланін секретується меланоцита ми шкіри, специфічною функцією яких є синтез меланінового пігменту і утворення

меланосом. Обидва процеси незалежні, оскільки меланоцити можуть містити мела-

носоми без меланіну. Такі меланоцити зустрічаються в альбіносів і при локальній депігментації шкіри. Альбінізм (лат. albus - білий) – відсутність пігментації шкіри,

сітківки та радужки ока меланіном набутого або спадкового характеру в зв’язку з недостатністю в організмі фермента тирозинази. У здорових людей при ультра-

фіолетовому опроміненні в базальних кератиноцитах відбувається накопичення ме-

54

ланосом над апікальною частиною ядра, які формують своєрідний захисний екран для генетичного апарату клітини від пошкоджуючого опромінення. При альбінізмі порушується нормальний синтез меланіну.

Патологія білкових гранул. При дефіциті 1-антитрипсину в клітинах печін-

ки, нирок, в нейронах, в доброякісних або злоякісних пухлинах з’являються білкові гранули (глікопротеїни), які ацидофільні в світловому мікроскопі та ШИК-

позитивні. 1-антитрипсин утворюється в печінці та пригнічує колагеназу, а в біль-

шості тканин — еластазу. При дефіциті 1-антитрипсину еластаза пошкоджує леге-

неву тканину, що призводить до розвитку емфіземи легенів.

Відомі також ацидофільні білкові гранули, або тільця Леві, які виявлені у симпатичних нейронах. Вони мають видовжену форму, еозинофільні і ШИК-

негативні. Ці гранули є типовими для ідіопатичної хвороби Парк-інсона.

За допомогою електронної мікроскопії також були описані тубулоретикулярні включення в порожнині ендоплазматичної сітки. Вони утворюють комірки з анас-

томозуючих між собою неправильних трубочок. Вони вперше були виявлені в гло-

мерулярних капілярах нирок при аутоімунному захворюванні — дисемінованому червоному вівчаку. Ці включення подібні до деяких вірусних включень, наприклад,

до міксовірусів. Є гіпотеза, що тубулоретикулярні включення мають вірусне похо-

дження. Вони виявляються у шкірі, нирках, лімфоцитах при різноманітних пошко-

дженнях.

ЛЕКЦІЯ N6

Тема: ” Патологія ядра, ядерець, хромосом та мітозу ”

ПЛАН

1.Патологія ядра та ядерець:

-зміни структура і розмірів ядер;

-“гетерохроматизація” та “еухроматизація” ядер;

-типи пошкоджень ядер (пікноз, каріорексис, каріолізіс);

-зміна форми та кількості ядер та ядерець;

55

-поява ядерних включень;

-зміна ядерної мембрани.

2.Хромосомні аберації та хромосомні хвороби

Патологія ядра та ядерець

Функціональний стан ядра впливає на специфічні функції всієї клітини і коре-

лює з розміром ядра. Підвищеній синтетичній активності клітини відпо відає велике округле ядро, тоді як при зниженні біосинтетичних процесів зменшу-

ється площа ядра та його діаметр.

Зміни структура і розмірів ядер

Структура і розміри ядра в першу чергу залежать від плоїдності, зокрема від вмісту в ядрі ДНК та від функціонального стану ядра. Плоїдія - кратне збільшення кількості наборів хромосом. Тетраплоїдні ядра мають більший діаметр, ніж диплої-

дні; октоплоїдні - більший, ніж тетраплоїдні.

Убільшості клітин знаходяться диплоїдні ядра. В клітинах, які проліферують,

всинтетичний період (S-фаза) відбувається синтез ДНК, вміст її в ядрі подвоюєть-

ся; в постмітотичний період, навпаки, - знижується. Якщо після синтезу ДНК у дип-

лоїдній клітині не відбувається нормальний мітоз, то з’являються тетраплоїдні ядра.

Тоді виникає поліплоїдія - кратне збільшення кількості наборів хромосом в ядрax

клітин, або стан плоїдності від тетраплоїдії та вище. Поліплоїдні клітини виявляють за розмірами ядер, за збільшеною кількістю ДНК в інтерфазному ядрі або за збіль-

шенням кількості хромосом в мітотичній клітині. Вони зустрічаються в тканинах людини, які нормально функціонують.

Прикладом клітин, що мають поліплоїдні ядра, є мегакаріоцити кісткового мо-

зку, що утворились в результаті ендорепродукції. Вважають, що поліплоїдні клітини можуть виникати при злитті клітин – це остеокласти (більше 50 ядер).

Функціональне значення поліплоїдії полягає в забезпеченні збільшення актив-

ності клітин у життєвому циклі організму після народження.

56

Збільшення кількості поліплоїдних клітин дуже часто зустрічається в усіх ор-

ганах, наприклад, при старості, при репаративній регенерації в печінці, при гіперт-

рофії міокарда, при пухлинному рості.

Інший вид змін структури і розмірів ядра клітини зустрічається при анеуплої-

дії, під якою розуміють зміни у вигляді неповного набору хромосом; анеуплоїдія пов’язана з хромосомними мутаціями. Її прояви (гіпертетраплоїдні, псевдоплоїдні, “приблизно” диплоїдні або триплоїдні ядра) досить часто зустрічаються в злоякіс-

них пухлинах.

“Гетерохроматизація” та “еухроматизація” ядер

Розподіл хроматину є відображенням функціонального стану ядра. У перифе-

рійних ділянках диплоїдних ядер нормальних клітин розташований конденсований

(компактний) хроматин - гетерохроматин, в інших зонах - неконденсований (пух-

кий) хроматин - еухроматин. Базофільне забарвлення хроматину зумовлене голов-

ним чином вмістом у ньому ДНК. Хроматин, який ми бачимо у світловий мікроскоп

– це конденсований, гетерохроматин. За допомогою електронної мікроскопії ми ба-

чимо деконденсований хроматин – еухроматин.

Гетерота еухроматин відбивають різні стани активності ядра; перший з них вважається “малоактивним” або “неактивним”; другий - “досить активним”. Оскіль-

ки ядро може переходити із стану функціонального спокою у стан високої функціо-

нальної активності та навпаки, морфологічна картина розподілу хроматину у вигля-

ді гетерота еухроматину не може вважатися статичною. При цьому можлива “ге-

терохроматизація” або “еухроматизація” ядер, механізми якої вивчені недостат-

ньо. Неоднозначне тлумачення характеру і розподілу хроматину в ядрі.

Наприклад, маргінація хроматину, тобто розташування його під ядерною обо-

лонкою, трактується і як ознака активності ядра, і як прояв його пошкодження. Од-

нак конденсація еухроматинових структур (гіперхроматоз стінки ядра), яка відобра-

жає інактивацію активних дільниць транскрипції, розглядається як патологічне явище, як передвісник загибелі клітини До патологічних змін ядра можна віднести також і його дисфункціональний (токсичний) набряк, який зустрічається при різ-

57

номанітних пошкодженнях клітин. При цьому відбувається зміна колоїдно-

осмотичного стану ядра і цитоплазми внаслідок гальмування транспорту речовин через оболонку клітини.

Типи пошкоджень ядер (пікноз, каріорексис, каріолізіс)

Пошкодження (альтерація) ядер можуть бути зворотними (сублетальні аль-

терації) і незворотними (летальними, або смертельними).

Сублетальні альтерації, зворотні

Конденсація і маргінація хроматину - накопичення хроматину під ядерною мембраною у вигляді стрічки чи маленьких грудочок. При цьому ядро дещо змен-

шене в об’ємі. Конгломерат хроматину з’являється в результаті зниження рН клітин при посиленому гліколізі. Цей процес - безпосередня відповідь на різноманітну аг-

ресію і, певно, перший її прояв.

Летальні пошкодження, незворотні

Розрізняють три типи незворотних морфологічних змін ядра: пікноз, каріоре-

ксис і каріолізис.

Пікноз. Зморщення ядерного матеріалу в однорідну гіперхромну масу, що ін-

тенсивно забарвлюється. Ядро стає гомогенним, інтенсивно базофільним і зморще-

ним. Очевидно, що коли ядро пікнотичне - воно мертве. Нитки хроматину конден-

суються в результаті дії ДНК-ази та лізосомних катепсинів і їх деструкція.

Каріорексис (rexis - розрив). Це розпад конденсованого хроматину на невели-

кі неправильної форми фрагменти, які можуть знаходяться всередині ядерної мем-

брани, якщо вона збережена або розташовуються в цитоплазмі при її деструкції.

Каріолізис (lysis) - розчинення, розплавлення) – повне розчинення ядра, тобто це вид смерті ядра, при якому хроматин дезінтегрований і не фарбується. Створю-

ється враження, що клітина ніби-то без ядра.

Вважають, що каріопікноз, каріорексис і каріолізис існують як послідовні ста-

дії смерті ядра. В дійсності дуже часто, але не завжди, каріорексис може не настати,

якщо клітина загине відразу після пікнозу або каріорексису, а фрагменти хроматину при цьому елімінуються назовні.

58

Зміна форми та кількості ядер та ядерець

Зміни форми ядра - важлива діагностична ознака. Відомі наступні патології:

деформація ядер цитоплазматичними включеннями при дистрофічних процесах,

поліморфізм ядер при запаленні (гранулематоз) та пухлинному рості (клітинний

атипізм).

Форма ядра може змінюватись також у зв’язку з утворенням множинних ви-

пинань ядра в цитоплазму, яке обумовлене збільшенням поверхні ядра і свідчить про підвищення синтетичної активності ядра по відношенню до нуклеїнових кислот і білка.

Зміни кількості ядер у клітині пов’язана з появою клітин з великою кількос-

тю ядер - багатоядерність, появою “супутника ядра” та без’ядерністю.

Багатоядерність можлива при злитті клітин. Такі є, наприклад, гігантські ба-

гатоядерні клітини сторонніх тіл і клітини Пирогова –Лангханса , що вникають при туберкульозі. . Цитоплазма таких клітин містить гранули або вакуолі, число ядер може коливатися від декількох одиниць до декількох сотень; їхнє походження різне:

епітеліальні, мезенхімальні, гістіоцитарні. Механізм формування гігантських ба-

гатоядерних клітин різний. Вони утворюються при злитті декількох клітин або при порушенні мітозу, коли відбувається поділ ядра без наступного поділу цитоплазми,

що досить часто спостерігається після опроміненні, при злоякісному рості або при введенні цитостатиків. Багатоядерними є нормальні клітини такі як остеокласти,

мегакаріоцити, синцитіотрофобластию.

“Супутниками ядра”, каріомерами (маленькими ядрами), називають дрібні подібні до ядра утворення з відповідною структурою і власною оболонкою, які роз-

ташовані в цитоплазмі біля незмінених ядер. Причиною їх утворення вважають хро-

мосомні мутації. Такими є каріомери в клітинах злоякісних пухлин при наявності значної кількості фігур патологічних мітозів.

Без’ядерність щодо функціональної оцінки клітини трактується не однознач-

но. Відомі без’ядерні клітинні структури, що є життєздатними (еритроцити, тромбо-

цити). При патологічних станах можна спостерігати життєздатність частин цитопла-

59

зми, відділенних від клітини. Але без’ядерність може свідчити і про загибель ядра,

що проявляється каріокінезом, каріорексисом і каріолізисом.

Залишки ядерної субстанції з’являються при перниціозній анемії у еритро-

цитах, де виявлені тільця Жоллі - дрібні округлі зернятка у цитоплазмі, які забарв-

люють азуром-2 та еозином у червонувато-фіолетовий колір.

Зміни кількості ядерець

У нормальних умовах розміри та структура ядерець в більшості випадків аде-

кватні інтенсивності білкового синтезу.

За умов патології (наприклад, у пухлинах) висока функціональна (секреторна)

активність клітин часто супроводжується збільшенням об’єму, а інколи і кількості ядерець з їх вакуолізацією. У цих випадках говорять про ядерцеву гідропію (або гі-

дропічне ядерце).

Зміни ядерець мають важливе значення в морфофункціональній оцінці стану клітини, тому що з ядерцями пов’язані процеси транскрипції р-РНК.

Розміри ядерець залежать також від типу клітин та їх функції.

Збільшення розмірів та кількості ядерець свідчить про підвищення їх фун-

кціональної активності. Це знаходить відображення у підвищенні білкового синтезу.

Гіпергранульовані ядерця з переважанням гранулярного компоненту ядер над фібрилярним можуть відображати різний функціональний стан як ядерець, так і клітини. Наявність таких ядерець корелює з підвищеною базофілією цитоплазми і свідчить про підвищений синтез р-РНК. Такі “гіперфункціональні ядерця” зустріча-

ються в молодих плазматичних клітинах, активних фібробластах, гепатоцитах, в ба-

гатьох клітинах пухлин. Такі ж гіпергранульовані ядерця з нечітко вираженою базо-

філією цитоплазми можуть відображати порушення виходу гранул при підвищеному синтезі р-РНК. Вони виявляються в клітинах пухлин, які відрізняються великим яд-

ром та незначною цитоплазматичною базофілією.

Розпушування (дисоціація) ядерець – гіпогрануляція є результатом виве-

дення р-РНК до цитоплазми або гальмування ядерцевої транскрипції. Ядро зменшу-

ється в розмірах, спостерігається виражена конденсація ядерцевого хроматину, від-

бувається поділ гранул та протеїнових ниток. Такі зміни зустрічаються при енерге-

60

тичному дефіциті клітини, а також зустрічається при дії різних агентів, таких як ак-

тиноміцин, афлатоксин, іонізуюча радіація.

Поява ядерних включень

Ядерні включення розподіляють на три групи: ядерні цитоплазматичні, дій-

сні ядерні та ядерні вірусообумовлені.

Ядерними цитоплазматичними включеннями називають відокремлені частини цитоплазми в ядрі. Вони можуть вміщувати всі складові частини клітини (органели,

пігмент, глікоген та ін.). У більшості випадків їх виникнення пов’язане з порушен-

ням мітотичного розподілу.

Дійсними ядерними включеннями вважаються ті, що розташовані всередині ядра (каріоплазми) і містять речовини, які зустрічаються в цитоплазмі (білок, гліко-

ген, ліпіди та ін.). У більшості випадків ці речовини проникають із цитоплазми в яд-

ро через непошкоджені чи пошкоджені пори ядерної оболонки або через зруйновану ядерну оболонку. Можливе також проникнення цих речовин в ядро при мітозі. Такі,

наприклад, включення глікогену в ядрах гепатоцитів при цукровому діабеті (“ядер-

ний глікоген”, “дірчасті, пусті ядра”), а також сферичні, лінійні, фібрилярні струк-

тури, природа яких не завжди відома. В гліальних клітинах фібрилярні структури виявляються після впливу гідрооксиду алюмінію Аl(ОН)з. Поява сферичних тіл пов’язана з підвищеним синтезом протеїнів і накопичуванням фібрилярних струк-

тур. Складні структури з’являються в гепатоцитах і епітеліальних клітинах каналь-

ців нирок після впливу важких металів (РЬ і Vi).

Вірусообумовлені ядерні включення - це включення вірусу в каріоплазмі або це включення білкових часточок, які виникають при внутрішньоядерному розмно-

женні вірусів.

Зміна ядерної мембрани