Тема 2: Гемобластози у дітей.

Актуальність теми: Лейкемії /лейкози/ - злоякісні захворювання з клітин кровотворення – найпоширеніша онкологічна патологія дитячого віку; на їх долю припадає 1/3 всіх онкологічних захворювань у дітей. Лейкемії зустрічаються з частотою 4-5 випадків на 100000 дитячого населення. При цьому 75% хворих – діти з гострою лімфобластною лейкемією /ГЛЛ/, 15-20% - з гострою мієлоїдною лейкемією/ГМЛ/, решта – з недиференційованим варіантом гостроЇ лейуемії, а 1-3% - з хронічним мієлоїдним лейкозом /ХМЛ/. Сучасна програмна поліхіміотерапія згідно міжнародних стандвртів дає змогу досягти довготривалу безрецидивну ремісію /рівнозначну одужанню/ у 75% хворих з ГЛЛ та у 45% хворих з ГМЛ. Лімфоми слід особливо диференціювати з гіперпластичним синдромом, який супроводжує ряд захворювань у дітей.

Лейкемії

Етіологія та патогенез

• іонізуюча радіація

• вплив хімічних речовин

• вірусна теорія

• спадкова схильність

• роль онкогенів і мутацій

КЛАСИФІКАЦІЯ

У 1976р. гематологи Фрфнції, Америки, Великобританії запропонували класифікацію гострих лейкемій /FAB-класифікація/, яка базується на морфологічних ознаках бластних клітин /характер ядерно-цитоплазматичного співвідношення, вакуолізація цитоплазми/.

Виділяють 3 морфологічні варіанти ГЛЛ: L1,L2,L3

За результатами імунофенотипування з ідентифікацією поверхневих антигенів /кластерів диференціації CD/ бластних клітин виділяють варіанти ГЛЛ:

Соmmon-ГЛЛ /CD10+, CD19+, CD20+, CD22+/

Pre-B-ГЛЛ /CD10+, CD19+, CD20+, CD22+,cIgM+/

B-ГЛЛ / CD19+, CD20+, CD21+, CD22+, SmIG/

T-ГЛЛ /CD3+,CD4+,CD5+,CD7+,CD8+/

Залежно від експресії на поверхні бластних клітин мієлоїдних маркерів диференціації виділяють 8 варіантів ГМЛ:

М1- мієлобластний лейкоз без дозрівання

М2-мієлобластний лейкоз з дозріванням

М3 – промієлоцитарний лейкоз

М4 – мієломоноцитарний лейкоз

М5 – моноцитарний лейкоз

М6 – еритролейкемія

М7 – мегакаріобластний лейкоз

Цитохімічна характеристика бластних клітин:

Лімфобласти: PAS/глікоген/+ глибчатий, пероксидаза /-/, ліпіди /-/, кисла

Фосфатаза +/-

Мієлобласти:PAS/глікоген/+ дифузно-зернистий, пероксидаза /+/, ліпіди /+/.

Основні клінічні синдроми

• анемічний

• геморагічний

• лімфоплроліферативний

• осалгічний

• інтоксикаційнийтичний

Клінічні стадії

а) період початкових проявів

б) період розгорнутих клінічних проявів

в) неповна і повна клініко-лабораторна ремісія

г) рецидив захворювання /ізольований кістково-мозковий, екстрамедулярний – нейролейкоз, тестикулярний рецидив, комбінований рецидив/

Лабораторні зміни

1. Зміни гемограми: лейкоцитоз або лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія відсутність проміжних форм, наявність молодих клітин (бластів).

2.Зміни мієлограми: гіперклітинність за рахунок гіперплазії незрілих форм /бластів/, витіснення нормальних паростків гемопоезу /мієлопоезу, еритропоезу, тромбоцитопоезу/. Достатнім для діагнозу гострого лімфобластного лейкозу є наявність 25% і більше бластних клітин у пунктаті кісткового мозку.

3. Зміни ліквору: цитоз за рахунок бластних клітин, р-ція Панді/+/, підвищений рівень білку.

4. Результати цитогенетичних досліджень:

ГЛЛ: сприятливий прогноз - t/1;19/,t/8;14/,t/2;8/,t/11;14/,t/10;14/, несприятливий прогноз -t/4;11/,t/9;22/

ГМЛ: сприятливий прогноз – t/8;21/,inv16,del16/q/,t/15,17/, несприятливий прогноз –del5/q/-5,del7/q/-7,t/9;22/,t/6;9/.

ХМЛ:t/9;22/, Філадельфійська /Ph-/ хромосома .Молекулярна генетика– аномальний ген –BCR-ABL.

Диференціальний діагноз гострого лейкозу

Діагностичні ознаки	Гострий лейкоз	Гіпопластична анемія	Ревматизм
Анамнез	без причин підви-щення t, дитина не активна. В аналізі крові не постійна бластемія, бластоз кісткового мозку до 10%, гепато- спленомегалія, збільшення лімфо-вузлів	природжені ано-малії розвитку у випадку спадкової анемії(мікроцефалія, мікроофтальмія, гіпогеніталізм, крипторхізм та ін.); мала маса при наро-дженні, субнанізм або нанізм, блідість з народження	перенесені стрептококові захворювання
Симптоми інтоксикації	Лихоманка, зни-ження апетиту	не характерні	Лихоманка
Катаральні зміни	риніт, кон"юнктивіт	часті ГРВІ	не характерні
Біль в кістках	осалгії, ураження хребта, припух-лість суглобів	не характерні	артрит, симет- ричне ураження великих суглобів
Ураження серцево-судинної системи	зміни меж серця, задишка, кардіалгія ослаблення тонів	зміни меж серця, ослаблення тонів, систолічний шум	зміни меж серця, порушення ритму ослаблення тонів, систолічний шум
Ураження Легень	Пульмоніт	Вторинні запальні явища	Пульмоніт
Печінка	Збільшена	не пальпується	може збільшуватися
Селезінка	Збільшена	не пальпується	не характерно
Лімфатичні вузли	Збільшені	не пальпуються	частіше шийні, підщелепні
Ураження Слинних залоз	синдром Мікулича	не характерно	не характерно
Геморагічний ви-сип, ураження слизових оболонок	кровотечі з слизових, геморагічний висип на шкірі	Геморагічний висип відсутній	не характерно
Диспептичні прояви	блювання рідкий стілець ознаки зневоднення	знижений апетит, нудота, блювання	біль в животі
Еритроцити	анемія	анемія	анемія
Лейкоцити	лейкоцитоз, лейко-пенія, бластні клі-тини, лейкемічний провал	Лейкопенія	лейкоцитоз зсувом вліво
Тромбоцити	тромбоцитопенія	тромбоцитопенія	тромбоцитоз
Мієлограма	наявність бластних клітин	панмієлоцитоз	в нормі

Лікування

Лікування ГЛЛпроводиться шляхом здійснення протокольної поліхіміотерапії згідно програмиALLIC-BFM2002 /модифікація оригінальної програмиAML-BFM-95/. Програма складається з Індукції ремісії /Протокол І, фаза 1/, консолідації -/ Протокол І, фаза 2/, профілактики нейролейкемії - Прготокол М, реіндукції – Протокол ІІ, або Протокол ІІІ, підтримуючої хіміотерапії. Загальна тривалість лікування – 2 роки від встановлення діагнозу.

Індукція ремісії

Протокол №1

(1-а фаза)

Преднізолон 60 мг/м рег os з 1 по 28 день

Вінкристін 1,5 мг/м в/в 8, 15, 22, 29 день

Рубоміцин 30 мг/м в/в 8, 15, 22, 29 день

L-аспарагіназа 10000 Од/м в/в 12, 15, 19, 24, 27, 30, 33 день.

Метотраксат 6-12 мг ендолюмбально 2, 15, 29, 45, 59 день у випадку нейролейкозу ще 8 і 21 день.

Стернальна пункція на 1, 15, 33 день.

Консолідація ремісії

(2-а фаза)

Циклофосфан 1000 мг/м в/в 36, 64

Цитозар 75 мг/м в/в 38, 39, 40, 41 день

45, 46, 47, 48 день

52, 53, 54, 55 день

59, 60, 61, 62 день

6-меркаптопурин 60 мг/м рег os зз 36 по 63 день

Профілактика нейролейкозу

1. Стернальна пункція. Діагноз.

2. Діагностична спинномозкова пункція з введенням 12 мг МТХ

3. Під час індукції ремісії - 1 раз в два тижні ендолюмбально МТХ.

4. З моменту ремісії без перерви основний курс профілактики: Опромінення голови 12 Грей (12 гр)

10 сеансів по 1,2 гр

МТХ 12 мг

Без опромінення

5 разове введення ендолюмбально 2-х препаратів різними шприцами за один протокол:

МТХ – 8, 10,12 мг (залежно від віку)

Ага-С- 5, 15, 25, 30 мг /залежно від віку/

Протокол М- 4-кратна інфузія МТХ 1г/м2

Реіндукція ремісії

Протокол ІІ або Протокол ІІІ /комбінація цитостатиків аналогічна Протоколу І/

Підтримуюча терапія

6-меркаптопурин, метотрексат – до 2 років від початку програмної терапії під контролем гемограми 1 раз в тиждень

Лікування ГМЛ здійснюється за програмоюAML-BFM-2003, яка передбачаэ 5 тижневих циклів хіміотерапії: АІЕ /цитозар, ідарубіцин, етопозид/,hAM/цитозар, метотрексат/, АІ /цитозар, ідарубіцин/, НАЕ /високі дози цитозару, етопозид/; опромінення ЦНС у дозі 18Гр та підтримуюча терапія цитозаром та 6-тіогуаніном протягом 1,5 роки.