Биотрансформация лекарственных веществ в организме
ЛС, поступившие в организм, являются для него ксенобиотиками, т. е. чужеродными агентами, следовательно, они подлежат выведению. Комплекс физико-химических и (или) биохимических реакций, в результате которых ЛС превращается в более полярное (водорастворимое) соединение называется биотрансформацией.
Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов:
Метаболическая трансформация (реакции I фазы, несинтетические реакции метаболизма).
Конъюгация (реакции IIфазы, синтетические реакции метаболизма).
Примеры биотрансформации лекарственных веществ в организме
Метаболическая трансформация |
Конъюгация |
- окисление Пропроналол Варфарин Морфин Фенобарбитал - восстановление Преднизолон Налоксон Левомицетин - гидролиз Новокаин Аспирин Лидокаин Атропин |
- метилирование Катехоламины - ацетилирование Сульфаниламиды - сульфатирование Левомицетин - с глюкуроновой кислотой Оксазепам Налорфин Салициловая кислота |
Метаболизм лекарственных веществ в организме обычно приводит к следующим последствиям:
лекарства становятся гидрофильными, что ускоряет их выведение из организма через почки, так как снижается их реабсорбция в почечных канальцах.
образующиеся метаболиты лекарственных веществ обычно обладают меньшей активностью, чем сами лекарства. Иногда метаболиты лекарств более активны (диазепам метаболизируется в активный нордиазепам и оксазепам).
Пролекарства- препараты, которые исходно не активны, но в организме из них образуются активные метаболиты. Ряд лекарств выпускается как пролекарства, в организме в процессе метаболизма они превращаются в активные вещества (леводопа → дофамин; метилдопа → метилнорадреналин).
Нередки случаи когда, под действием ферментов ксенобиотики превращаются в токсические вещества, например, лидокаин превращается в ксилид моноэтилглицид (обладает судорожной активностью); токсичны метаболиты метронидазола, нитрофурана. Такой тип метаболизма ксенобиотика называется «летальный синтез».
На биотрансформацию лекарств в организме влияет множество факторов: возраст, пол, питание, сопутствующие заболевания. Поскольку печень – основной орган метаболизма лекарств, то любое нарушение ее функционального состояния отражается на фармакокинетике препарата. Многие лекарства оказывают влияние на метаболизм в печени, угнетая или стимулируя активность микросомальных ферментов: так фенобарбитал, бутадион стимулируют активность; верапамил, пропроналол ингибируют активность микросомальной системы.
Курение способствует индукции оксидаз ферментной системы цитохрома Р450 , в результате ускоряется метаболизм лекарств, подвергающихся окислению с участием этого фермента (теофиллин, дифенин, варфарин).
Влияние пищи – у вегетарианцев скорость биотрансформации снижена. При высоком содержании в пище белков – повышается.
Выведение
Экскреция– выведение лекарственных средств из организма.
Пути выведения лекарственных веществ из организма::
через почки (гидрофильные лекарственные вещества) – основной путь выведения ЛС;
через печень (пенициллины, тетрациклины, стрептомицин);
через кишечник с калом (доксициклин);
через легкие (этиловый спирт, средства для ингаляционного наркоза);
через кожу;
с молоком матери (снотворные, болеутоляющие, никотин, спирт этиловый);
через слюнные, сальные, потовые железы (сульфаниламидные препараты, витамины группы В, галогеносодержащие).
Факторы, влияющие на процесс экскреции:
гидрофильность лекарства;
рН мочи, степень ионизации лекарства;
почечный кровоток.
При интоксикации организма процессом экскреции можно управлять, изменяя рН мочи. Так, при отравлении фармакологическими веществами основного характера, сдвиг рН мочи в кислую сторону, увеличит ионизацию вещества, что обеспечит усиление экскреции и наоборот.
Биотрансформация и экскреция лекарственного средства объединяются термином «элиминация».
Наиболее значимой величиной, характеризующей элиминацию лекарства, является системный, или общий, клиренслекарственного вещества (СL).Клиренс – это объем плазмы, полностью освобождающийся от вещества в единицу времени (мл/мин или л/ч). Определяется по формулам:
СLсистемный= СLпочечн.+ СLпечен. + СLдр
CL= 0,693xVd/ Т1/2
где: Vd– объем распределения;
Кel – константа элиминации, мл/мин; л/ч
Т1/2– период полуэлиминации
Для большинства лекарств клиренс – величина постоянная и его можно найти в справочниках. Клиническое значение – определение поддерживающей дозы, позволяющей достичь равновесную концентрацию в крови.
Период полуэлиминации (можно определить по графику "концентрация-время", измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину. Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода – 75%, за три периода – 90%, за четыре – 94%. Клиническое значение – определение кратности введения препарата и определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации в крови.
Т1/2= 0,693 / Кеl
где: Т1/2– период полуэлиминации;
Кel – константа элиминации, мл/мин; л/ч
Константа элиминации (Кel) отражает скорость исчезновения вещества из организма вследствие метаболизма и выведения (уменьшение концентрации лекарства в крови за единицу времени, час-1, мин-1). Клиническое значение – определение поддерживающей дозы препарата и кратности введения.
Стационарная концентрация (Сss) – концентрация, которая устанавливается в крови при поступлении лекарства в организм с определенной скоростью (лекарство вводится с той же скоростью, что и элиминируется). Клиническое значение – определение необходимой дозы лекарственного вещества.
Самостоятельная работа студентов
Задание № 1
Рассчитать всасываемость в желудке (рН=2) и в кишечнике (рН=7,3)
а) слабых кислот: ацетилсалициловая кислота (рКа=3,5) бутамид (рКа=5,3)
фенобарбитал (рКа=7,2) фуросемид (рКа=3,9)
б) слабых оснований: эфедрин (рКа=10,6) сибазон (рКа=3,3)
димедрол (рКа=9) атропин (рКа=9,7)
Задание № 2
Рассчитать всасываемость: этаминала натрия (слабая кислота) (рКа=8,1)
- в «кислой моче» рН=6,4
- в «щелочной моче» рН=8
Результаты сравнить и сделать выводы.
Ситуационные задачи
Задача № 1
Несмотря на тщательное соблюдение основных принципов фармакокинетики, у вашего пациента во время лечения дигоксином появились первые симптомы дигиталисной интоксикации. При лабораторном исследовании установлено, что уровень дигоксина в плазме составляет 4 нг/мл. Функция почек у пациента нормальная. Из справочного руководства вы узнали, что период полувыведения дигоксина из плазмы равен 1,6 дня. Как долго следует воздерживаться от введения дигоксина данному пациенту, для того чтобы содержание лекарства в плазме достигло безопасного терапевтического уровня 1 нг/мл?
1,6 дня.
2,4 дня.
3,2 дня.
4,8 дня.
6,4 дня.
Задача № 2
Наркоман был доставлен в приемный покой больницы в глубокой коме. Его друзья сообщили, что он принял большую дозу морфина 6 ч назад. Анализ крови показал, что уровень морфина составляет в плазме 0,25 мг/л. Располагая справочными сведениями, что фармакокинетика морфина характеризуется следующими параметрами: Vd=200 л, период полувыведения – 3 ч, определите, какую дозу морфина пациент ввел 6 ч назад?
25 мг
50 мг
100 мг
200 мг
Недостаточно данных, чтобы дать заключение.
Задача № 3
Здоровый доброволец будет получать новое лекарство во время Iфазы клинических испытаний. Клиренс и объем распределения данного лекарства у этого человека составляют 1,386 л/ч и 80 л соответственно. При таких условиях период полувыведения этого вещества у этого добровольца составит приблизительно…
83 ч
77 ч
58 ч
40 ч
0,02 ч
Тестовый контроль:
Понятие «фармакокинетика» включает:
Всасывание.
Распределение.
Взаимодействие со специфическими рецепторами.
Фармакологические эффекты.
Выведение из организма.
Биотрансформацию.
Депонирование.
Для введения лекарственных средств внутрь характерно:
Зависимость всасывания слабых электролитов от рН среды.
Зависимость всасывания от характера содержимого ЖКТ.
Зависимость всасывания от интенсивности моторики ЖКТ.
Попадание в общий кровоток, минуя печень.
Внутримышечно можно вводить:
Изотонические растворы.
Гипертонические растворы.
Масляные растворы.
Взвеси.
Основной механизм всасывания большинства лекарственных веществ в пищеварительном тракте:
Фильтрация.
Пиноцитоз.
Пассивная диффузия.
Активный транспорт.
Облегченная диффузия.
Скорость пассивной диффузии липофильного лекарственного вещества через клеточные мембраны определяется:
Диаметром пор мембран.
Степенью липофильности вещества.
Трансмембранным градиентом концентрации вещества.
Преимущественная направленность изменений лекарственных веществ под влиянием микросомальных ферментов печени:
Повышение липофильности.
Повышение гидрофильности.
Увеличение фармакологической активности.
Снижение фармакологической активности.
Повышение полярности.
Снижение полярности.
Повышение активности микросомальных ферментов печени обычно:
Уменьшает длительность действия лекарственных средств.
Снижает концентрацию лекарственных средств в крови.
Увеличивает эффективность лекарственных средств.
Показатель «объем распределения»:
Позволяет судить об истинном распределении лекарственного вещества в организме.
Дает представление об относительном распределении лекарственного вещества между плазмой крови и другими жидкостями организма.
Общий клиренс – показатель, характеризующий:
Всасывание лекарственного вещества с места введения.
Распределение лекарственного вещества.
Элиминацию лекарственного вещества из организма.
Депонирование лекарственного вещества.
Факторы, влияющие на общий клиренс лекарственного вещества:
Величина вводимой дозы.
Биодоступность.
Скорость биотрансформации.
Скорость экскреции.
Ответы
Задача №1
3,2 дня.
Задача №2
200 мг. (Vd= Д/Ср)
Задача №3
40ч. (Т1/2=Vd*0,693/Сl)
Тесты:
I. 1, 2, 5, 6, 7. VI. 2, 4, 5.
II. 1, 2, 3. VII. 1, 2.
III. 1, 3. VIII. 2.
IV. 3. IX. 3.
V. 2, 3. X. 3, 4.