3. Фармакологічні та фармацевтичні основи нанопрепаратів

„Великі справи не робляться відразу”

Софокл (497-406 до н.е.).

Драматург Стародавньої Греції

Стаття Патон Світова наука вважає розробку принципово нових лікарських засобів для профілактики та лікування різних захворювань одним з актуальних питань медичної практики. Завдяки інтенсивному розвитку нанонауки, нанотехнологій, наномедицини, наноелектроніки, нанофармакології, нанофармації, нанобіології та інших напрямків на сьогодні відомі такі наноматеріалами і наночастинки: ліпосоми, фулерени, дендримери, наносфери, наностержні, наноплівки, нанотрубки, нанокомпозити, нанокристали, нанодротинки, нанопорошки, нанороботи, нанокапсули, нанобіосенсори, нанопристрої, нанобіоматеріали, наноструктуні рідини (колоїди, міцели, гелі, полімери), нанопрепарати, які можуть бути не тільки медикаментами, але сприяти оптимізації їх фармакокінетики і фармакодинаміки [Трефилов В.И., 2001; Дубок В.А., Шинкарук А.В., 2007; Ткаченко М.Л. і співав., 2007; Ніцак О.А. і співав., 2008; Medina C. et al., 2007; 5, 7, 9, 10, 20].

За останні роки проведені дослідження вивчення фізичних, фізико-хімічних, квантово-хімічних властивостей малих атомних агрегацій, що називають наноматеріалали, кластерами, наночастинками, ізольованими нанокристалми, що сприятиме більш активному впровадження продуктів нанотехнологій у практичну діяльність людини. Необхідно відмітити, що модифікування нанорозмірних частинок поверхнево-активними речовинами або біополі мерами має важливе теоретичне і практичне значення, тому що дозволяє отримання нпноматеріалів із фіксованими розмірами, досягти біосумісності з клітинами організму, специфічної взаємодії з живими тканинами [Чуйко О.О. і співавт., 2003; Волков С.В. і співав., 2008; Мовчан Б.О., 2008; Lim I-Im. et al., 2007; 1, 4, 7, 9, 13, 19] [ChoK; Elder]. [Allen T.M., 1991; Cherian A.K. et al., 2000; Lee L.J., 2006; 12, 18, 32 Liu W.-T.; Sinani V.A.].

НаночастинкиРозміри Загальні фізико-хімічні властивості наночастинок, що зумовлюють таке активне їх дослідження та впровадження у практичну діяльність людини?

1. Основна властивість наноматеріалів суттєво змінюється внаслідок зменшення їх розмірів від грудочкових форм до маленьких нанорозмірів від 1 до 100 нм. Золото інертне в формі звичайного металу, стає високо реакційно активним у вигляді наночастинок, наноплівок, що робить цей благородний метал каталізатором для багатьох біохімічних реакцій. Маленький розмір наночасток означає, що більшість атомів знаходяться на поверхні, і, таким чином, поведінка цих поверхневих атомів змінює їх хімічні, фізичні, фізико-хімічні, біологічні, фармакологічні властивості таких наночастинок. Електрони атомів, стиснуті (ущільнені) в меншому, ніж зазвичай, просторі також змінюють властивості наночастинок [Пул Чмл19]. Наночастинки можуть більш легко проникати у людський організм і бути більш біологічно активними із-за їх великої площі поверхні на одиницю маси в порівнянні з макророзмірними частинками [Oberdorster G. Oberdorster E. Oberdorster J. 66].

2. Поверхневий натяг і поверхнева енергія наночастинок вносить суттєвий внесок у їх різнобічні властивості і залежить від розміру частинок. Величина поверхневого натягу, поверхневої енергії, розміри наночастинок впливають на термодинамічні властивості таких наноструктур, а також умови їх фазових перетворень. У наночастинках виникають фази, які не існують у даній речовині при ненановому (масивному) стані. Зі зменшенням розміру частинки поверхнева енергія збільшується [Морозов ИД; Непійко С.А.11, 14].

3. Перехід від макророзмірів до наночастинок супроводжується зміною міжатомних відстаней та періодів кристалічної решітки, що зумовлює виникнення своєрідних властивостей наноструктур [Петров Ю.И.18].

4. Головною причиною змін термодинамічної характеристики нанокристалів у порівнянні з звичайними розмірами речовини є зміни виду та границь фонового спектра, тобто змін функції розподілу частот атомних коливань, що в науковій літературі називають „функція розподілу частот”[Гусев; Reider KH 5, 69]. Однією із найбільш досліджених властивостей наночастинок є їх теплоємкість. Теплоємкість наночастинок в 3-10 раз більша ніж даний показник у цих металів звичайного розміру.

5. Для наночастинок характерні магнітні властивості. Особливістю магнітних властивостей наночастинок зумовлені дискретністю їх електронних та фонових станів. Однією із таких особливостей є осциляційна залежність сприйнятливості наночастинок парамгнітних металів від напруги магнітного поля [Laurent S59].

6. Оптичні властивості наночастинок. Розсіювання і поглинання світла наночастинок у порівнянні макроскопічними розмірами цього матеріалу відрізняються. Найкращим об’єктом для дослідження властивостей наночастин є золото [Grunqvist C; 46].

7. У 1988 році французьким вченим Альбертом Фером и німецьким вченим Петером Грюнбергом відкрито нове фізичне явище: ефект гігантського магнетоопору (Gigant Magnetoresistance). Суть цього відкриття заключається в тому, що незначна зміна магнітного поля призводить до вираженої зміни електричного опору всієї системи. Практична реалізація цього фізичного явища сприяла розробці комп’ютерних нанотехнологій одержання твердих дисків, що сприяло значно зменшити їх розміри та збільшити ємність. Уже у 1997 році на основі ефекту гігантського магнетоопору були розроблені системи зчитування інформації і швидко стали промисловим стандартом. За відкриття ефекту гігантського магнетоопору цим вченим у 2007 році присуджена Нобелівська премія в галузі фізики. Тому можна констатувати, що основні фізичні та фізико-хімічні властивості наноматеріалів встановлено.

Нанофармакологія (Nanopharmacology) вивчає фізико-хімічні, фармакодинамічні, фармакокінетичні властивості розроблених на основі нанотехнологій нанопрепаратів, показання, протипоказання до їх застосування, можливі побічні ефекти.

Нанофармація (Nanopharmacy) досліджує технології розробки лікарських форм нанопрепаратів для ефективного застосування у медичній практиці.

Основні вимоги до нанопрепаратів полягають у наступному:

1. Такий медикамент має проявляти значно більш виражену лікувальну дію у порівняні з подібним препаратом, що застосовується у медичній практиці.

2. Новий нанопрепарат повинен викликати менше побічних ефектів, ніж аналогічний медикамент.

3. Наночастинки має сприяти зменшенню побічних ефектів інших лікарських засобів.

4. Нові нанопрепарати не повинні негативно впливати на клініко- фармакологічні властивості медикаментів, які застосовуються у медичній практиці.

5. Фармакоекономічні показники нанопрепаратів мають бути позитивними.

6. Лікарська форма нанопрепаратів зручна для застосування.

7. Технологія виробництва нанопрепарату доступна, екологічно чиста.

Фармакологічні та фармацевтичні основи розробки лікарських засобів (нанопрепаратів), полягають в тому, що наночастинки органічних і неорганічних сполук можуть бути:

1. Субстанцією для створення принципово нових медикаментів, як продуктів нанотехнологій. До таких субстанцій можна віднести фулерени, дендримери, ліпосоми, нанометали (срібло, мідь, залізо, силіцій та ін.).

2. Новим напрямком розробки нанопрепаратів є утворення комплексу між відомими медикаментами і наночастинками, нанокапсулами, нанотрубками, дендриметрами, фулеренами, що сприяєтиме:

   1. Більш глибокому проникненню таких комплексних медикаментів до патологічного процесу, зумовлюючи проведенню ефективної фармакотерапії захворювання. Наприклад, комплекс медикаментів з органоспецифічними пептидами або антитілами. Така наночастинка може бути носієм протипухлинного препарату. При введенні в організм такий комплексний медикамент розпізнає пухлину взаємодіє з нею за допомогою антитіл, а потім викликає загибель злоякісних клітин. (Oliver J.C. 2005). Наприклад, на наночастинку заліза наноситься протипухлинний препарат і за допомогою зовнішнього магніту концентрується в області патологічного злоякісного процесу.

   2. Наночастинки (фулерени, дндримери, ліпосоми та ін.) як переносники лікарських засобів. Наприклад, фулерени взаємодіють з ДНК, розпізнають дефектні гени і сприяють заміні таких мутантних структур (44 H. Jin, 62J.C. Oliver).

   3. Застосування наночастинок з метою зменшення токсичності лікарських засобів. Наприклад, препарат ліподокс містить ліпосоми, у які включений протипухлинний препарат доксорубіцин. Така комбінація сприяє значному зменшенню доксорубіцину .

   4. Нанопереносник сприяє використати інший шлях введення медикаменту в організм. Наприклад, аксональний транспорт від закінчень нюхового нерва та рецепторів слизової оболонки дихальних шляхів, куди наночастинки потрапляють при їх вдиханні. Мічені радіоактивним С60 фулерени індукують оксидативний стрес мозку піддослідних тварин, причому наночастинки подразнювали рецептори нюхової цибулини [36]. Ці висновки підтвердилися дослідом, в ході якого тварина 6 годин дихала повітрям, що містило мічені С₁₃ карбонові наночастинки із середнім діаметром близько 35 нм. Наступного дня у них виявляли вірогідне підвищення С13 у нюховій цибулині [38].

   5. Зменшення побічних ефектів лікарських засобів завдяки комплексу з лігандами, наприклад ліпосомами.

Фармакологічні нанопрепарати застосовуються недавно, проте перспективи їх використання у медичній практиці значні. Ґрунтовних результатів експериментальних досліджень про фармакодинаміку та фармакокінетику наночастинок організмі, а також їх вплив на навколишнє середовище недостатньо.

Одна із важливих властивостей наночастинок – виступати у якості переносника фізіологічно активних речовин, ксенобіотиків та лікарських засобів. Частіше застосовують такі наночастинки: альбумін, ліпосоми, поліетиленглікольвмісні структури, фулерени, дендримери, хітозан, нанотрубки та інші. Використання біокон’югованих наночастинок дає змогу селективно діяти на пухлинні клітини, вивільняти та накопичувати лікарські засоби у необхідних місцях (див. розділ 6) [Трефілов; Чекман, Патон; Christian P. et al., 2008; Чекман КорнейкLim I-Lm].

Ліпосоми – перші сполуки, що використовувалися з цією метою. Ліпосомальна форма доксорубіцину дозволена для лікування саркоми Капоши, раку молочної залози та рефрактерних форм раку яєчника. Перевагою ліпосом є доставка лікарських засобів у водному середовищі, що робить непотрібним використання солюбілізуючих агентів, які можуть викликати гіпертензивні реакції [Третьякова, Григорєва, Хромов; Mansour]. Модифікація ліпосом ПЕГ забезпечує захист цих частинок від імунної системи. Такі ліпосоми циркулюють у крові більш значний час та акумулюються у пухлинних клітинах завдяки EPR-ефекту (ефект проникнення та утримання). Розроблено водорозчинне похідне доксорубіцину, інкорпороване у матриксну послідовність металопротеїназ-2 - специфічного пептиду. Цей полімер-кон’югований препарат має високий афінітет до цистеїну-34 циркуляторного альбуміну. Така форма альбуміну «розколює» матрикс металопротеїнази-2, вивільняючи доксорубіцин. pH та редокс-потенціал також сприяють вивільненню ліків у необхідному локусі.

Використовуючи наночастинки з молекулами карбогідратів, що безпосередньо взаємодіють з лектинами або лектини, інкорпоровані у наноструктури, які прямо впливають на поверхневоклітинні карбогідрати, можна селективно впливати антираковими агентами на пухлини [Decuzzi].

Кремній та діоксид кремнію являють собою нові перспективні матеріали для створення нановекторів. Пористі структури на основі цих речовин піддаються біодеградації, темпи якої (години й хвилини) значно перевищують швидкість руйнування інших полімерних матеріалів (тижні і місяці), завдяки чому, швидкість вивільнення з них агентів набагато вища [Hasinghani; JunQian]. Особливої уваги заслуговують дендримери – самозбірні системи синтетичних полімерів. Їх застосування дозволило неінвазивним шляхом виявляти одиничні метастатичні клітини в лімфатичних вузлах при експериментальному раку молочної залози у лабораторних тварин [Ernest]. Змінюючи термінальну функцію дедримерів, можна цілеспрямовано доставляти лікарські засоби, як гідрофобні, так і гідрофільні. Однак, при застосуванням дендримерів у клініці, такі препарати повинні пройти перевірку на токсичність [Gao]. Металовмісні нановектори – це кремнієве ядро, вкрите шаром золота, товщину якого підбирають в залежності від необхідної потужності променевої дії (частіше ближній інфрачервоний спектр) для отримання ефекту локальної термоабляції (від лат. „ablation” – видалення, відторгнення). Метод апробований на моделі вірус індукованих пухлинах у лабораторних тварин [Cui]. Вивільнення агенту антиангіогенезу та хіміотерапевтичного агенту з однієї наночастинки має кращий терапевтичний ефект. Агент антиангіогенезу інкорпорується у зовнішній ліпідний шар, а хіміотерапевтичний засіб – у кору наночастинки. Коли наноклітина проникає у пухлину завдяки EPR-ефекту спочатку вивільняється агент антиангіогенезу, спричинюючи зупинку пухлинної васкуляризації, потім повільно вивільняється хіміотерапевтичний агент, індукуючи апоптоз пухлинних клітин [Mansour].

У медицині та фармакології продукти нанотехнологій застосовуються порівняно недавно, проте перспективи їх використання у цій сфері значні. Водночас результатів експериментальних досліджень про фармакодинаміку та фармакокінетику наночастинок організмі, а також їх вплив на навколишнє середовище недостатньо.

На сьогодні вже застосовуються розроблені вченими наночастинки.

1. Ліпосоми – це частинки нанорозмів, які вкриті одним чи кількома бішарами ліпідів, подібних до ліпідів біологічних мембран. Така форма дозволяє використовувати ліпосоми як безпечні та надійні транспортні системи для доставки препаратів до патологічного вогнища [Hofheinz RD29].

2. Емульсії являють собою частинки олії у водній фазі, які стабілізуються сурфактантами для підтримки розміру та форми. Як і ліпосоми емульсії використовуються для підвищення ефективності та безпечності доставки лікарських засобів [Sarker DK45].

3. Полімери - наночастинки полісахариду хітозану, які також можуть бути використані як системи для доставки медикаментів до уражених органів [Agnihotri SA12]. На сучасному етапі розвитку нанонауки розробляються водорозчинні полімерні наночастинки, що знаходяться в комплексі з білком чи молекулою препарату. Така структура зменшує імуногенність нанопрепаратів, збільшує їхній період півжиття, підвищує проникність лікарських препаратів через гістогематичні бар´єри та в середину клітини [Lee LJ32].

4. Керамічні наночастинки є неорганічними системами, що можуть бути використані в медичній практиці. Однак такі наночастинки мають суттєвий недолік – неможливість їх біотрансформації в біологічних рідинах організму. Тому ці частинки можуть акумулюватися в організмі і, тим самим, призводити до непередбачуваних наслідків [Cherian AK18].

5. Наночастинки металів. Найперспективнішими для медицини препаратами є наночастинки оксиду заліза, міді, цинку, срібла, кремнію розміром 5-60 нм, які можуть застосовуватися як окремі засоби, так і вкриті органічними сполуками: декстранами, фосфоліпідами тощо. В такому вигляді вони інгібують агрегацію та підвищують стабільність колоїдних розчинів. Перспективним є застосування таких наноматеріалів для цільової доставки лікарських засобів всередині організму до патологічного процесу [Gupra AK26].

6. Особливу групу складають так звані наночастинки у золотій мушлі (Gold shell nanoparticles). Такі структури являють собою сферичні утвори нанорозмірів, які складаються з діелектричного ядра, що вкрите тонким шаром металу (наче мушлею). Зазвичай цим металом є золото. Такі наночастинки завдяки своїм оптичним та хімічним властивостям, у перспективі можуть бути використані у біомедичній візуалізації та у терапевтичних цілях [Hirsch LR27].

7. Вуглецеві наноматеріали включають фулерени та нанотрубки. Останні можуть бути одностінними та багатостінним, прямими та У-подібними. Карбонові нанотрубки, на даний момент, найширше застосовують серед усіх наночастинок, завдяки своїм електричним властивостям та міцності. Фулерени являють собою структури, які частіше містять близько 60 атомів вуглецю. Частинки такого роду на своїй поверхні несуть багато точок, які можна функціоналізувати, наприклад, приєднати молекулу лікарського засобу [Трефилов; Bosi S.; Pagona G.9, 14, 39].

Загальновідомим є твердження, що чим раніше хворобу виявлено, тим легше її вилікувати. Часто хвороби мають свої певні біомаркери, наприклад пухлини продукують канцеро-ембріональний антиген, рак простати експресує простатоспецифічний антиген, тощо. За допомогою сучасних методик ці молекули можна виявити лише тоді, коли їх концентрація стає досить високою, тобто на порівняно пізніх стадіях розвитку хвороби. Наночастинки мають властивість кількісно і якісно in vivo чи ex vivo визначати біомаркери шляхом їх концентрування і посилення сигналу від них та захисту від деградації, що в кінці кінців надає змогу проводити більш чутливі аналізи [Geho DH23]. В перших подібних дослідах було показано, що магнетичні наночастинки, вкриті антитілами чи «липкими» фрагментами ДНК, мають властивість отримувати сигнал від мізерних кількостей біомолекул, який можна реєструвати з діагностичною метою. Крім того на одну наночастинку можна «посадити» кілька видів антитіл чи фрагментів ДНК, що дає змогу одно моментно проводити дослідження кількох хвороб [Medina C33].

Наночастинки починають застосовувати для наукових розробок в галузі біофізики, молекулярної біології, протеоміки, генетики, зокрема, для створення біомаркерів. Магнітні наночастинки, на які нанесені антитіла та фрагменти ДНК, мають властивість посилювати сигнал з численних маленьких біомолекул. Це дозволить діагностувати хворобу на ранніх стадіях і добиватися більш ефективного лікування різних захворювань. В онкології для виявлення специфічних пухлинних маркерів застосовується імуноаналіз з використанням стабільних нанооболонок або нанозарядів золота, що змінюють свій колір при взаємодії ліганду з квантовими частинками, поєднаними зі специфічними антитілами [Gorelik; Sinha].

Для посилення ефективності контрастні речовини «під'єднують» до наночастинок, які завдяки своїм розмірам, площі поверхні та її стабільності дають змогу накопичувати контраст саме там, де це необхідно для діагностики патологічного процеси. Крім того, самі наночастинки можна візуалізувати різними методами: магнітним резонансом, ультразвуком, флюоресценцією, ядерною та комп'ютерною томографією [Lanza GM; Wickline SA31, 52].

Тобто наночастинки золота виступають як контрастні агенти. Завдяки електростатичним та гідрофобним взаємодіям до цих частинок можна приєднати будь-яке антитіло. В момент взаємодії антитіла з антигеном наночастинка змінює свій колір, що реєструється за допомогою спеціальних приладів. Наночастинки можуть утворювати комплекси з продуктами обміну речовин організму, лікарськими засобами, покращуючи розчинність останніх, стабілізуючи їх, внаслідок чого медикаменти краще засвоюються клітинами організму.

Клінічна ефективність фармакологічних засобів, розроблених класичними методами, часто обмежується фармакодинамічними та/або фармакокінетичними недоліками. До них можна віднести: низьку ефективність, відсутність селективності, резистентність до препарату на рівні органу-мішені, низька розчинність чи біодоступність препарату, швидке виведення його з організму тощо. Часто неподоланною перешкодою для ліків на шляху до органів-мішенів є гістогематичні бар'єри (гематоенцефалічний, гематоофталімічний тощо). Однак найбільшою проблемою є побічні ефекти лікарських засобів, які значно обмежують застосування деяких фармакологічних засобів, наприклад цитостатиків.

Системи цільової доставки медикаментів мають усувати усі вище окреслені недоліки, що призведе до значного підвищення ефективності лікарських засобів. Найбільш відповідають цим вимогам наночастинки. Завдяки малим розмірам такі структури легко проникають крізь природні бар'єри та навіть мембрани окремих клітин. Велика площа поверхні, «квантові мітки» дають можливість утворювати комплекси з численними молекулами, що зробить реальністю цільову доставку лікарського препарату до органа-мішені, призведе до значного обмеження або навіть повної відсутності побічних, небажаних ефектів, дасть змогу збільшити разову дозу медикаменту, що в кінці кінців значно підвищить ефективність сьогодні токсичних препаратів, наприклад цитостатиків, надасть нового поштовху у розвитку так званої персоналізованої фармакотерапії. Крім того наночастинки можуть інкапсулювати, або зв’язувати молекули, що підвищує розчинність, стабільність, а також абсорбцію деяких препаратів.

Встановлена можливість переносу наночастинками багатьох речовин: ДНК, білків, пептидів, та сполук з невеликою молекулярною масою. Серед наночастинок у цьому плані найкраще зарекомендували себе ліпосоми та полімерні наночастинки, оскільки такі структури підлягають біодеградації та не здатні до кумуляції [Sapra P.44]. В експериментах на тваринах встановлена можливість цільової доставки таких протиракових препаратів як паклітаксель, 5-флюорурацил, доксорубіцин [Bhadra D.; Fonseca C. Gnad-Vogt 13, 21, 24]. Однак для втілення цієї ідеї у практичну діяльність лікаря необхідні подальші дослідження, спрямовані на контроль над надходженням наносистеми до визначеного органа-мішені та вивільненням лікарського засобу із системи. Багатообіцяючим виглядає застосування нанотехнологій у розробці вакцин. Вакцини на основі наночастинок будуть доставляти відповідні антигени безпосередньо до дендритних клітин, мінімізуючи тим самим можливі ризики [Foster N.22].

Люди стикалися з наночастинками впродовж всього свого еволюційного розвитку. Першими такими частинками були продукти горіння, пил в шахтах тощо. Однак в середині минулого століття завдяки науково-технічному прогресу кількість наночастинок, з якими доводиться контактувати людини значно збільшилася. Інтенсивний розвиток нанотехнологій проходить на фоні практичної відсутності ґрунтовних знань про вплив наночастинок на здоров’я людини та навколишнє середовище [Дурнев А.Д., 2008; Service R.A., 2004; Oberdorster G. et al., 2005 3, 37, 47].

Однак на даний час найбільш вивченими є наночастинки, що утворилися внаслідок горіння і є забруднювачами атмосфери. Відомо, що частинки розміром менше 2,5 мм легко проникають у нижні дихальні шляхи, аж до альвеол. Причому зі зменшенням розмірів проникна здатність збільшується, а частинки нанорозмірів проходять навіть через цитоплазматичну мембрану. В той же час у міській атмосфері міститься біля 100 частинок на кубічний сантиметр розміром менше 300 нм [Medina C., 2007 33].

Епідеміологічні дослідження показали, забруднення повітря продуктами горіння у двигунах внутрішнього згоряння чи на промислових об’єктах нано-та мікророзмірів призводили до підвищення захворюваності на недуги дихальної та серцево-судинної системи і збільшення смертності від них, особливо у людей, в яких на момент впливу уже спостерігалися хвороби цих органів [Pope C.A., 2001; Peters A., 2002; Brook R.D.et al., 2004; 15, 40, 41]. В той же час багатошарові карбонові нанотрубки уже при концентрації 0,1 мг/мл при експозиції 1 годину методом трансмісійної електронної мікроскопії виявлялися всередині епідермальних кератиноцитів людини [Monteiro-Riviere N. A., 2005 34]. Cui D. та співав. встановили пригнічення функції клітин нирок та апоптоз in vitro, які утримувалися у середові з одношаровими нанотрубками [Cui D. et al., 2005 19].

Малий розмір, хімічний склад, структура, велика площа поверхні та форма – це ті властивості, що надають наночастинкам переваг перед іншими матеріалами, водночас забезпечують і їхній можливий токсичний вплив на біологічні системи. Для прогнозу ризику їх впливу на біосистеми, перш за все, необхідно вивчити молекулярні механізми впливу наночастинок на організм, можливі механізми розвитку токсичних ефектів, а також шляхів усунення чи послаблення їх небажаного впливу [Москаленко В.Ф. і співав., 2008, 2009; Yang H.M., Ma J.Y., 1997 6, 51].

Найбільш чутливими до наночастинок є органи, які безпосередньо взаємодіють із зовнішнім середовищем, – дихальна система, шлунково-кишковий тракт, шкіра, а також кров і центральна нервова система. Дихальна система є головним шляхом потрапляння наночастинок в організм і, в той же час, основним їх органом-мішенню, адже саме дихальні шляхи серед усіх органів найтісніше контактують із зовнішнім середовищем, а найбільше наночастинок знаходиться у повітрі, як компонент забруднювачів повітря сучасних міст. Одним із основних механізмів ушкодження легень наночастинками є оксидативний стрес, який призводить до активації різних факторів транскрипції, які в свою чергу підвищують синтез прозапальних речовин [Schins R.F. et al., 2000 46]. Так активація мітоген-активуючої протеїнкінази та ядерного фактора κВ наночастинками, які утворюються при згорянні, підвищують транскрипцію таких прозапальних речовин, як IL-8, IL-6 та фактора некрозу пухлин-α [Steerenberg P.A. et al., 1998; Salvi S.S. et al., 200043, 48].

В експериментах на тваринах встановлена можливість розвитку різноманітних запальних захворювань легень під впливом наночастинок [Brown D.M. et al., 2001; Dailey L.A. et al., 200616, 20]. В той же час токсичність частинок нанорозмірів виявилася значно вищою ніж токсичність частинок такого ж хімічного складу, однак більших за розміром [Oberdorster G., 2005 37]. Brown D.M. і співав. показали достовірну кореляцію між поверхнею наночастинок та запаленням, що було ними спровоковано через збільшення інтенсивності оксидативного стресу [Brown D.M., 2001 16]. За даними Lam C-W. І співав. найбільш токсичними виявилися одношарові нанотрубки, які дозозалежно індукували розвиток епітеліоїдних гранульом та інтерстиціального запалення в легенях [Lam C-W. et al., 2004 30]. Отже наночастинки можуть викликати гранульоматозні та запальні зміни тканини легень.

Наночастинки, уникаючи фагоцитозу альвеолярних фагоцитів, проникають у системну циркуляцію, або прямо у кровоносне русло, або через лімфу. Таким чином відбувається розподілення наночастинок по всьому організму. Уже через 1 хвилину після інгаляції карбонові наночастинки, мічені радіоактивним 99Tc розміром близько 100нм, виявлялися в крові [Nemmar A., Hoet A. et al., 2002 35]. Суміш наночастинок та карбонових нанотрубок після інгаляції спричиняла агрегацію тромбоцитів in vitro і прискорювала тромбоз у сонній артерії щурів [Radomski A. et al., 2005 42].

Крім того встановлено, що наночастинки можуть викликати пряму цитотоксичну дію на ендотеліоцити пупкової вени людини in vitro. Це проявлялося у морфологічних змінах, індукції прозапальної реакції, пригнічення росту клітин та зниження активності ендотеліальної синтази оксиду азоту [Yamawaki H., Iwai N., 2006 50].

До центральної нервової системи наночастинки можуть потрапити кількома шляхами. Перший – це з крові. Інший шлях – аксональний транспорт від закінчень нюхового нерва та рецепторів слизової оболонки дихальних шляхів, куди наночастинки потрапляють при їх вдиханні. Так встановлено, що мічені радіоактивним С60 фулерени індукують оксидативний стрес мозку піддослідних тварин, причому наночастинки подразнювали рецептори нюхової цибулини [Oberdorster E., 2004 36]. Ці висновки підтвердилися дослідом, в ході якого тварина 6 годин дихала повітрям, що містило мічені С карбонові наночастинки із середнім діаметром близько 35 нм, а наступного дня у них виявляли вірогідне підвищення таких структур у нюховій цибулині [Oberdorster G.et al., 2004 38]. В іншому експерименті щурі 15 днів дихали повітрям з частинками MnO2, розміром 1,3 та 18мкм і при цьому накопичення Mn в нюховій цибулині не відмічали. Ці експерименти показали відмінність наноматеріалів у токсикологічному плані й необхідність і актуальність створення нового розділу токсикології – нанотоксикології.

Наночастинки можуть міститися не лише у повітрі, але й у їжі, воді, ліках, косметиці, з якими можуть потрапити до шлунково-кишкового тракту [Hoet P., 2004 28]. На даний час прямих досліджень щодо токсичного впливу наночастинок на шлунково-кишковий тракт обмаль. Проте відомо, що чим менша за розміром частинка, тим легше вона проникає через слизову оболонку кишечника і потрапляє в кров. В експериментах на тваринах показано, що наномідь, яку вводили per os, спричиняла важчі ушкодження нирок печінки, селезінки, в порівнянні з частинками міді мікророзмірів [Chen Z. et al, 2006 17]. Можливість застосування нанотехнологій у виготовленні косметичних засобів диктує актуальність вивчення токсичного впливу наночастинок на елементи шкіри. Однак і тут наукових робіт одиниці, що потребує подальших і ґрунтовних досліджень з нанотоксикології.

Особливо важливим аспектом вивчення токсикології наночастинок є оцінка можливих віддалених ефектів. Це перш за все вплив на геном, імунітет, внутрішньоутробний та постнатальний розвиток нащадків. Крім того слід мати на увазі, що лікарські засоби на основі наночастинок будуть прийматися хворими людьми, що необхідно враховувати при дослідженні їх токсичних властивостей. Для наночастинок, як агентів з абсолютно новими властивостями, потрібні і особливі підходи та методики у вивчені їх токсикології, оскільки сучасні методи і моделі, що використовуються для оцінки безпечності об’єктів з мікро- та більшими розмірами можуть виявитися неадекватними у випадку з наночастинками [Thomas K., 2006 49].

Актуальним напрямком інтенсифікації медичного аспекту нанофармакології і нанофармації є розробка нових методів вивчення впливу на живу структуру наночастинок із визначенням кількісних і якісних показників, а також розробка адекватних лікарських форм для медичного застосування. Малий розмір, хімічний склад. структура, велика площа поверхні та форма – це ті властивості, що надають наночастинкам переваг перед іншими матеріалами, водночас забезпечують і їхній можливий токсичний вплив на біологічні системи. Тому перш за все необхідно встановити молекулярні механізми впливу наночастинок на організм, можливі механізми розвитку токсичних ефектів, а також шляхи усунення чи послаблення їх небажаного впливу. Найбільш чутливими до наночастинок є органи, які безпосередньо взаємодіють із зовнішнім середовищем: дихальна система, шлунково-кишковий тракт, шкіра, а також кров і центральна нервова система. Одним із основних механізмів ушкодження внутрішніх органів наночастинками є оксидативний стрес, що призводить до активації різних факторів транскрипції, які, в свою чергу, підвищують синтез прозапальних речовин. Встановлено також, що наночастинки можуть мати пряму цитотоксичну дію на ендотеліоцити пупкової вени людини за умов in vitro. Це проявлялося у морфологічних змінах, індукції прозапальної реакції, пригніченні росту клітин та зниженні активності ендотеліальної синтази оксиду азоту. При дослідженні наночастинок впливу на легені [Benmuder] найбільш токсичними виявилися одношарові нанотрубки, які дозо залежно індукували розвиток епітелоїдних гранульом та інтерстиціального запалення в легенях. Ці експерименти показали відмінність наноматеріалів у токсикологічному плані та необхідність і актуальність створення нового розділу токсикології – нанотоксикології.

Відомим російським вченим В.П. Скулачевим і співробітниками обґрунтована нова теорія старіння і розроблені препарати, які значно продовжують життя експериментальних тварин (Скулачев 2009). Згідно даної теорії старіння це генетично запрограмований процес, останньою стадією якого є індивідуальний розвиток організму – онтогенез. На думку авторів згасання фізіологічних функцій організму і розвиток старіння розвивається внаслідок токсичної дії активних форм кисню (перекисних сполук), що утворюються в мітохондріях, які слугують основними споживачами кисню. Тому антиоксиданти, яку будуть приникати в мітохондрії і пригнічувати утворення перекисних сполук, гальмуючи програму старіння. Цими дослідниками були синтезовані комплексні сполуки SkQ (убіхінон Скулачова), до яких входили пластохінон, що міститься в рослинах (антиоксидантна частина), проникаючого катіону та деканового або пентанового лінкера (Скулачев В.; Skulachev V.P., Anisimov V.N., Antonenko Y.N., Bakeeva L.E. et al.). Позитивно заряджена сполука SkQ сприятиме накопиченню її на єдиній від’ємно зарядженій структурі живої клітини – 2 нм шарі мітохондріальної мембрани. Катіонна частина молекули SkQ, як своєрідний „електричний локомотив” нанометрового розмір, буде транспортувати антиоксидант (пластохінон) через мітохондріальну мембрану. У ссавців дія SkQ сприяла пригніченню утворення перекисних сполук, гальмуванню розвитку гіпотермії, глаукоми, катаракти, остеопорозу, ретинопатії, відновлювалась функція імунної системи, подовжувало тривалість життя тварин. Крім цього, SkQ значно зменшував розміри інфаркту міокарда, виникнення аритмій, загибель тварин при моделюванні інсульту. На думку авторів SkQ є перспективною сполукою для гальмування процесу старіння та розвитку вікових патологій [Лямзяев К.г.; Егоров М.В.; Нероев В.В.].

Це вимагає проведення подальших фундаментальних досліджень з вивчення фізіологічних, біохімічних і біофізичних механізмів дії наночастинок на різні органи і системи організму, на функцію мембран клітин, мітохондрій, рибосом, ферментів, ДНК, РНК. Не менш важливим медико-соціальним аспектом нанонауки є нанотоксикологія, дослідження з якої, на жаль, розвивається досить повільно [ЧекманКаплинський; ЧекманСедюк; Alt; Baggs; Holsapple; Thomas].

Перед медиками, провізорами, фармакологами стоять завдання більш ґрунтовно вивчити негативну їх дію як на організм так і на зовнішнє середовище. Цим займається нанотоксикологія, дослідження з цього напрямку доцільно проводити розробки у таких напрямках:

1. Вивчити безпечність наночастинок для людини та навколишнього середовища.

2. Дослідити особливості проникнення наночастинок через біологічні мембрани і накопичення в паренхіматозних органах (печінка, серце, нирки, легені та ін.).

3. Встановити особливості впливу наночстинок на шкіру, легені, кишковий тракт при різних шляхах введення.

Поглиблено вивчити токсикокінетику і токсикодинаміку наночастинок в організмі людини і тварини, вплив їх на довкілля.

З урахуванням такого бурхливого розвитку нанотехнологій актуальною проблемою постає і уніфікація підходів до вивчення нанофармакології та нанотоксикології у різних країнах. У США, наприклад, створено спеціальні субкомітети, при міністерстві охорони здоров’я, федеральні агентства та інші урядові організації, які займаються вивченням впливу наночастинок на оточуюче середовище та здоров’я людини. Ці організації розробили документи щодо контролю за впливом наночастинок. Згідно останніх при введенні наноматеріалів на ринок, необхідно охарактеризувати їх за такими пунктами: фізико-хімічні властивості, трансформація в оточуючому середовищі та взаємодія з його компонентами, екологічні ефекти потрапляння їх у екосистеми, вплив на здоров’я людини, аналіз «життєвого циклу» наночастинок. У Європі при Раді Європейського союзу створено так звану Європейську комісію з питань нанотоксикології, розроблені програми та проекти по її вивченню, наприклад, нанобезпека, нанодерм, нанопатологія, нанотокс та багато інших. Європейський Союз виступив ініціатором об’єднання дослідницьких зусиль у сфері вивчення нанотехнологій взагалі і нанотоксикології зокрема.

Сучасні нанотехнології створюють умови для розробки нових методів та високоефективних препаратів профілактики, лікування і діагностики різних захворювань. Це вимагає від вчених проведення ґрунтовних досліджень з наномедицини, нанотоксикології нанофармакології.

Перед вченими різних спеціальностей стоять завдання більш ґрунтовно вивчити позитивні властивості продуктів нанотехнологій – наночастинок, а також можливу негативну їх дію як на організм людини, так і на зовнішнє середовище з метою попередження таких впливів. Розробка нових наноматеріалів, як можливих лікарських засобів нового покоління, реальне впровадження їх у медичну практику, значне збільшення публікацій з нанотехнолгій, а також фінансування таких досліджень свідчить про перспективність нанофармакології і нанофармації.

Перед вченими різних спеціальностей стоять завдання більш ґрунтовно вивчити фізіологічні, біохімічні, фармакологічні властивості наночастинок та інших продуктів нанотехнологій, позитивну дію на організм, можливий негативний негативний вплив як на організм людини, так і на зовнішнє середовище. Дослідники багатьох країн світу починають застосовувати розробки з нанотехнологій в різних галузях народного господарства, в тому числі і медицині з метою синтезу нових лікарських засобів та застосування їх раціональної фармакотерапії різних захворювань. Зокрема у таких галузях медицини, як онкологія, генетика, радіологія, кардіологія, неврологія, офтальмологія, ортопедія і травматологія, дерматологія та токсикологія; розробляються методи створення нових медикаментів, вакцин на основі нанотехнологій [Дубок В.А.; Лахтин В.М.; Cao G., Liu D.; Jain K.K.; Wickline SA 7, 9, 24, 52, 78].

Аналіз даних літератури та результатів власних досліджень дозволяє визначити такі напрямки наукових розробок в області наномедицини, нанофармакології і нанофармації:

На основі аналізу даних літератури та результатів проведених досліджень доцільно визначити перспективи наукових розробок з нанонауки, нанотехнологій, наномедицини, нанофармакології, нанофармації:

1. Створити на основі сучасних нанотехнологій нові медикаменти та їх лікарські форми для зовнішнього, внутрішнього, парентерального та інгаляційного застосування.

2. Науково обґрунтувати механізми лікувальної дії нанопрепаратів.

3. Особливу увагу зосередити розробці композитів органічного і неорганічного походження.

4. Дослідити токсикологію наноматеріалів, нанопрепаратів, вивчити не тільки медичні аспекти праці з такими матеріалами, але вплив їх на організм людини та навколишнє середовище.

5. Встановити усі аспекти взаємодії наноструктур з організмом та зовнішнім середовищем.

6. На основі розроблених нанотехнологій впровадити у клінічну практику не тільки нові ефективні медикаменти, але оригінальні методи ранньої діагностики різних захворювань. Це дозволить розробити методи лікування таких важких захворювань, як злоякісні пухлини, гострі і хронічні запальні процеси, хвороби генетичного походження.

7. Українським вченим вийти на світовий рівень у технології отримання наночастинок не тільки металів та їх композитів з органічними та неорганічними сполуками, а також інших наноматеріалів для застосування у різних галузях народного господарства.

Важко спрогнозувати нині в якому руслі найбільш ефективно будуть розвиватися дослідження з нанонауки та як змінять їхні результати життєдіяльність людини, розвиток народного господарства. У суспільстві, на жаль, вже склалися певні негативні стереотипи щодо цих прогресивних наукових напрямів. Це, безперечно, позначається на медико-соціальних аспектах нанонауки, подеколи стаючи на заваді науковому прогресу. Слід зауважити, що нанотехнології і нанопродукти ніяким чином не спровокують ріст безробіття, зміну клімату, не призведуть до погіршення якості життя. Уже сьогодні є наноприлади, нанопрепарати для лікування захворювань, нанореактиви для діагностики різних хвороб. За невеликий період розвитку нанонауки, нанотехнологій, нанофармакології та нанофармації – це вагомі результати.

Література:Фармакологічний, токсикологічний і клінічний аспекти наномедицини (Чекман Каплинський)

1. Гусев А. И. Наноматериалы, наноструктуры, нанотехнологии. – 2-е изд., испр. – М.: ФИЗМАТЛИТ, 2007. – 416 с.

2. Головин Ю. И. Введение в нанотехнику. – М.: Машиностроение, 2007. – 496 с.

3. Дурнев А. Д. Токсикология наночастиц. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2008. – Т.145, №1.

4. Кобаси Н. Введение в нанотехнологию. Пер. с японск. – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. – 134 с.

5. Мовчан Б. А. Электронно-лучевая нанотехнология и новые материалы в медицине – первые шаги // Вісник фармакології і фармації. – 2007. – №12. – 5-13 с.

6. Москаленко В. Ф., Розенфельд Л. Г., Мовчан Б.О., Чекман І. С. Нанотехнології, наномедицина, нанофармакологія: стан, перспективи наукових досліджень, впровадження в медичну практику // 1 національний конгрес «Человек и лекарство – Украина». – Київ, 2008. – С. 167-168.

7. Рамбиди Н.Г. Нанотехнологии и молекулярные компьютеры. – М.: ФИЗМАТЛИТ, 2007. – 256 с.

8. Розенфельд Л.Г., Дубок В.А., Брик А.Б, Шинкарук А.В. Биоактивный керамический нанокомпозит синтекость и перспективы его применения для пластики костной ткани // Мистецтво лікування. – 2008 – Т. 50, №4. – С. 68-71.

9. Трефилов В. И. Фуллерены – основа материалов будущего. Киев: Изд-во АДЕФ – Украина, 210. –148с.

10. Чекман І. С., Ніцак О. В. Нанофармакологія: стан та перспективи наукових досліджень // Вісник фармакології та фармації. – 2007. – №11. – С. 7-10.

11. Чекман І.С., Корнєйкова Я.М., Загородний М.І., Кардаш М.І. Квантові мітки: клінічні та фармакологічні аспекти // Мистецтво лікування. – 2008 – Т. 50, №4. – С. 72-74.

12. Agnihotri S.A., Mallikarjuna N.N., Aminabhavi T.M. Recent advances on chitosan-based micro- and nanoparticles in drug delivery // J Control Release. – 2004. – Vol. 100. – P. 5–28.

13. Bhadra D., Bhadra S., Jain S.et al. PEGylated dendritic nanoparticulate carrier of fluorouracil // Int. J. Pharm. – 2003. – 257: 111–124.

14. Bosi S., Da Ros T. Fullerene derivatives: an attractive tool for biological applications // European Journal of Medical Chemistry. – 2003. – Vol. 38. – P. 913–923.

15. Brook R.D., Franklin B., Cascio W., et al. Air pollution and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the expert panel on population and prevention science of the American heart association. // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 2655–2671.

16. Brown D.M., Wilson M.R., MacNee W. et al. Size-dependent proinflammatory effects of ultra fine polystyrene particles: a role for surface area and oxidative stress in the enhanced activity of ultra fines // Toxicological Application of Pharmacology. – 2001. – Vol. 175. – P. 191–199.

17. Chen Z., Meng H., Xing G. et al. Acute toxicological effects of copper nanoparticles in vivo // Toxicological Letters. – 2006. – Vol. 163. – P. 109–120.

18. Cherian A.K., Rana A.C., Jain S.K. Self-assembled carbohydratestabilized ceramic nanoparticles for the parenteral delivery of insulin // Drug Development Industry and Pharmacology. – 2000. – Vol. 26. – P. 459–463.

19. Cui D., Tian F., Ozkan C.S. Effect of single wall carbon nanotubes on human HEK293 cells // Toxicological Letters. – 2005. – Vol. 155. – P. 73–85.

20. Dailey L.A., Jekel N., Fink L. et al. Investigation of the proinflammatory potential of biodegradable nanoparticle drug delivery systems in the lung // Toxicological Application of Pharmacology. – 2006. – Vol. 215. – P. 100–108.

21. Fonseca C., Simoes S., Gaspar R. Paclitaxel-loaded PLGA nanoparticles: preparation, physicochemical characterization and in vitro anti-tumoral activity // Journal of Control and Release. – 2002. – Vol. 83. – P. 273–286.

22. Foster N., Hirst B.H. Exploiting receptor biology for oral vaccination with biodegradable particulates // Adv. Drug Deliv. Rev. – 2005. – Vol. 57. – P. 431–450.

23. Geho D.H., Lahar N., Ferrari M., et al. Opportunities for nanotechnology-based innovation in tissue proteomics // Biomedical Microdevices. – 2004. – Vol. 6. – P. 231–239.

24. Gnad-Vogt S.U., Hofheinz R.D., Saussele S. et al. Pegylated liposomal doxorubicin and mitomycin C in combination with infusional 5-fluorouracil and sodium folinic acid in the treatment of advanced gastric cancer: results of a phase II trial // Anticancer Drugs. – 2005. – Vol. 16. – P. 435–440.

25. Gordon A.T., Lutz G.E., Boninger M.L. et al. Introduction to nanotechnology: potential application in physical medicine and rehabilitation // Am. J. Phys. Med. Rehabil. – 2007. – Vol. 86, №3. – Р. 225-241.

26. Gupta A.K., Gupta M. Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications // Biomaterials. – 2005. – Vol. 26. – P. 3995–4021.

27. Hirsch L.R., Gobin A.M., Lowery A.R. et al. Metal nanoshells // Annual Biomedical Eng. – 2006. – Vol. 34. – P. 15–22.

28. Hoet P., Bruske-Hohlfeld I., Salata O. Nanoparticles – known and unknown health risks // Journal of Nanobiotechnology. – 2004. – Vol. 2. – P. 12.

29. Hofheinz R.D., Gnad-Vogt S.U., Beyer U. et al. Liposomal encapsulated anti-cancer drugs // Anticancer Drugs. – 2005. – Vol. 16. – P. 691–707.

30. Lam C-W., James J.T., McCluskey R. et al. Pulmonary toxicity of single-wall carbon nanotubes in mice 7 and 90 days after intratracheal instillation // Toxicological Science. – 2004. – Vol. 77. – P. 126–134.

31. Lanza G.M., Wickline S.A. Targeted ultrasonic contrast agents for molecular imaging and therapy // Current Problems of Cardiology. – 2003. – Vol. 28. – P. 625–653.

32. Lee L.J., Polymer nano-engineering for biomedical applications // Annual Biomedical Eng. – 2006. – Vol. 34. – P. 75–88.

33. Medina C., Santos-Martinez M. J., Radomski A. et al. Nanoparticles: pharmacological and toxicological significance // British Journal of Pharmacology. – 2007. – Vol. 150. – P. 552–558.

34. Monteiro-Riviere N. A. Multi-walled carbon nanotube interaction with human epidermal keratinocytes // Toxicological Letters. – 2005. – Vol. 155, №3. – P. 377-84.

35. Nemmar A., Hoet PH. M., Vanquickenborne B. et al. Passage of inhaled particles into the blood circulation in humans // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 411–414.

36. Oberdorster E. Manufactured nanomaterials (fullerenes, C60) induce oxidative stress in the brain of juvenile largemouth bass // Environmental and Health Perspectives. – 2004. – Vol. 112. – P. 1058–1062.

37. Oberdorster G., Oberdorster E., Oberdorster J. Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles // Environmental and Health Perspectives. – 2005. – Vol. 113. – P. 823–839.

38. Oberdorster G., Sharp Z., Atudorei V. et al. Translocation of inhaled ultrafine particles to the brain // Inhalation Toxicology. – 2004. – Vol. 16. – P. 437–445.

39. Pagona G., Tagmatarchis N. Carbon nanotubes: materials for medicinal chemistry and biotechnological applications // Current Medical Chemistry. – 2006. – Vol. 13. – P. 1789–1798.

40. Peters A. Cardiopulmonary mortality and air pollution // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 1184–1185.

41. Pope C.A.. Particulate air pollution, C-reactive protein, and cardiac risk // European Heart Journal. – 2001. – Vol. 22. – P. 1149–1150.

42. Radomski A., Jurasz P., Alonso-Escolano D. et al. Nanoparticle-induced platelet aggregation and vascular thrombosis // British Journal of Pharmacology. – 2005. – Vol. 146. – P. 882–893.

43. Salvi S.S., Nordenhall C., Blomberg A. et al. Acute exposure to diesel exhaust increases IL-8 and GRO-alpha production in healthy human airways // American Journal of Respiratory Care Medicine. – 2000. – Vol. 161. – P. 550–557.

44. Sapra P., Tyagi P., Allen T.M. Ligand-targeted liposomes for cancer treatment // Current Drug Delivery. – 2005. – Vol. 2. – P. 369–381.

45. Sarker D.K. Engineering of nanoemulsions for drug delivery // Current Drug Delivery. – 2005. – Vol. 2. – P. 297–310.

46. Schins R.F., McAlinden A., MacNee W. et al. Persistent depletion of I kappa B alpha and interleukin-8 expression in human pulmonary epithelial cells exposed to quartz particles // Toxicological Application of Pharmacology. – 2000. – Vol. 167. – P. 107–117.

47. Service R. F. Nanotoxicology: nanotechnology grows up // Science. – 2004. – Vol. 304. – P. 1732–1734.

48. Steerenberg P.A., Zonnenberg J.A., Dormans J.A. et al. Diesel exhaust particles induced release of interleukin 6 and 8 by (primed) human bronchial epithelial cells (BEAS 2B) in vitro // Lung Research. – 1998. – Vol. 24. – P. 85–100.

49. Thomas K. Research strategies for safety evaluation of nanomaterials, part VIII: international efforts to develop risk-based safety evaluation for nanomaterials // Toxicological Science. – 2006. – Vol. 92, №1. – P. 23-32.

50. Yamawaki H., Iwai N. Mechanisms underlying nano-sized airpollution- mediated progression of atherosclerosis: carbon black causes cytotoxic injury/inflammation and inhibits cell growth in vascular endothelial cells // Circulation. – 2006. – Vol. 70. – P. 129–140.

51. Yang H.M., Ma J.Y. Effects of diesel exhaust particles on the release of interleukin-1 and tumor necrosis factoralpha from rat alveolar macrophages // Lung Research. – 1997. – Vol. 23. – P. 269–284.

52. Wickline S.A., Lanza G.M. Nanotechnology for molecular imaging and targeted therapy // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 1092–1095.

53. Liu W.-T. Nanoparticles and their biological and environmental ahhlication. J.Biosci.Biomed.– 2006. – Vol. 102. – P. 1-7.

54. SinaniV.A.,KoktyshD.S.,YunB.G.,MattsR.L.etal.Collagen coating promotes biocompatibility of semiconductor nanoparticles in stratifid LBL – films. – Nano Letters. 2003. – Vol. 3. – P. 1177-1182.

Фармакологічні та фармацевтичні основи нанопрепаратів

1. Гусев А.И. Наноматериалы, наноструктуры, нанотехнологии. 2.е изд. Испр. – М.: ФИЗМАТЛИТ, 2007. – 416 с.

2. Дубок В.А., Шинкарук А.В. Классификация биологических свойств неорганических биоматериалов как основа их усовершенствования и применения // Тези конференції „Нанорозмірні системи. Будова-властивості-технології”, Київ, 2007. – С. 24.

3. Лахтин В.М., Афанасьев С.С., Лахтин М.В. и соавт. Нанотехнологии и перспективы их использования в медицине и биотехнологии // Вестн. РАМН. – 2008. – №4. – С. 50-55.

4. Морохов И.Д., Трусов Л.И., Лаповок В.Н. Физические явления

ультрадисперсных средах. – М. Энергоатомиздат, 1984. – 224 с.

5. Непийко С.А. Физические свойства малых металлических частиц. – Киев: Наукова думка, 1985. – 248 с.

5. Петров Ю.И. Кластеры и малые частицы. – М.: Наука, 1982. – 360 с.

6. Пул Ч.-мл., Оуенс Ф. Нанотехнологии. 2-е, дополненое издание. Техносфера, Москва: 2006. – 119-120 с.

7. Cho K., Wang X., Nie S. et al. Therapeutic nanoparticles for drug delivery in cancer // Clin. Cancer Res. – 2008. – V. 14 5. – P. 1309-1316.

8. Grunqvist C., Hunderi O. Optical properties of ultrafine gold particles // Phys. Rev. B., 1977. – V. 16, 8. – P. 3513-3534.

9. Jain K.K. Nanomedicine: application of nanobiotechnology in medical practice // Med. Princ. Pract. – 2008. – Vol. 17, №2. – P. 89-101.

10. Laurent S., Forge D., Port M. Et al. Magnetic iron oxide nanoparticles: synthesis, stabilization, vectorization, physicochemical characterizations and biological applications // Chem. Rev. – 2008. – Vol. 108. – P. 2064-2110.

11. Oberdorster G., Oberdorster E., Oberdorster J. Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles // Environ Health Perspect.. – 2005. V. 13. – P. 823-839.

12. Rieder K.H. Drexler W. Observation of vibrational sulface modes in the acousto-optical bulk gap of TiN // Phys Rev. Lett. 1975. – V.34, №3. – P. 148-151.

13. Wickline S.A, Lanza G.M. Nanotechnology for molecular imaging and targeted therapy // Circulation. – 2003. – Vol.107. – P. 1092-1095.