Gosudarstvennaya_farmakopeya_RB

После соответствующей подготовки лекарственное средство вводится в

хвостовую вену животного. В отдельных случаях используют введение в подкожные вены ног, бедренные, яремные или относящиеся к мужскому половому члену.

Животные с признаками внесосудистой инъекции, исключаются из испытания.

После инъекции каждое животное немедленно помещается в отдельную клетку, условия содержания в которой, позволяют собирать выделения и

предотвращать загрязнение поверхности тела животного.

По истечении определенного времени после инъекции, животные умерщвляются и расчленяются соответствующим способом. Из отобранных органов

и тканей берутся пробы на их радиоактивность. Физиологическое распределение рассчитывается и выражается в процентном значении радиоактивности, обнаруженной в каждом из отобранных органов или тканей. Для этой цели

радиоактивность в органе соотносится с введенной радиоактивностью, рассчитанной из радиоактивного содержания шприца, взвешенного до и после

инъекции. Для некоторых радиоактивных лекарственных средств требуется

определение соотношения радиоактивности к массе образцов отобранных тканей (радиоактивность/масса).

Радиоактивное лекарственное средство должно выдерживать требования физиологического распределения по крайней мере в двух из трех животных.

СТЕРИЛЬНОСТЬ

Радиоактивное лекарственное средство для парентерального применения должно производиться в асептических условиях. Испытание на стерильность выполняется, как описано в общей статье (2.6.1). Трудности возникают с

радиоактивными лекарственными средствами с коротким периодом полураспада и из-за радиационной опасности. При невозможности проведения испытания

стерильности готового радиоактивного лекарственного средства перед разрешением

выпуска серии проводится контроль производственного процесса.

Если размер выпускаемой серии радиоактивного лекарственного средства ограничен одним или несколькими образцами (например, терапевтический или очень

недолговечное радиоактивное лекарственное средство) исследование на

стерильность не производится.

Если период полураспада радионуклида очень короткий (например, менее 20

мин), прием радиоактивного лекарственного средства пациентом обычно происходит

в месте его производства, сразу после его изготовления.

Из соображений безопасности (высокий уровень радиоактивности)

исследование стерильности (2.6.1) некоторых радиоактивных лекарственных

средств не проводится.

Метод мембранной фильтрации является предпочтительным для уменьшения

воздействия облучения на персонал.

Добавление антимикробных консервантов в радиоактивные лекарственные средства, фасованные в многодозовые контейнеры не является обязательным, если нет других указаний в частной статье.

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЭНДОТОКСИНЫ – ПИРОГЕНЫ

Для некоторых радиоактивных лекарственных средств проводится испытание

на бактериальные эндотоксины. Испытание выполняется, как указано общей статье (2.6.14), принимая необходимые меры предосторожности по защите персонала от

облучения.

Предельные показатели для бактериальных эндотоксинов указывают в частной статье.

Когда природа радиоактивного лекарственного средства не позволяет

провести корректные испытания на пирогенность (2.6.8), такие испытания регламентируются специально.

Из-за невозможности проведения испытаний радиоактивных лекарственных средств с коротким периодом полураспада, перед разрешением выпуска серии

проводится контроль производственного процесса.

ХРАНЕНИЕ

Хранят в герметично укупоренных контейнерах, в местах, обеспечивающих

защиту персонала от облучения первичным или вторичным излучением, в соответствии с правилами по хранению радиоактивных веществ. В течение

хранения, контейнеры из-за облучения могут темнеть, что не обязательно означает ухудшение качества лекарственного средства.

МАРКИРОВКА

На этикетке контейнера указывают:

–наименование лекарственного средства,

–наименование предприятия-изготовителя,

–идентификационный номер,

–для жидких и газообразных лекарственных средств: общая радиоактивность

вконтейнере, или радиоактивная концентрация на миллилитр с указанием даты и,

если необходимо, времени; объем жидкости в контейнере,

–для твердых лекарственных средств: общая радиоактивность с указанием даты и, если необходимо, времени. После добавления соответствующего растворителя, твердое лекарственное средство считают жидким,

–для капсул: радиоактивность в капсуле с указанием даты и, если необходимо, времени; число капсул в контейнере.

В некоторых случаях на этикетки помещают дополнительную информацию, например, когда радиоактивные лекарственные средства содержат короткоживущие

радионуклиды.

На вторичной упаковке указывают:

–всю информацию, указанную на контейнере,

–способ применения,

–срок годности,

–где применимо, наименование и концентрация антимикробного консерванта,

– где применимо, специальные

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЖИРНЫЕ МАСЛА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Растительные жирные масла представляют собой смеси триглицеридов различных высокомолекулярных жирных кислот. Они могут содержать небольшие

количества других липидов, таких, как воски, свободные жирные кислоты, частичные глицериды или неомыляемые вещества. Растительные жирные масла получают из

семян и плодов различных растений посредством отжима и/или экстракции растворителями. Затем, по возможности, их очищают и гидрируют, при необходимости, добавляют антиоксидант.

Выжимное масло: масло, получаемое из сырья определенного качества посредством механической обработки (напр. холодного отжима или

центрифугирования).

Очищенное масло: масло, получаемое посредством отжима и/или экстракции растворителями, и последующим щелочным рафинированием (сопровождается обесцвечиванием и дезодорацией) или физической очисткой.

Гидрогенизированное масло: масло, получаемое посредством отжима и/или экстракции растворителями, и последующим щелочным рафинированием или

физической очисткой, гидрированием и последующим обесцвечиванием и

дезодорацией.

Для приготовления парентеральных дозированных форм используются масла рафинированные только фосфорной кислотой и щелочью.

ПРОИЗВОДСТВО

ПОЛУЧЕНИЕ СЫРОГО МАСЛА

Из растений с высоким содержанием масла, в большинстве случаев, масло

получают посредством горячего отжима с последующей экстракцией; из растений с

низким содержанием масла – путем прямой экстракции.

Механические способы

А. Отжим

Отжим при высоком давлении. Состоит из всех или некоторых нижеследующих стадий: очистка, сушка, лущение или вышелушивание, размол, тепловая обработка и отслаивание.

На стадии очистки удаляют инородные примеси. Сушка может быть необходима, если содержание влаги в зернах превышает допустимое содержание

влаги для процесса отжима под давлением. Лущение используют для получения

продукта с большим содержанием белков и уменьшения примесей в масле. Тепловая обработка применяется для: разрушения клеток содержащих масло,

снижения вязкости масла, коагуляции белков в продукте, регулирования влажности, стерилизации семян, устранение лишних компонентов семян (госсипол из семян

хлопчатника) и фиксирования определенных фосфатидов в использованном сырье. Таким образом, уменьшаются потери при очистке. Эффективность процесса выделения такова, что только от 3 до 6 % масла остаются в использованном сырье.

Влажный отжим. Плоды загружаются в сетчатые барабаны и помещаются в

горизонтальный стерилизатор для обработки паром и теплом с целью инактивации энзимов, разрыхления плодов, коагуляции белков и т. д. После прогревания в

автоклаве масса загружается в пресс. Масло очищается в центрифуге и сушится в вакуумной сушилке.

Прессование с последующей экстракцией растворителем. Состоит из выше описанных стадий. Основное назначение процесса предварительного прессования –

это получение массы с высокой водопроницаемостью для последующей стадии

экстракции растворителями. Экстракция выполняется в перколяционных или иммерсионных аппаратах. Эффективность экстракции растворителями такова, что

остаточный уровень масла в использованном сырье обычно меньше 1 %.

Б. Центрифугирование

С помощью центрифугирования отделяют маслянистую фракцию от воды и

растворимых в воде компонентов и остаточных твёрдых частиц. Этот способ производства проводится с использованием:

–самоочистных роликовых или дисковых центрифуг,

–супер-декантаторов.

Экстракция растворителями. Перед экстракцией производятся следующие

действия: семена выдерживаются около недели при температуре ниже 24°С, чтобы

отделить шелуху от семени и позволить семенной влаге достичь баланса. Затем

семена очищаются, шлифуются, лущатся и отделяются от чешуи. Наиболее часто используемый растворитель – смесь н-гексана и метилпентанов (точка кипения: 65-

70°C), как правило относящихся к “гексанам”. Из-за высокой опасности

воспламенения или взрыва этой смеси могут использоваться сжиженные или сверхкритические газы.

ОЧИСТКА

Очистка проводится с целью удаления из масла примесей, таким образом,

чтобы как можно меньше разрушить триглицериды и обойтись минимальными потерями масла. В результате очистки удаляются следующие примеси:

–свободные жирные кислоты, которые могут вызвать ухудшение качества масла, проявляющегося в окислении, появлении вкуса дыма при нагревании и остром запахе (щелочное рафинирование),

–вода, способствующая ферментативному гидролизу (щелочное

рафинирование, сушка),

–частичные глицериды, которые могут вызвать вспенивание и обуславливать

горький вкус (нейтрализация, промывка),

–фосфатиды и фосфорные соединения, обладающие эмульгирующими

свойствами, которые могут вызвать выпадение осадка, потемнение масла при

нагревании, помутнение и ухудшение органолептических свойств (щелочное рафинирование),

–красящие вещества, такие как хлорофилл (щелочное рафинирование),

каротиноиды (отбеливание),

–гликолипиды, которые могут образовывать коллоидные растворы с водой,

–свободные гидрокарбонаты, парафины, воски, и смолистые материалы,

–металлы (Fe, Cu, Pb, Sn, Pt, Pd и т д.), являющиеся сильными катализаторами окисления,

–пигменты, такие, как госсипол (в хлопковом масле) или микотоксины, такие

как афлатоксин (в основном в арахисовом масле),

–пестициды,

–продукты окисления (альдегиды, пероксиды),

–протеины, которые могут вызвать аллергические реакции,

–неомыляемые вещества (например, лигнины, стеролы, токоферолы и другие

витамины).

–полициклические ароматические углеводороды.

Щелочное рафинирование. Включает в себя следующие стадии:

обессмоливание, щелочная нейтрализация, промывка и сушка.

Обессмоливание. На этой стадии проводится обработка водой и/или фосфорной кислотой, и/или натрия хлоридом, в результате чего удаляются фосфатиды, фосфорные соединения и металлы. Использование данного процесса зависит от природы масла.

Щелочная нейтрализация. На этой стадии уменьшается содержание жирных кислот до уровня менее 0,1 %; жирные кислоты преобразуются в нерастворимые в масле мыла. Другие вещества могут быть удалены посредством адсорбции на этих мылах: слизистые субстанции, фосфатиды, продукты окисления, красящие вещества, и т.д. Все субстанции, не растворимые в масле, при гидратации удаляются. Недостатком щелочной нейтрализации является возможность омыления части нейтрального масла.

Промывка. Эта стадия заключается в удалении избытков мыл и щелочей, а также следов металлов, фосфатидов и иных примесей при помощи горячей воды.

Сушка. Остатки воды устраняются под вакуумом перед последующими процедурами, такими как обесцвечивание.

Физическая очистка. Она включает паровую обработку масла при низком давлении и температуре выше 235°С. Эта способ подходит для масел с низким

содержанием фосфатидов и металлов (пальмовое, кокосовое, оливковое масла) или для масел, из которых фосфатиды и металлы удаляются посредством кислотной

обработки концентрированной фосфорной кислотой и последующей адсорбционной отбеливающей обработкой (подсолнечное, рапсовое и соевое масла). Этот способ

не применяется для чувствительных к нагреву масел (хлопковое масло темнеет при обработке).

Обесцвечивание. Общим методом отбеливания является адсорбционная

обработка масла, выдержанного при 90°С в течение 30 мин под вакуумом. Вещества, такие как хлорофилл и каротиноиды, оставшиеся после очистки, на данной стадии удаляются полностью.

Дезодорация. Дезодорация устраняет запахи, летучие субстанции и остатки

от растворителей после экстракции; она заключается в введении сухого пара в масло, которое находится в вакууме при высокой температуре. В зависимости от

вида масла применяются различные температурные режимы: от 200°С до 235°C в течение 1,5 ч – 3 ч или выше 240°С в течение 0,5 ч.

Одна из основных особенностей реакции – это термическое обесцвечивание путем разрушения каротиноидов при температуре выше 150°С. Этот метод приводит к потере субстанций, которые могут отгоняться (свободные жирные кислоты,

стеролы, токоферолы и часть очищенного масла) и может привести к цис-транс изомеризации, ненасыщенных двойных связей жирных кислот.

ФРАКЦИОНИРОВАНИЕ РАФИНИРОВАННОГО МАСЛА ОХЛАЖДЕНИЕМ

Это устранение твердых частиц и восков посредством фильтрации при низких температурах (также называется депарафинизация). Эти частицы и воски могут

повлиять на внешний вид масла и выпадать в осадок.

ГИДРИРОВАНИЕ

Гидрирование высушенных и/или отбеленных масел проводиться с помощью

катализаторов (например, Ni, Pt, Pd), при температурах от 100°С до 200°С под давлением водорода. Катализаторы впоследствии удаляются фильтрацией при

температуре 90°С. Водород должен быть чистым: свободным от ядов для

катализатора, воды, с низким содержанием двуокиси углерода, метана и азота. При этом может получаться небольшое количество транс-жирных кислот или полимеров.

ХРОМАТОГРАФИЧЕСКАЯ ОЧИСТКА

При необходимости получения особо чистого масла, главным образом, для

парентерального применения, оно очищается посредством пропускания через

колонку, содержащую активированный сорбент. Для повышения эффективности иногда используются растворители. При этом удаляются преимущественно полярные молекулы, такие как оксиды, кислоты, спирты, частичные глицериды и свободные стеролы.

Если масло используется в приготовлении парентеральных дозированных форм, требования по предельным значениям кислотного и перекисного чисел и содержанию воды в частных статьях могут быть различными.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

–где это применимо, способ получения (отжим или экстракция),

–где это применимо, что масло подходит для производства парентеральных

дозированных форм,

–название и концентрация любых добавленных антиоксидантов.

СУБСТАНЦИИ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

Требования данной статьи распространяются на субстанции, описанные в

частных статьях Фармакопеи. Возможность применения этой статьи к другим субстанциям определяется компетентным уполномоченным органом.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Субстанции для фармацевтического использования (субстанции) - органические или неорганические вещества, которые используют как активные субстанции (действующие вещества) или вспомогательные вещества при производстве лекарственных средств, предназначенных для использования человеком. Они могут

быть природного происхождения или полученные путем экстракции, ферментации

или синтеза

Субстанции могут применяться непосредственно или как исходные материалы для производства лекарственных средств. В зависимости от состава лекарственного

средства, некоторые субстанции могут использоваться как действующее или вспомогательное вещество. Твердые субстанции могут быть уплотненные, покрытые

оболочкой, в виде гранул, измельченные до необходимого размера или обработанные другим способом. Обработка с добавлением вспомогательных веществ допускается только тогда, когда это указано в разделе «Определение» частной статьи.

Субстанции специальной квалификации. Если нет других указаний в частной

статье, эти субстанции предназначены для использования людьми и в ветеринарии и имеют соответствующее качество при производстве всех лекарственных форм,

для которых они могут быть использованы.

Полиморфизм. В частных статьях обычно не указывают кристаллическую или аморфную форму, если только это не влияет на биодоступность. Если нет других указаний в частной статье, все формы субстанций должны выдерживать требования монографий.

ПРОИЗВОДСТВО

Субстанции производят в условиях, которые обеспечивают качество и

соответствие требованиям монографии или аналитической нормативной документации.

Независимо от того, указано или не указано в монографии, в приведенных ниже

случаях субстанции дополнительно могут соответствовать следующим требованиям: - субстанции - рекомбинантные белки или другие вещества, полученные при помощи генетической модификации, должны соответствовать требованиям статьи

«Продукты рекомбинантной ДНК-технологии»;

-субстанции, полученные из животных, восприимчивых к инфекционному губчатому энцефалиту, за исключением экспериментально вызванных случаев, должны соответствовать требованиям статьи «Продукты с риском контаминации

возбудителями губчатого энцефалита»;

-субстанции, полученные в результате процесса ферментации, независимо от

того, модифицируются или не модифицируются использованные микроорганизмы обычным способом или рекомбинантною ДНК(r-DNA) - технологией, должны соответствовать требованиям статьи «Продукты ферментации»

Растворители, используемые в производстве субстанций должны быть

соответствующего качества. Также следует принять во внимание их токсичность и

остаточные количества (5.4). Вода, используемая в производстве субстанций, должна быть соответствующего качества.

Субстанции, изготовленные или обработанные с целью получения необходимой формы или качества, должны выдерживать требования монографий. Для контроля показателей, которые могут влиять на пригодность субстанции и таким образом, на

показатели приготовленных из них лекарственных форм, должны быть описаны

необходимые функционально-связанные испытания.

Измельченные субстанции могут обрабатываться для получения необходимой

степени измельчения (2.9.12).

Уплотненные субстанции получают для увеличения размера частиц или для

получения частиц специфической формы и/или получения субстанций с наибольшей насыпной плотностью.

Покрытые оболочкой активные субстанции состоят из частиц действующего вещества, покрытого одним или несколькими вспомогательными веществами.

Гранулированные активные субстанции представляют собой частицы специфического размера и/или формы, изготовленные из действующего вещества

путем прямой грануляции или грануляцией с использованием одного или нескольких вспомогательных веществ.

Если субстанции обрабатывают вспомогательными веществами, последние должны выдерживать требования монографии или, если монография отсутствует,

соответствующей аналитической нормативной документации.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ Положения, приведенные в данном разделе (например, растворимость или

температура плавления), не являются обязательными. Они носят информационный

характер.

Если субстанция обладает полиморфизмом, это должно быть указано в разделе

«Определение» с целью применения обозначенной характеристики при

производстве лекарственных средств.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ В некоторых монографиях есть подразделы «Первая идентификация» и «Вторая

идентификация». Обычно используют «Первую идентификацию». Если данная серия

субстанции была раньше сертифицирована на соответствие всем требованиям

монографии, испытания, указанные в другом подразделе, могут использоваться

вместо испытаний из первого подраздела.

ИСПЫТАНИЯ

Полиморфизм. Если кристаллическая или аморфная форма субстанции накладывает ограничения на ее использование в лекарственных средствах, то определяют специфичность этой формы, определенным образом ее контролируют и обозначают эти характеристики на этикетке.

Сопутствующие примеси. Об наличие органических примесей в активных

субстанциях информируют уполномоченный орган, и если возможно, их идентифицируют и квалифицируют (Таблица 2034.1).

Таблица 2034.-1

Предельные значения для информации, идентификации и определения

органических примесей в активных субстанциях

Для примесей, которые характеризуются сильной токсичностью или непредвиденным фармакологическим действием, устанавливают индивидуальные

предельные значения.

Эти требования не распространяются на биологические и биотехнологические продукты, пептиды, олигонуклеотиды, радиофармацевтические препараты, продукты

ферментации и полученные из них полусинтетические продукты или на сырье животного или растительного происхождения.

Остаточные количества органических растворителей. Содержание регламентируют в соответствии с требованиями статьи (5.4), используя общий метод статьи (2.4.24) или другие подходящие методы. Если проводят

количественное определение остаточных количеств органических растворителей и не проводят испытание «Потеря в массе при высушивании», содержание остаточных

количеств органических растворителей принимают во внимание при расчете

количественного содержания субстанции.

Стерильность (2.6.1). Если субстанция предназначена для производства

стерильных лекарственных средств, которые не подвергаются дальнейшей

стерилизации, или субстанция обозначена «стерильно», она должна выдерживать

испытание на стерильность.

Бактериальные эндотоксины (2.6.14). Если субстанция обозначена, что она свободна от бактериальных эндотоксинов, она должна выдерживать требования на бактериальные эндотоксины. Предельная концентрация эндотоксинов и метод испытания (если это не метод гелеобразования А) указывают в частной статье. Предельную концентрацию рассчитывают в соответствии со статьей «Испытание на

бактериальные эндотоксины. Рекомендации» (2.6.14), если меньшая концентрация

не установлена на основании результатов анализа промышленных серий или требований уполномоченного органа. Если проводят испытание на бактериальные эндотоксины, испытание на пирогены не требуется.

Пирогены (2.6.8). Если испытание на пирогены более необходимо, чем испытание на бактериальные эндотоксины, или если субстанция обозначена

«апирогенна», она должна выдерживать испытание на пирогены. Критерии определения и метод испытания указывают в частной статье. На основании

подходящей процедуры валидации испытания на бактериальные эндотоксины может

заменить испытанием на пирогены.

Дополнительные определения. Контроль дополнительных определений (например, физические характеристики, функционально-связанные испытания) могут

быть необходимы для конкретного производственного процесса или конкретного состава лекарственного средства. При производстве лекарственных средств для

парентерального применения или других лекарственных форм могут использовать субстанции разных квалификаций (таких как «стерильно», «свободно от

бактериальных эндотоксинов», «апирогенно»), и соответствующие требования

должны быть конкретизированы в частных статьях.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ В субстанциях проводят количественное определение подходящим

аналитическим методом, если нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА Как правило, требования к маркировке устанавливаются национальным и

наднациональным законодательством, а также в соответствии с международными требованиями. Таким образом, требования, приведенные в разделе «Маркировка»

не являются полными. Они ориентированы в первую очередь на фармакопейные цели и обязательными являются только те положения, которые необходимы для

подтверждения продукта требованиям статьи. Вся другая информация носит рекомендательный характер. В случае, когда в Фармакопеи используется термин

«этикетка», соответствующая информация может быть обозначена на контейнере, на упаковке или в листке-вкладыше, утвержденном уполномоченным органом.

На этикетке указывают, что субстанция:

-предназначена для специфического использования;

-имеет кристаллическую форму;

-имеет степень измельчения;

-уплотненная;

-покрыта оболочкой;

-гранулированная;

-стерильна;

-свободна от бактериальных эндотоксинов;

-апирогенна;

-содержит скользящие вещества.

При необходимости, на этикете указывают степень гидратации, природу всех

добавленных антимикробных консервантов, антиоксидантов или других

вспомогательных веществ. Если активную субстанцию обрабатывают с добавлением вспомогательных веществ, на этикетке указывают используемые

вспомогательные вещества, вместе с указанием активных и вспомогательных

веществ.

# ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА, ВКЛЮЧАЕМЫЕ В АНАЛИТИЧЕСКУЮ НОРМАТИВНУЮ ДОКУМЕНТАЦИЮ (АНД) НА СУБСТАНЦИИ

Требования данной статьи распространяются, прежде всего, на индивидуальные органические вещества. Для субстанций представляющих собой стандартизованную

смесь биологически активных веществ растительного или животного происхождения,

а также неорганических веществ возможны отклонения от данных требований или

дополнительные требования, указанные в частных статьях.

Для индивидуальных органических субстанций приводят международное непатентованное название, химическое название по номенклатуре IUPAC, структурную формулу и брутто-формулу (для неорганических субстанций –

молекулярную формулу), молекулярную массу (для кристаллосольватов – для

сольватированной и несольватированной молекулы).

АНД на субстанции обычно содержит следующие разделы:

1.Описание.

2.Растворимость.